CN105524010A - 一种依泽麦布中间体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种依泽麦布中间体及其制备方法，将（s）-4-苯基-2-噁唑酮溶解在溶剂中，冷却至-10~10℃，加入硅烷保护剂，然后加入有机碱，在-10~10℃反应，用TLC检测直至原料点（s）-4-苯基-2-噁唑酮消失；加入丙二酸单酯酰氯和季铵盐氟化物，继续在0~40℃中反应直至反应完全，反应结束后，反应液用冰水洗涤，分离有机相，蒸干有机相得到粗产品；在结晶溶剂中10~40℃之间打浆，得到白色固体粉末，即依泽麦布中间体（S）3-氧-3-（2-氧-4-苯基噁唑啉基）丙酸酯。本工艺采用的原料简单易得，溶剂单一，反应时间段，生产成本低廉，收率高，生产单元操作简单，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种依泽麦布中间体及其制备方法，属药物合成技术领域。
背景技术
依泽麦布(Ezetimube)的化学名称是：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮，结构式如下：
依泽麦布是第一个也是惟一个批准用于临床的选择性胆固醇吸收抑制剂，自1987年诞生以来第一种全新机制的降胆固醇药物，能选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。
关于依泽麦布的合成方法的报道目前已有大量文献报道，但是针对具体的合成工艺研究报道较少，在期刊《中国医药工业杂志》2004,35(4),251-253)中报道的依泽麦布合成图解中，综述了目前依泽麦布的合成路线，在期刊《中国医药技术经济与管理》2012，5，70-74中则对目前所报道的合成路线基础上的工艺路线进行了介绍，虽然目前有较多实验室能够合成出依泽麦布，但是在工艺放大方面，缺乏实战经验，所设计的合成路线大部分需要经过柱层析分析或者所产生的工艺杂质无法满足原料药申报的要求，使得这些合成路线无法达到大规模生产的需求。
依泽麦布起始原料(s)-4-苯基-2-噁唑酮的酰化是依泽麦布合成过程中产生手性诱导的重要步骤。在文献Eur.J.Org.Chem.1998,2089-2099报道了一种恶唑酮类结构化合物的酰化方法，反应式如下所示：
其反应在三乙胺、DMAP的条件下反应3天，经过柱层析分离，得到60％的目标产物。该方法反应时间过长，副产物多，分离需要柱层析，不适合工业化生产。
在文献synthesis.1992,582-586报道了另外一种合成方法，反应式如下所示：
首先通过TMSCl和三乙胺反应保护恶唑酮，然后在1.5当量的氯化铜、0.07当量的铜和6当量的酰氯在回流反应得到目标产物。根据文献，所得产物收率低，铜盐的引入也给废液的处理造成严重的环境影响。
在上述文献基础上，我们对合成目标产物的方法进行了重大改进，我们采用四丁基氟化铵的氟离子对TMS的进攻，逐渐缓慢释放出恶唑酮的氮负离子，进而与酰氯反应得到目标产物，具体机理如下：
本发明的合成方法有效避免了之前报道的合成方法的弊端，产物收率高，可以通过重结晶得到目标产物，适合大规模工业化生产，而且经过Scfinder检索，(S)3-氧-3-(2-氧-4-苯基噁唑啉基)丙酸乙酯、(S)3-氧-3-(2-氧-4-苯基噁唑啉基)丙酸甲酯以及本合成方法也均未见其他文献报道，同时也具备较高的学术价值，可以应用于同类化合物的合成方法学的拓展。
发明内容
本发明的目的是提供一种依泽麦布中间体及其制备工艺，产物收率高，可以通过重结晶得到目标产物，适合大规模工业化生产。
本发明采用的技术手段为：
依泽麦布中间体，结构式如下式所示：
R为C1～C6的烷烃基团，或者C2～C6的烯烃基团，或者芳烃基团。
所述依泽麦布中间体的合成工艺，包括如下步骤：
1)将(s)-4-苯基-2-噁唑酮溶解在溶剂中，冷却至-10～10℃，加入硅烷保护剂，然后加入有机碱，在-10～10℃反应，用TLC检测直至原料点(s)-4-苯基-2-噁唑酮消失；
2)在步骤1)得到的有机相中，加入丙二酸单酯酰氯和季铵盐氟化物，继续在0～40℃中反应直至反应完全，反应结束后，反应液用冰水洗涤，分离有机相，蒸干有机相得到粗产品；
3)将步骤2)得到的粗产品在结晶溶剂中10～40℃之间打浆，得到白色固体粉末，即依泽麦布中间体。
步骤1)中所述(s)-4-苯基-2-噁唑酮((s)-4-phenyloxazolidin-2-one)、硅烷保护剂和有机碱的摩尔比例为1：(1.05～1.5)：(1.1～1.6)；硅烷保护剂为三甲基氯硅烷(TMSCl)、叔丁基二甲基氯硅烷和三甲基溴硅烷等同系物中的一种，优选为三甲基氯硅烷；有机碱为三乙胺或二异丙基乙胺等同系物中的一种，优选为三乙胺；溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯仿中的一种，优选为二氯甲烷。
步骤1)中所述的反应温度优选为-5～5℃。
步骤2)中所述(s)-4-苯基-2-噁唑酮、丙二酸单酯酰氯和季铵盐氟化物的摩尔比例为1：(1.1～2.5)：(0.01～0.05)；其中丙二酸单酯酰氯的R基团为C1～C6的烷烃基团，或者C2～C6的烯烃基团，或者芳烃基团，优选基团为甲基或乙基；其中季铵盐氟化物为四丁基氟化铵(TBAF)、四甲基氟化铵、苄基三甲基氟化铵等同系物中的一种，优选为四丁基氟化铵。
步骤2)中所述的反应温度优选为5～15℃。
步骤3)中所述的结晶溶剂为乙醇、异丙醇等同系物中的一种，优选溶剂为异丙醇，打浆的温度优选为20～25℃。
本发明对合成目标产物依泽麦布的方法进行了重大改进，我们采用四丁基氟化铵的氟离子对TMS的进攻，逐渐缓慢释放出恶唑酮的氮负离子，进而与酰氯反应得到目标产物，反应过程使用极少量的氟化铵作为催化剂，后处理时仅需水洗即可，克服了文献synthesis.1992,582-586报道的方法中用大量的氯化铜作为催化剂，而且铜盐催化剂后处理非常困难的缺陷，而且本发明的制备工艺是不分离第一步的，一步到位的一锅法，操作简单，具体机理如下：
具体来说，以将(s)-4-苯基-2-噁唑酮溶解在溶剂中，冷却至-10～10℃，加入三烷基氯硅烷如TMSCl，然后加入有机碱，在-10～10℃反应，用TLC检测直至原料点(s)-4-苯基-2-噁唑酮消失,生成中间体E2；然后在该E2的反应液中加入丙二酸单酯酰氯和催化量的季铵盐氟化物如TBAF，继续在0～40℃中反应直至反应完全，反应结束后，反应液用冰水洗涤，分离有机相，蒸干有机相得到粗产品。所得到的粗产品在结晶溶剂醇类中打浆，得到白色固体粉末，即依泽麦布中间体E3。
具体反应方程式如下所示：
中间体E3和N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺在四氯化钛催化下缩合得到中间体E4，中间体E4在BSA和FBAF催化下关环生产β内酰胺中间体E5，中间体E5再由DIBALH还原成醛中间体E6，合成路线如下：
中间体E3和N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺溶解在溶剂中，冷却至-35～-10℃，滴加四氯化钛催化，缩合反应得到中间体E4；其中：中间体E3、N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺和四氯化钛的摩尔比例为1：(1.1～1.5)：(1.2～1.7)；所述溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯仿中的一种；反应温度为-35～-10℃，优选温度范围为-25～-20℃。
中间体E4溶解在溶剂中，加入BSA，在40～90℃下加热3-5小时，然后加入季铵盐氟化物催化，继续在下40～90℃下加热3-5小时关环，反应结束后，经分离得到β内酰胺中间体E5；其中：中间体E4、BSA和季铵盐氟化物的摩尔比例为1：(1.5～10.0)：(0.01～0.1)；所述溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯仿中的一种；反应温度为40～90℃，优选温度范围为45～55℃。
中间体E5溶解在溶剂中，冷却至-70～-30℃下，加入DIBALH还原，反应结束后，经分离得到醛中间体E6；其中：中间体E5、DIBALH的摩尔比例为1：(1.1～2.0)；所述溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯仿、四氢呋喃中的一种；反应温度为-70～-30℃，优选温度范围为-50～-40℃。
中间体E6是文献(Ref：J.Org.Chem.1999,64,3714)已经报道的合成依泽麦布的重要中间体，中间体E6与苯乙酮同系物缩合得到中间体E7，中间体E7经过三苯基氯化钌的氢化还原得到中间体E8，中间体E8再经过CBS不对称还原得到中间体E9，中间体E9再脱苄基得到依泽麦布，合成路线如下式所示。
有益效果：本工艺路线采用使用溶剂种类少，具有安全环保的特点，并且大大节省生产周期，生产成本低廉，总收率高，生产单元操作简单，总收率超过90％，整个工艺适合工业化生产。
附图说明
图1E3质谱图；
图2E3氢谱图；
图3E3碳谱图。
具体实施方式
(s)-4-苯基-2-噁唑啉-2-酮来自江苏森萱医药化工有限公司，TMSCl来自阿拉丁试剂公司，无水四丁基氟化铵来自阿拉丁试剂公司。
实施例1化合物(S)3-氧-3-(2-氧-4-苯基噁唑啉基)丙酸乙酯的制备
在500ml三口瓶中，加入(s)-4-苯基-2-噁唑酮20g(0.122mol，1eq.)和二氯甲烷200ml，冷却至0～10℃之间，加入三甲基溴硅烷16g(0.146mol,1.2eq.),保持在0～10℃下搅拌30分钟，滴加三乙胺15.4g(0.152mol，1.25eq.),滴加过程控制物料温度在0～10℃之间，滴加完毕后，继续在0～10℃下搅拌2小时直至(s)-4-苯基-2-噁唑酮原料TLC检测反应完毕(TLC检测条件：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)。然后加入36.8g丙二酸单乙酯酰氯(0.245mol，2eq.),滴加过程控制物料温度在0～10℃之间，滴加完毕后，加入1.6g无水四丁基氟化铵(TBAF,6.1mmol,0.05eq.)，反应液在室温下搅拌2-5小时。反应结束后，反应液倒入200ml冰水中，在室温下搅拌30分钟，分离有机相，有机相用10％碳酸钠溶液洗涤，分离有机相，蒸干有机相后得到粗产品。向粗产品中加入异丙醇100ml，在20～25℃下搅拌2小时，抽滤，得到白色固体粉末，干燥后得到产品化合物30.4g，收率90％，MSm/z:232(M-EtO)+；
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：7.52～7.30(m，5H)，5.45(dd，1H，J＝8.7,3.7Hz),4.72(t,1H,J＝8.8Hz),4.41～4.23(m,1H),4.19,(q,1H,J＝7.1Hz)，4.02～3.83(m,1H)，1.26(t,J＝7.1Hz,3H)；
13CNMR(CDCl3，101MHz)δ：166.75,165.19,153.75,138.45,129.15,128.76,125.92,70.35,61.59,57.48,43.03,14.05。
实施例2化合物(S)3-氧-3-(2-氧-4-苯基噁唑啉基)丙酸乙酯的制备
在500ml三口瓶中，加入(s)-4-苯基-2-噁唑酮原料20g(0.122mol，1eq.)和甲苯200ml，冷却至0～10℃之间，加入叔丁基二甲基氯硅烷22g(0.146mol,1.2eq.),保持在0～10℃下搅拌30分钟，滴加二异丙基乙胺19.6g(0.152mol，1.25eq.),滴加过程控制物料温度在0～10℃之间，滴加完毕后，继续在0～10℃下搅拌2小时直至(s)-4-苯基-2-噁唑酮TLC检测反应完毕(TLC检测条件：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)。然后加入36.7g丙二酸单乙酯酰氯(0.244mol，2eq.),滴加过程控制物料温度在0～10℃之间，滴加完毕后，加入0.32g无水四丁基氟化铵(TBAF,1.2mmol,0.01eq.)，反应液在室温下搅拌2-5小时。反应结束后，反应液倒入200ml冰水中，在室温下搅拌30分钟，分离有机相，有机相用10％碳酸钠溶液洗涤，分离有机相，蒸干有机相后得到粗产品。向粗产品中加入异丙醇100ml，在10～15℃下搅拌2小时，抽滤，得到白色固体粉末，干燥后得到产品化合物31.4g，收率93％，MSm/z:232(M-EtO)+。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：7.52～7.30(m，5H)，5.45(dd，1H，J＝8.7,3.7Hz),4.72(t,1H,J＝8.8Hz),4.41～4.23(m,1H),4.19,(q,1H,J＝7.1Hz)，4.02～3.83(m,1H)，1.26(t,J＝7.1Hz,3H)；
13CNMR(CDCl3，101MHz)δ：166.75,165.19,153.75,138.45,129.15,128.76,125.92,70.35,61.59,57.48,43.03,14.05。
实施例3化合物(S)3-氧-3-(2-氧-4-苯基噁唑啉基)丙酸乙酯的制备
在500ml三口瓶中，加入(s)-4-苯基-2-噁唑酮原料20g(0.122mol，1eq.)和甲苯200ml，冷却至0～10℃之间，加入三甲基溴硅烷19.6g(0.128mol,1.05eq.),保持在0～10℃下搅拌30分钟，滴加二异丙基乙胺17.2g(0.134mol，1.10eq.),滴加过程控制物料温度在0～10℃之间，滴加完毕后，继续在0～10℃下搅拌2小时直至(s)-4-苯基-2-噁唑酮TLC检测反应完毕(TLC检测条件：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)。然后加入27.5g丙二酸单乙酯酰氯(0.183mol，1.5eq.),滴加过程控制物料温度在0～10℃之间，滴加完毕后，加入0.5g无水四丁基氟化铵(TBAF)，反应液在室温下搅拌2-5小时。反应结束后，反应液倒入200ml冰水中，在室温下搅拌30分钟，分离有机相，有机相用10％碳酸钠溶液洗涤，分离有机相，蒸干有机相后得到粗产品。向粗产品中加入异丙醇100ml，在15～20℃下搅拌2小时，抽滤，得到白色固体粉末，干燥后得到产品化合物30.0g，收率89％，MSm/z:232(M-CH3CH2O)+，
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：7.52～7.30(m，5H)，5.45(dd，1H，J＝8.7,3.7Hz),4.72(t,1H,J＝8.8Hz),4.41～4.23(m,1H),4.19,(q,1H,J＝7.1Hz)，4.02～3.83(m,1H)，1.26(t,J＝7.1Hz,3H)；
13CNMR(CDCl3，101MHz)δ：166.75,165.19,153.75,138.45,129.15,128.76,125.92,70.35,61.59,57.48,43.03,14.05。
实施例4化合物(S)3-氧-3-(2-氧-4-苯基噁唑啉基)丙酸乙酯的制备
在500ml三口瓶中，加入(s)-4-苯基-2-噁唑酮原料20g(0.122mol，1eq.)和甲苯200ml，冷却至0～10℃之间，加入三甲基氯硅烷14g(0.128mol,1.05eq.),保持在0～10℃下搅拌30分钟，滴加二异丙基乙胺17.2g(0.134mol，1.10eq.),滴加过程控制物料温度在0～10℃之间，滴加完毕后，继续在0～10℃下搅拌2小时直至(s)-4-苯基-2-噁唑酮TLC检测反应完毕(TLC检测条件：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)。然后加入45.8g丙二酸单乙酯酰氯(0.217mol，2.5eq.),滴加过程控制物料温度在0～10℃之间，滴加完毕后，加入0.5g无水四丁基氟化铵(TBAF,1.9mmol,0.02eq.)，反应液在室温下搅拌2-5小时。反应结束后，反应液倒入200ml冰水中，在20～30℃搅拌30分钟，分离有机相，有机相用10％碳酸钠溶液洗涤，分离有机相，蒸干有机相后得到粗产品。向粗产品中加入异丙醇100ml，在室温下搅拌2小时，抽滤，得到白色固体粉末，干燥后得到产品化合物29.3g，收率87％，MSm/z:232(M-CH3CH2O)+。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：7.52～7.30(m，5H)，5.45(dd，1H，J＝8.7,3.7Hz),4.72(t,1H,J＝8.8Hz),4.41～4.23(m,1H),4.19,(q,1H,J＝7.1Hz)，4.02～3.83(m,1H)，1.26(t,J＝7.1Hz,3H)；
13CNMR(CDCl3，101MHz)δ：166.75,165.19,153.75,138.45,129.15,128.76,125.92,70.35,61.59,57.48,43.03,14.05。
实施例5化合物(S)3-氧-3-(2-氧-4-苯基噁唑啉基)丙酸乙酯的制备
在500ml三口瓶中，加入(s)-4-苯基-2-噁唑酮原料20g(0.122mol，1eq.)和甲苯200ml，冷却至0～10℃之间，加入三甲基溴硅烷14g(0.128mol,1.05eq.),保持在0～10℃下搅拌30分钟，滴加二异丙基乙胺17.2g(0.134mol，1.10eq.),滴加过程控制物料温度在0～10℃之间，滴加完毕后，继续在0～10℃下搅拌2小时直至(s)-4-苯基-2-噁唑酮原料TLC检测反应完毕(TLC检测条件：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)。然后加入20.2g丙二酸单乙酯酰氯(0.134mol，1.1eq.),滴加过程控制物料温度在0～10℃之间，滴加完毕后，加入0.5g无水四丁基氟化铵(TBAF,1.9mmol,0.02eq.)，反应液在室温下搅拌2-5小时。反应结束后，反应液倒入200ml冰水中，在室温下搅拌30分钟，分离有机相，有机相用10％碳酸钠溶液洗涤，分离有机相，蒸干有机相后得到粗产品。向粗产品中加入异丙醇100ml，在30～40℃之间搅拌2小时，抽滤，得到白色固体粉末，干燥后得到产品化合物28.7g，收率85％，MSm/z:232(M-CH3CH2O)+。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：7.52～7.30(m，5H)，5.45(dd，1H，J＝8.7,3.7Hz),4.72(t,1H,J＝8.8Hz),4.41～4.23(m,1H),4.19,(q,1H,J＝7.1Hz)，4.02～3.83(m,1H)，1.26(t,J＝7.1Hz,3H)；
13CNMR(CDCl3，101MHz)δ：166.75,165.19,153.75,138.45,129.15,128.76,125.92,70.35,61.59,57.48,43.03,14.05。
实施例6化合物(S)3-氧-3-(2-氧-4-苯基噁唑啉基)丙酸甲酯的制备
在500ml三口瓶中，加入(s)-4-苯基-2-噁唑酮原料20g(0.122mol，1eq.)和甲苯200ml，冷却至0～10℃之间，加入三甲基溴硅烷14g(0.128mol,1.05eq.),保持在0～10℃下搅拌30分钟，滴加二异丙基乙胺17.2g(0.134mol，1.10eq.),滴加过程控制物料温度在0～10℃之间，滴加完毕后，继续在0～10℃下搅拌2小时直至(s)-4-苯基-2-噁唑酮原料TLC检测反应完毕(TLC检测条件：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)。然后加入29.5g丙二酸单甲酯酰氯(0.217mol，2.5eq.),滴加过程控制物料温度在0～10℃之间，滴加完毕后，加入0.5g无水四丁基氟化铵(TBAF,1.9mmol,0.02eq.)，反应液在室温下搅拌2-5小时。反应结束后，反应液倒入200ml冰水中，在20～30℃搅拌30分钟，分离有机相，有机相用10％碳酸钠溶液洗涤，分离有机相，蒸干有机相后得到粗产品。向粗产品中加入异丙醇100ml，在室温下搅拌2小时，抽滤，得到白色固体粉末，干燥后得到产品化合物26.5g，收率83％，MSm/z:232(M-CH3O)+。
实施例7化合物(S)3-氧-3-(2-氧-4-苯基噁唑啉基)丙酸苄酯的制备
在500ml三口瓶中，加入(s)-4-苯基-2-噁唑酮原料20g(0.122mol，1eq.)和甲苯200ml，冷却至0～10℃之间，加入TMSCl原料14g(0.128mol,1.05eq.),保持在0～10℃下搅拌30分钟，滴加二异丙基乙胺17.2g(0.134mol，1.10eq.),滴加过程控制物料温度在0～10℃之间，滴加完毕后，继续在0～10℃下搅拌2小时直至(s)-4-苯基-2-噁唑酮原料TLC检测反应完毕(TLC检测条件：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)。然后加入46.5g丙二酸单苄酯酰氯(0.217mol，2.5eq.),滴加过程控制物料温度在0～10℃之间，滴加完毕后，加入0.5g无水四丁基氟化铵(TBAF,1.9mmol,0.02eq.)，反应液在室温下搅拌2-5小时。反应结束后，反应液倒入200ml冰水中，在20～30℃搅拌30分钟，分离有机相，有机相用10％碳酸钠溶液洗涤，分离有机相，蒸干有机相后得到粗产品。向粗产品中加入异丙醇100ml，在室温下搅拌2小时，抽滤，得到白色固体粉末，干燥后得到产品化合物36.1g，收率87％，MSm/z:339(M-1)+。
实施例8中间体E4的制备
在250ml三口瓶中,加入2.5g中间体E3(9mmol，1eq)、3.3g化合物N-(4-氟苯基)-4-苄氧基苯亚甲胺(11mmol，1.2eq)和100ml二氯甲烷，在氮气保护下冷却至-30℃，加入1.75g二异丙基乙胺(13mmol，1.5eq)，搅拌10分钟后，加入2.1g四氯化钛(11mmol，1.2eq)，反应液呈红棕色，继续在-30～-20℃下搅拌3小时，反应完毕后，加入0.5ml乙酸淬灭反应，加入50ml的10％的亚硫酸氢钠水溶液，在常温下搅拌1小时，分离有机相，有机相再用100ml水洗涤两次后，所得有机相减压蒸馏除去溶剂，所得残留物中加入异丙醇25ml重结晶，分离干燥后得到产品E4化合物4.0g，收率76％，MSm/z:584(M+H)+。
实施例8中间体E5的制备
在250ml三口瓶中，加入30g中间体E4(0.05mol，1eq)、50gBSA(0.24mol，4.8eq)和500ml二氯甲烷，加热至50℃回流3小时，然后加入1g四丁基氟化铵，继续保持回流3小时，反应结束后，降温至常温，加入500ml水洗涤有机相两次，分离有机相，所得有机相减压蒸馏除去溶剂，然后在200ml甲苯中重结晶，分离干燥后得到产品15g,收率75％，MSm/z:420(M+H)+。
实施例9中间体E6的制备
在250ml三口瓶中，加入15g中间体E5(0.036mol，1eq)、250ml四氢呋喃，冷却至-45℃，加入50ml二异丁基氢化铝的1M的己烷溶液(0.050mol，1.4eq)，并保持在-45℃下搅拌3小时后在室温下搅拌过夜，反应结束后，加入5％稀盐酸50ml，加入乙酸乙酯200ml，分离有机相，有机相用100ml水洗涤两次，减压蒸干溶剂，然后加入80ml二氯甲烷打浆，分离后得到产品10.5g,收率78％，MSm/z::376.13(M+H+),1HNMR:9.82(d,J)1.3Hz,1H),7.38-7.25(m,5H),7.25-7.15(m,4H),6.95-6.82(m,4H),5.32(d,J)2.4Hz,1H),4.98(s,2H),4.15(dd,J)2.4,1.3Hz,1H)。
Claims (9)
1.依泽麦布中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)将(s)-4-苯基-2-噁唑酮溶解在溶剂中，冷却至-10～10℃，加入硅烷保护剂，然后加入有机碱，在-10～10℃反应，用TLC检测直至原料点(s)-4-苯基-2-噁唑酮消失；
2)在步骤1)得到的有机相中，加入丙二酸单酯酰氯和季铵盐氟化物，继续在0～40℃中反应直至反应完全，反应结束后，反应液用冰水洗涤，分离有机相，蒸干有机相得到粗产品；
3)将步骤2)得到的粗产品在结晶溶剂中10～40℃之间打浆，得到白色固体粉末，即依泽麦布中间体，所述依泽麦布中间体结构式为
R为C1～C6的烷烃基团，或者C2～C6的烯烃基团，或者芳烃基团。
2.根据权利要求1所述的依泽麦布中间体的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述(s)-4-苯基-2-噁唑酮、硅烷保护剂和有机碱的摩尔比例为1：(1.05～1.5)：(1.1～1.6)。
3.根据权利要求1所述的依泽麦布中间体的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述硅烷保护剂为三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷和三甲基溴硅烷中的一种。
4.根据权利要求1所述的依泽麦布中间体的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲苯或者氯仿中的一种；所述有机碱为三乙胺或二异丙基乙胺中的一种。
5.根据权利要求1所述的依泽麦布中间体的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述(s)-4-苯基-2-噁唑酮、丙二酸单酯酰氯和季铵盐氟化物的摩尔比例为1：(1.1～2.5)：(0.01～0.05)。
6.根据权利要求1所述的依泽麦布中间体的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述季铵盐氟化物为四丁基氟化铵(TBAF)、四甲基氟化铵、苄基三甲基氟化铵中的一种。
7.根据权利要求1所述的依泽麦布中间体的制备方法，其特征在于：步骤3)中所述的结晶溶剂为乙醇、异丙醇中的一种。
8.权利要求1所述依泽麦布中间体的制备方法制备得到的中间体(S)3-氧-3-(2-氧-4-苯基噁唑啉基)丙酸乙酯，结构式如下所示：
9.权利要求1所述依泽麦布中间体的制备方法制备得到的中间体(S)3-氧-3-(2-氧-4-苯基噁唑啉基)丙酸甲酯，结构式如下所示：
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107032992A (zh) * | 2017-04-05 | 2017-08-11 | 华东师范大学 | 一种(r)‑4‑(叔丁氧基)‑2‑(环戊基甲基)‑4‑氧代丁酸的合成方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1329592A (zh) * | 1998-12-07 | 2002-01-02 | 先灵公司 | β－丙内酰胺的合成方法 |
| WO2006137080A1 (en) * | 2005-06-22 | 2006-12-28 | Manne Satyanarayana Reddy | Improved process for the preparation of ezetimibe |
| CN103588844A (zh) * | 2013-11-19 | 2014-02-19 | 大连杰信生物科技有限公司 | 提高人参皂苷m1与异丁酰氯单酯化选择性的合成方法 |
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2015
- 2015-12-16 CN CN201510951714.5A patent/CN105524010B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1329592A (zh) * | 1998-12-07 | 2002-01-02 | 先灵公司 | β－丙内酰胺的合成方法 |
| WO2006137080A1 (en) * | 2005-06-22 | 2006-12-28 | Manne Satyanarayana Reddy | Improved process for the preparation of ezetimibe |
| CN103588844A (zh) * | 2013-11-19 | 2014-02-19 | 大连杰信生物科技有限公司 | 提高人参皂苷m1与异丁酰氯单酯化选择性的合成方法 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| CATRIONA THOM等: "A Practical Method for N-Acylation of Bornane-2,10-sultam and 2-Oxazolidinones", 《SYNTHESIS》 * |
| LUTZ F.TIETZE等: "Synthesis of Enantiomerically Pure trans-1,2-Disubstituted Cyclopentanes and Cyclohexanes by Intramolecular Allylsilane Addition to Chiral Alkylidene-1,3-dicarbonyl Compounds", 《EUR.J.ORG.CHEM.》 * |
| 李晓慧等: "TBAF催化芳环亲核取代反应合成非对称杂芳硫醚", 《辽宁化工》 * |
| 蔡正艳等: "Ezetimibe合成路线图解", 《中国医药工业杂志》 * |
| 黄伟等: "Ezetimibe的合成", 《中国医药工业杂志》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107032992A (zh) * | 2017-04-05 | 2017-08-11 | 华东师范大学 | 一种(r)‑4‑(叔丁氧基)‑2‑(环戊基甲基)‑4‑氧代丁酸的合成方法 |
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