CN102146113A - 一种16α-羟基泼尼松龙合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法，属于化工工艺领域。本发明采用强的松为起始原料，通过消除、氧化、缩合、还原和水解五步反应制得，特别是以强的松为原料，以有机弱碱为阻滞剂，抑制高锰酸钾对反应物的氧化速度，以三相酸性溶媒为溶剂，通过加入亚硝酸盐水溶液水解酮肟，以多相分离析晶技术进行精制的方法。本发明具有操作简便、反应条件温和、原料易得、成本低、对环境污染少的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种16α-羟基泼尼松龙合成方法，属于化工工艺领域。
背景技术
16α-羟基泼尼松龙是不含卤素的肾上腺皮质激素类药物的重要医药中间体，是用于制造地索奈德、布地奈德和环索奈德等治疗支气管炎症和哮喘类疾病类药物的基础原料，市场前景非常广阔。
目前，文献上关于16α-羟基泼尼松龙的合成报道有两种，方法一：以泼尼松龙为起始原料，经环酯、水解、酰化、消除和氧化等反应制得，但该方法起始原料泼尼松价格较高，反应步骤较长且反应重复，成本较高。方法二：以泼尼松龙为起始原料，通过微生物发酵技术直接生成16α-羟基泼尼松龙，但该方法目前仅处于试验阶段，关键技术有待突破，当前还无法形成工业生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种操作简单，反应条件温和、原料易得，生产成本低，产品质量稳定，对环境污染少的16α-羟基泼尼松龙合成方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是该16α-羟基泼尼松龙合成方法，其合成步骤是：
A、把强的松、碱性有机溶剂、丙酮依次加入反应瓶中，在0℃以下保温反应，板层分析反应完全后，冰水水析，静置过夜，抽滤，水洗，干燥，重结晶得到中间体I，中间体I的化学式为：
B、将所述的中间体I、氧化剂、有机弱碱阻滞剂、丙酮依次投入反应瓶中，在低温下反应，板层分析反应完全后，加入亚硫酸盐，终止反应，过滤，减压浓缩，冷却，抽滤，烘干得中间体II，中间体II的化学式为：
C、把中间体II、有机溶剂、盐酸胺基脲依次投入反应瓶中，在室温下反应，板层分析反应完全后，用冰水水析，静置过夜，抽滤，干燥得中间体III，中间体III的化学式为：
D、把中间体III加入有机溶剂中，搅拌溶解后加入还原剂钾硼氢，在室温下反应，板层分析反应完全后，加入冰醋酸中和，减压浓缩，抽滤，烘干，得中间体IV，中间体IV的化学式为：
E、把中间体IV加入三相溶媒的反应瓶中，搅拌溶解后，滴加亚硝酸盐水溶液，板层分析反应完全后，分除水层，减压浓缩，得到16α-羟基泼尼松龙粗品；
F、把16α-羟基泼尼松龙粗品加入多相溶媒中溶解后，然后逐渐加入水，加至整个体系至浑浊状时，停止加入，然后缓慢降温至大量固体物料析出，静止过夜，抽滤，烘干，得16α-羟基泼尼松龙精品，完成16α-羟基泼尼松龙的合成。
本发明所述的步骤A中，强的松的量为20g，碱性有机溶剂的量为120ml，丙酮的量为50ml，得到中间体I 15.6g；所述的步骤B中，中间体I的量为20g，氧化剂的量为11g、有机弱碱阻滞剂的量为2ml、丙酮的量为1000ml、亚硫酸盐的量为5g，得到中间体II 20g；所述的步骤C中，中间体II的量为20g、有机溶剂的量为200ml、盐酸胺基脲的量为15g，得到中间体III24g；在步骤D中，中间体III的量为20g、有机溶剂的量为300ml、还原剂钾硼氢的量为5g、冰醋酸的量为5ml，得到中间体IV18g；所述的步骤E中，中间体IC的量为20g，得到16
α-羟基泼尼松龙粗品13.8g。
本发明所述的步骤A中的碱性有机溶剂是指吡啶、三甲基吡啶或者含吡啶环的各种复合物。
本发明所述的步骤B中的氧化剂是指高锰酸钾、四氧化锇。
本发明所述的步骤B中的有机弱碱阻滞剂是指三乙胺、吡啶、三甲基吡啶。
本发明所述的步骤C中的有机溶剂是指甲醇、乙醇等极性溶剂。
本发明所述的步骤D中的有机溶剂是指甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环。
本发明所述的步骤E中的三相溶媒是指甲醇、水、二氯甲烷；甲醇、水、三氯甲烷；乙醇、水、二氯甲烷；乙醇、水、三氯甲烷。
本发明所述的步骤F中的多相溶媒是指水、甲醇、二氯甲烷；水、乙醇、二氯甲烷。
本发明所述的步骤A、B、C、D、E中所述的板层分析反应完全后，是指在254nm紫外灯下检测，达到原料点少于1％。
本发明同已有的技术相比，具有以下优点和特点：1、原料为强的松，价格便宜，整个生产的综合成本低。2、反应步骤简单，易掌控，且生产步骤合理，难度小，技术成熟，稳定性好。3、经济前景好，污染小。4、得到的产品纯度高，质量好。
本工艺在某些单元反应中采用了一些新的技术方法，如在氧化反应中通过加入有机弱碱阻滞剂控制反应的进程，这种新的技术方法是对传统氧化反应的创新性发展，在某些类似的有机反应合成中具有较好的借鉴意义；如在水解酮肟的反应中所采用的酸性三相反应体系，对传统的匀相反应体系是一种重大的创新和补充；如在精制过程中所采用的多相分离析晶技术是对物料后处理工艺的一种创新发展，该技术方法可广泛用于物料的后处理，效果非常显著。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以下实施例是对本发明的解释而本发明并不局限于以下实施例。
实施例1：
本实施例介绍了一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法，其合成步骤是：首先把40g强的松、240ml吡啶、100ml丙酮依次加入反应瓶中，在0℃以下保温反应，达到在254nm紫外灯下检测，原料点少于1％后，冰水水析，静置过夜，抽滤，水洗，干燥，重结晶得到中间体I 31.2g，中间体I的化学式为：
取中间体I 20g、高锰酸钾11g、三乙胺2ml、丙酮1000ml依次投入反应瓶中，在低温下反应，达到在254nm紫外灯下检测，原料点少于1％后，加入亚硫酸盐5g，终止反应，过滤，减压浓缩，冷却，抽滤，烘干得中间体II 20g，中间体II的化学式为：
把中间体II 20g、甲醇200ml、盐酸胺基脲15g依次投入反应瓶中，在室温下反应，达到在254nm紫外灯下检测，原料点少于1％后，用冰水水析，静置过夜，抽滤，干燥得中间体III24g，中间体III的化学式为：
把中间体III20g加入到300ml甲醇中，搅拌溶解后加入还原剂钾硼氢5g，在室温下反应，达到在254nm紫外灯下检测，原料点少于1％后，加入5ml冰醋酸中和，减压浓缩，抽滤，烘干，得中间体IV18g，中间体IV的化学式为：
把20g中间体IV加入由甲醇、水、二氯甲烷组成的三相溶媒的反应瓶中，搅拌溶解后，滴加亚硝酸盐水溶液，达到在254nm紫外灯下检测，原料点少于1％后，分除水层，减压浓缩，得到16α-羟基泼尼松龙粗品13.8g；
把16α-羟基泼尼松龙粗品加入由水、甲醇、二氯甲烷组成的多相溶媒中溶解后，然后逐渐加入水，加至整个体系至浑浊状时，停止加入，然后缓慢降温至大量固体物料析出，静止过夜，抽滤，烘干，得16α-羟基泼尼松龙精品，完成16α-羟基泼尼松龙的合成。
实施例2：
本实施例介绍了一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法，其合成步骤是：首先把40g强的松、240ml三甲基吡啶、100ml丙酮依次加入反应瓶中，在0℃以下保温反应，达到在254nm紫外灯下检测，原料点少于1％后，冰水水析，静置过夜，抽滤，水洗，干燥，重结晶得到中间体I 31.2g，中间体I的化学式为：
取中间体I 20g、四氧化锇11g、吡啶2ml、丙酮1000ml依次投入反应瓶中，在低温下反应，达到在254nm紫外灯下检测，原料点少于1％后，加入亚硫酸盐5g，终止反应，过滤，减压浓缩，冷却，抽滤，烘干得中间体II 20g，中间体II的化学式为：
把中间体II 20g、乙醇200ml、盐酸胺基脲15g依次投入反应瓶中，在室温下反应，达到在254nm紫外灯下检测，原料点少于1％后，用冰水水析，静置过夜，抽滤，干燥得中间体III24g，中间体III的化学式为：
把中间体III20g加入到300ml四氢呋喃中，搅拌溶解后加入还原剂钾硼氢5g，在室温下反应，达到在254nm紫外灯下检测，原料点少于1％后，加入5ml冰醋酸中和，减压浓缩，抽滤，烘干，得中间体IV18g，中间体IV的化学式为：
把20g中间体IV加入由甲醇、水、三氯甲烷组成的三相溶媒的反应瓶中，搅拌溶解后，滴加亚硝酸盐水溶液，达到在254nm紫外灯下检测，原料点少于1％后，分除水层，减压浓缩，得到16α-羟基泼尼松龙粗品13.8g；
把16α-羟基泼尼松龙粗品加入由水、乙醇、二氯甲烷组成的多相溶媒中溶解后，然后逐渐加入水，加至整个体系至浑浊状时，停止加入，然后缓慢降温至大量固体物料析出，静止过夜，抽滤，烘干，得16α-羟基泼尼松龙精品，完成16α-羟基泼尼松龙的合成。
实施例3：
本实施例介绍了一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法，其合成步骤是：首先把40g强的松、120ml吡啶、120ml三甲基吡啶、100ml丙酮依次加入反应瓶中，在0℃以下保温反应，达到在254nm紫外灯下检测，原料点少于1％后，冰水水析，静置过夜，抽滤，水洗，干燥，重结晶得到中间体I 31.2g，中间体I的化学式为：
取中间体I 20g、高锰酸钾5g、四氧化锇5g、三甲基吡啶2ml、丙酮1000ml依次投入反应瓶中，在低温下反应，达到在254nm紫外灯下检测，原料点少于1％后，加入亚硫酸盐5g，终止反应，过滤，减压浓缩，冷却，抽滤，烘干得中间体II 20g，中间体II的化学式为：
把中间体II 20g、甲醇100ml、乙醇100ml、盐酸胺基脲15g依次投入反应瓶中，在室温下反应，达到在254nm紫外灯下检测，原料点少于1％后，用冰水水析，静置过夜，抽滤，干燥得中间体III24g，中间体III的化学式为：
把中间体III20g加入到由150ml四氢呋喃和150ml二氧六环组成的组合溶剂中，搅拌溶解后加入还原剂钾硼氢5g，在室温下反应，达到在254nm紫外灯下检测，原料点少于1％后，加入5ml冰醋酸中和，减压浓缩，抽滤，烘干，得中间体IV18g，中间体IV的化学式为：
把20g中间体IV加入由乙醇、水、二氯甲烷组成的三相溶媒的反应瓶中，搅拌溶解后，滴加亚硝酸盐水溶液，达到在254nm紫外灯下检测，原料点少于1％后，分除水层，减压浓缩，得到16α-羟基泼尼松龙粗品13.8g；
把16α-羟基泼尼松龙粗品加入由水、乙醇、二氯甲烷组成的多相溶媒中溶解后，然后逐渐加入水，加至整个体系至浑浊状时，停止加入，然后缓慢降温至大量固体物料析出，静止过夜，抽滤，烘干，得16α-羟基泼尼松龙精品，完成16α-羟基泼尼松龙的合成。
实施例4：
本实施例介绍了一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法，其合成步骤是：首先把40g强的松、240ml吡啶、100ml丙酮依次加入反应瓶中，在0℃以下保温反应，达到在254nm紫外灯下检测，原料点少于1％后，冰水水析，静置过夜，抽滤，水洗，干燥，重结晶得到中间体I 31.2g，中间体I的化学式为：
取中间体I 20g、高锰酸钾11g、三甲基吡啶2ml、丙酮1000ml依次投入反应瓶中，在低温下反应，达到在254nm紫外灯下检测，原料点少于1％后，加入亚硫酸盐5g，终止反应，过滤，减压浓缩，冷却，抽滤，烘干得中间体II 20g，中间体II的化学式为：
把中间体II 20g、甲醇200ml、盐酸胺基脲15g依次投入反应瓶中，在室温下反应，达到在254nm紫外灯下检测，原料点少于1％后，用冰水水析，静置过夜，抽滤，干燥得中间体III24g，中间体III的化学式为：
把中间体III20g加入到300ml四氢呋喃中，搅拌溶解后加入还原剂钾硼氢5g，在室温下反应，达到在254nm紫外灯下检测，原料点少于1％后，加入5ml冰醋酸中和，减压浓缩，抽滤，烘干，得中间体IV18g，中间体IV的化学式为：
把20g中间体IV加入由乙醇、水、三氯甲烷组成的三相溶媒的反应瓶中，搅拌溶解后，滴加亚硝酸盐水溶液，达到在254nm紫外灯下检测，原料点少于1％后，分除水层，减压浓缩，得到16α-羟基泼尼松龙粗品13.8g；
把16α-羟基泼尼松龙粗品加入由水、甲醇、二氯甲烷组成的多相溶媒中溶解后，然后逐渐加入水，加至整个体系至浑浊状时，停止加入，然后缓慢降温至大量固体物料析出，静止过夜，抽滤，烘干，得16α-羟基泼尼松龙精品，完成16α-羟基泼尼松龙的合成。
实施例5：
本实施例介绍了一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法，其合成步骤是：首先把40g强的松、240ml三甲基吡啶、100ml丙酮依次加入反应瓶中，在0℃以下保温反应，达到在254nm紫外灯下检测，原料点少于1％后，冰水水析，静置过夜，抽滤，水洗，干燥，重结晶得到中间体I 31.2g，中间体I的化学式为：
取中间体I 20g、四氧化锇11g、三乙胺2ml、丙酮1000ml依次投入反应瓶中，在低温下反应，达到在254nm紫外灯下检测，原料点少于1％后，加入亚硫酸盐5g，终止反应，过滤，减压浓缩，冷却，抽滤，烘干得中间体II 20g，中间体II的化学式为：
把中间体II 20g、乙醇200ml、盐酸胺基脲15g依次投入反应瓶中，在室温下反应，达到在254nm紫外灯下检测，原料点少于1％后，用冰水水析，静置过夜，抽滤，干燥得中间体III24g，中间体III的化学式为：
把中间体III20g加入到300ml二氧六环中，搅拌溶解后加入还原剂钾硼氢5g，在室温下反应，达到在254nm紫外灯下检测，原料点少于1％后，加入5ml冰醋酸中和，减压浓缩，抽滤，烘干，得中间体IV18g，中间体IV的化学式为：
把20g中间体IV加入由甲醇、水、二氯甲烷组成的三相溶媒的反应瓶中，搅拌溶解后，滴加亚硝酸盐水溶液，达到在254nm紫外灯下检测，原料点少于1％后，分除水层，减压浓缩，得到16α-羟基泼尼松龙粗品13.8g；
把16α-羟基泼尼松龙粗品加入由水、乙醇、二氯甲烷组成的多相溶媒中溶解后，然后逐渐加入水，加至整个体系至浑浊状时，停止加入，然后缓慢降温至大量固体物料析出，静止过夜，抽滤，烘干，得16α-羟基泼尼松龙精品，完成16α-羟基泼尼松龙的合成。
此外，需要说明的是，本说明书中所描述的具体实施例，其配方、工艺所取名称等可以不同。凡依本发明专利构思所述的构造、特征及原理所做的等效或简单变化，均包括于本发明专利的保护范围内。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离本发明的结构或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。
虽然本发明已以实施例公开如上，但其并非用以限定本发明的保护范围，任何熟悉该项技术的技术人员，在不脱离本发明的构思和范围内所作的更动与润饰，均应属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种16α-羟基泼尼松龙合成方法，其合成步骤是：
A、把强的松、碱性有机溶剂、丙酮依次加入反应瓶中，在0℃以下保温反应，板层分析反应完全后，冰水水析，静置过夜，抽滤，水洗，干燥，重结晶得到中间体I，中间体I的化学式为：
B、将所述的中间体I、氧化剂、有机弱碱阻滞剂、丙酮依次投入反应瓶中，在低温下反应，板层分析反应完全后，加入亚硫酸盐，终止反应，过滤，减压浓缩，冷却，抽滤，烘干得中间体II，中间体II的化学式为：
C、把中间体II、有机溶剂、盐酸胺基脲依次投入反应瓶中，在室温下反应，板层分析反应完全后，用冰水水析，静置过夜，抽滤，干燥得中间体III，中间体III的化学式为：
D、把中间体III加入有机溶剂中，搅拌溶解后加入还原剂钾硼氢，在室温下反应，板层分析反应完全后，加入冰醋酸中和，减压浓缩，抽滤，烘干，得中间体IV，中间体IV的化学式为：
E、把中间体IV加入三相溶媒的反应瓶中，搅拌溶解后，滴加亚硝酸盐水溶液，板层分析反应完全后，分除水层，减压浓缩，得到16α-羟基泼尼松龙粗品；
F、把16α-羟基泼尼松龙粗品加入多相溶媒中溶解后，然后逐渐加入水，加至整个体系至浑浊状时，停止加入，然后缓慢降温至大量固体物料析出，静止过夜，抽滤，烘干，得16α-羟基泼尼松龙精品，完成16α-羟基泼尼松龙的合成。
2.根据权利要求1所述的16α-羟基泼尼松龙合成方法，其特征是：所述的步骤A中，强的松的量为20g，碱性有机溶剂的量为120ml，丙酮的量为50ml，得到中间体I 15.6g；所述的步骤B中，中间体I的量为20g，氧化剂的量为11g、有机弱碱阻滞剂的量为2ml、丙酮的量为1000ml、亚硫酸盐的量为5g，得到中间体II 20g；所述的步骤C中，中间体II的量为20g、有机溶剂的量为200ml、盐酸胺基脲的量为15g，得到中间体III24g；在步骤D中，中间体III的量为20g、有机溶剂的量为300ml、还原剂钾硼氢的量为5g、冰醋酸的量为5ml，得到中间体IV18g；所述的步骤E中，中间体IV的量为20g，得到16α-羟基泼尼松龙粗品13.8g。
3.根据权利要求1所述的16α-羟基泼尼松龙合成方法，其特征是：所述的步骤A中的碱性有机溶剂是指吡啶、三甲基吡啶或者含吡啶环的各种复合物。
4.根据权利要求1所述的16α-羟基泼尼松龙合成方法，其特征是：所述的步骤B中的氧化剂是指高锰酸钾、四氧化锇。
5.根据权利要求1所述的16α-羟基泼尼松龙合成方法，其特征是：所述的步骤B中的有机弱碱阻滞剂是指三乙胺、吡啶、三甲基吡啶。
6.根据权利要求1所述的16α-羟基泼尼松龙合成方法，其特征是：所述的步骤C中的有机溶剂是指甲醇、乙醇等极性溶剂。
7.根据权利要求1所述的16α-羟基泼尼松龙合成方法，其特征是：所述的步骤D中的有机溶剂是指甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环。
8.根据权利要求1所述的16α-羟基泼尼松龙合成方法，其特征是：所述的步骤E中的三相溶媒是指甲醇、水、二氯甲烷；甲醇、水、三氯甲烷；乙醇、水、二氯甲烷；乙醇、水、三氯甲烷。
9.根据权利要求1所述的16α-羟基泼尼松龙合成方法，其特征是：所述的步骤F中的多相溶媒是指水、甲醇、二氯甲烷；水、乙醇、二氯甲烷。
10.根据权利要求1所述的16α-羟基泼尼松龙合成方法，其特征是：所述的步骤A、B、C、D、E中所述的板层分析反应完全后，是指在254nm紫外灯下检测，达到原料点少于1％。
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