JP2000344728A - 対応するカルボン酸からのヒドロキサム酸誘導体の製造方法 - Google Patents
対応するカルボン酸からのヒドロキサム酸誘導体の製造方法Info
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- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 対応するカルボン酸からのヒドロキサム酸誘
導体の改善された製造方法の提供。 【解決手段】 対応するカルボン酸からのヒドロキサム
酸誘導体の製造方法であって、そのカルボキシル基をカ
ルボン酸のヒドロキシルアンモニウム塩と適切な溶媒中
で反応させることを特徴とする方法である。好ましいカ
ルボン酸塩は、酢酸ヒドロキシルアンモニウム、プロピ
オン酸ヒドロキシルアンモニウム、安息香酸ヒドロキシ
ルアンモニウムなどである。
導体の改善された製造方法の提供。 【解決手段】 対応するカルボン酸からのヒドロキサム
酸誘導体の製造方法であって、そのカルボキシル基をカ
ルボン酸のヒドロキシルアンモニウム塩と適切な溶媒中
で反応させることを特徴とする方法である。好ましいカ
ルボン酸塩は、酢酸ヒドロキシルアンモニウム、プロピ
オン酸ヒドロキシルアンモニウム、安息香酸ヒドロキシ
ルアンモニウムなどである。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、対応するカルボン
酸からのヒドロキサム酸誘導体の調製のための改善され
た方法に関する。
酸からのヒドロキサム酸誘導体の調製のための改善され
た方法に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】ある種のカルボン酸の
ヒドロキサム酸誘導体は、結合組織の分解とリモデリン
グに関連するプロテアーゼ（酵素）のファミリーである
マトリックス金属プロテイナーゼ（ＭＭＰ）のインヒビ
ターとして認識されてきた。ＭＭＰによる細胞外マトリ
ックスの過剰な分解は、リウマチ性関節症、骨関節症、
多発性硬化症、骨吸収性疾患（骨粗鬆症など）、慢性閉
塞性肺疾患、再狭窄、発作に伴う脳出血、歯周病、異常
脈管形成、腫瘍の浸潤と転移、角膜と胃の潰瘍、皮膚の
潰瘍、動脈瘤性疾患を含む多くの疾患の病因に、及び糖
尿病の合併症に関係している。したがって、ＭＭＰ阻害
は、この型の疾患に治療的介入するための良い標的とし
て認識されている。
ヒドロキサム酸誘導体は、結合組織の分解とリモデリン
グに関連するプロテアーゼ（酵素）のファミリーである
マトリックス金属プロテイナーゼ（ＭＭＰ）のインヒビ
ターとして認識されてきた。ＭＭＰによる細胞外マトリ
ックスの過剰な分解は、リウマチ性関節症、骨関節症、
多発性硬化症、骨吸収性疾患（骨粗鬆症など）、慢性閉
塞性肺疾患、再狭窄、発作に伴う脳出血、歯周病、異常
脈管形成、腫瘍の浸潤と転移、角膜と胃の潰瘍、皮膚の
潰瘍、動脈瘤性疾患を含む多くの疾患の病因に、及び糖
尿病の合併症に関係している。したがって、ＭＭＰ阻害
は、この型の疾患に治療的介入するための良い標的とし
て認識されている。
【０００３】カルボン酸中にヒドロキシルアミン基を導
入する現在の合成法（そして特にこのようなＭＭＰイン
ヒビター）は、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4又はＨ3ＰＯ4などのよ
うな無機酸から誘導されるヒドロキシルアンモニウム塩
（例えば、塩化ヒドロキシルアンモニウム、硫酸ヒドロ
キシルアンモニウム又はリン酸ヒドロキシルアンモニウ
ム）との反応を利用する（例えば、このようなインヒビ
ター及びこれらを調製する方法、特にヒドロキシルアミ
ン基の導入については、ＥＰ ０，８１８，４４２ Ａ
２又はＷＯ ９６／００２１４を参照のこと）。しか
し、これらの試薬は、また、副反応に関する、特に立体
障害性又は感受性カルボン酸に関する、欠点もあり、そ
してこのため得られる化合物の収量が減少する。
入する現在の合成法（そして特にこのようなＭＭＰイン
ヒビター）は、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4又はＨ3ＰＯ4などのよ
うな無機酸から誘導されるヒドロキシルアンモニウム塩
（例えば、塩化ヒドロキシルアンモニウム、硫酸ヒドロ
キシルアンモニウム又はリン酸ヒドロキシルアンモニウ
ム）との反応を利用する（例えば、このようなインヒビ
ター及びこれらを調製する方法、特にヒドロキシルアミ
ン基の導入については、ＥＰ ０，８１８，４４２ Ａ
２又はＷＯ ９６／００２１４を参照のこと）。しか
し、これらの試薬は、また、副反応に関する、特に立体
障害性又は感受性カルボン酸に関する、欠点もあり、そ
してこのため得られる化合物の収量が減少する。
【０００４】これらの問題を克服するために、そこで反
応は、塩化ベンジルヒドロキシルアンモニウム、Ｏ−テ
トラヒドロピラニル−ヒドロキシルアミン又はＯ−トリ
メチルシリル−ヒドロキシルアミンのような、Ｏ−誘導
体化ヒドロキシルアミン試薬を利用して行われる。これ
らすべての試薬は、個別に調製する必要があり、かつ遊
離ヒドロキシルアミン基を得るために続いて脱保護を必
要とする、Ｏ−保護試薬である。
応は、塩化ベンジルヒドロキシルアンモニウム、Ｏ−テ
トラヒドロピラニル−ヒドロキシルアミン又はＯ−トリ
メチルシリル−ヒドロキシルアミンのような、Ｏ−誘導
体化ヒドロキシルアミン試薬を利用して行われる。これ
らすべての試薬は、個別に調製する必要があり、かつ遊
離ヒドロキシルアミン基を得るために続いて脱保護を必
要とする、Ｏ−保護試薬である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】したがって、一般にヒド
ロキサム酸誘導体、及び特に酵素インヒビターとして適
切なものを調製のための改善された方法を提供するニー
ズがなお存在する。この問題は、本発明により解決され
た。したがって、本発明は、カルボキシル基をカルボン
酸のヒドロキシルアンモニウム塩と適切な溶媒中で反応
させることを特徴とする、対応するカルボン酸からのヒ
ドロキサム酸誘導体の製造のためのプロセスを提供す
る。対応するカルボン酸とは、ヒドロキサム酸誘導体に
変換される対応するカルボン酸前駆体を意味する。
ロキサム酸誘導体、及び特に酵素インヒビターとして適
切なものを調製のための改善された方法を提供するニー
ズがなお存在する。この問題は、本発明により解決され
た。したがって、本発明は、カルボキシル基をカルボン
酸のヒドロキシルアンモニウム塩と適切な溶媒中で反応
させることを特徴とする、対応するカルボン酸からのヒ
ドロキサム酸誘導体の製造のためのプロセスを提供す
る。対応するカルボン酸とは、ヒドロキサム酸誘導体に
変換される対応するカルボン酸前駆体を意味する。
【０００６】
【発明の実施の形態】ヒドロキシルアミン基は、試薬と
して有機酸のヒドロキシルアンモニウム塩を使用するこ
とによっても導入できることが予期せずして見い出され
た。これらの試薬は、特に対応するカルボン酸が、立体
障害されているか、又は塩基性条件に非常に感受性のあ
るときに、対応するカルボン酸からヒドロキサム酸を製
造するための有効な試薬として有利に使用することがで
きる。通常ヒドロキシルアンモニウム塩試薬中に使用さ
れるカルボン酸は、特に対応するカルボン酸が、試薬中
で有用な酸と比較して入手が困難であるならば、反応す
べき対応するカルボン酸とは異なる。
して有機酸のヒドロキシルアンモニウム塩を使用するこ
とによっても導入できることが予期せずして見い出され
た。これらの試薬は、特に対応するカルボン酸が、立体
障害されているか、又は塩基性条件に非常に感受性のあ
るときに、対応するカルボン酸からヒドロキサム酸を製
造するための有効な試薬として有利に使用することがで
きる。通常ヒドロキシルアンモニウム塩試薬中に使用さ
れるカルボン酸は、特に対応するカルボン酸が、試薬中
で有用な酸と比較して入手が困難であるならば、反応す
べき対応するカルボン酸とは異なる。
【０００７】説明において以下の定義が使用される。以
下の「ハロゲン」については、これ以降、塩素、臭素又
はヨウ素と理解される。「アルキル」は、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、
イソプロピル及びtert−ブチルのような、１〜８個のＣ
原子、好ましくは１〜６個のＣ原子を有する直鎖又は分
岐のアルキル基を意味する。「アルコキシ」は、１個の
水素が、酸素原子により置換された、アルキル−Ｏ−基
を意味する。「アリール」は、単独で又は組合わせられ
て、６〜１０個の環原子の１価の単環式又は二環式芳香
族炭化水素基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−
ナフチルなど）を意味する。「シクロアルキル」は、単
独で又は組合わせられて、３〜７個の炭素原子の飽和単
環（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシク
ロヘプチル）を意味する。
下の「ハロゲン」については、これ以降、塩素、臭素又
はヨウ素と理解される。「アルキル」は、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、
イソプロピル及びtert−ブチルのような、１〜８個のＣ
原子、好ましくは１〜６個のＣ原子を有する直鎖又は分
岐のアルキル基を意味する。「アルコキシ」は、１個の
水素が、酸素原子により置換された、アルキル−Ｏ−基
を意味する。「アリール」は、単独で又は組合わせられ
て、６〜１０個の環原子の１価の単環式又は二環式芳香
族炭化水素基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−
ナフチルなど）を意味する。「シクロアルキル」は、単
独で又は組合わせられて、３〜７個の炭素原子の飽和単
環（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシク
ロヘプチル）を意味する。
【０００８】カルボン酸のヒドロキシルアンモニウム塩
において、アニオンは、一般式：Ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＨの有
機カルボン酸から誘導される。Ｒは、Ｈ、アルキル、シ
クロアルキル又はアリールなどのような、あらゆる有機
残基であってよく、そしてその残基（Ｈを除く）は、場
合によりハロゲン、ニトロ、カルボキシなどにより更に
置換されていてもよい。したがって、シュウ酸、マロン
酸、コハク酸、マレイン酸又はフタル酸のようなジカル
ボン酸も同様に使用することができる。モノカルボン酸
が好ましい。好ましいカルボン酸塩は、酢酸ヒドロキシ
ルアンモニウム、プロピオン酸ヒドロキシルアンモニウ
ム、安息香酸ヒドロキシルアンモニウムなどである。こ
のような塩は、有機溶媒への高い溶解度を示すため、無
機酸塩よりも良好な反応性を示す。更には、カルボン酸
塩は弱塩基であり、反応混合物中での遊離プロトンとの
その反応に基づき、非プロトン化試薬の良好な反応性を
提供し、そして副反応を引き起こしにくい。最も好まし
くは、酢酸ヒドロキシルアンモニウムが使用される。
において、アニオンは、一般式：Ｒ−Ｃ（Ｏ）ＯＨの有
機カルボン酸から誘導される。Ｒは、Ｈ、アルキル、シ
クロアルキル又はアリールなどのような、あらゆる有機
残基であってよく、そしてその残基（Ｈを除く）は、場
合によりハロゲン、ニトロ、カルボキシなどにより更に
置換されていてもよい。したがって、シュウ酸、マロン
酸、コハク酸、マレイン酸又はフタル酸のようなジカル
ボン酸も同様に使用することができる。モノカルボン酸
が好ましい。好ましいカルボン酸塩は、酢酸ヒドロキシ
ルアンモニウム、プロピオン酸ヒドロキシルアンモニウ
ム、安息香酸ヒドロキシルアンモニウムなどである。こ
のような塩は、有機溶媒への高い溶解度を示すため、無
機酸塩よりも良好な反応性を示す。更には、カルボン酸
塩は弱塩基であり、反応混合物中での遊離プロトンとの
その反応に基づき、非プロトン化試薬の良好な反応性を
提供し、そして副反応を引き起こしにくい。最も好まし
くは、酢酸ヒドロキシルアンモニウムが使用される。
【０００９】カルボン酸ヒドロキシルアンモニウムは、
水中のヒドロキシルアミンの５０％溶液を、−１０〜３
０℃の温度で、メタノール、エタノール又はプロパノー
ルのようなアルコール中の対応するカルボン酸で処理す
ることにより、調製することができる。−１０℃以下の
温度まで冷却後、この塩は結晶化でき、次に洗浄及び乾
燥することができる。あるいはＤＥ ３６０１２１６
Ａ１はまた、硫酸ヒドロキシルアンモニウムとアルカリ
脂肪酸塩を適切な溶媒中で反応させることによる、１〜
４個の炭素原子を有する脂肪酸のヒドロキシルアンモニ
ウム塩（特に酢酸塩及びプロピオン酸塩）の調製方法を
開示している。有機酸塩の調製はまた、米国特許第２，
４８３，２５２号及びＥＰ ０，１０８，２９４ Ａ２
（ここで、シュウ酸、酢酸、安息香酸及びギ酸塩が記載
されている）に記載されている。
水中のヒドロキシルアミンの５０％溶液を、−１０〜３
０℃の温度で、メタノール、エタノール又はプロパノー
ルのようなアルコール中の対応するカルボン酸で処理す
ることにより、調製することができる。−１０℃以下の
温度まで冷却後、この塩は結晶化でき、次に洗浄及び乾
燥することができる。あるいはＤＥ ３６０１２１６
Ａ１はまた、硫酸ヒドロキシルアンモニウムとアルカリ
脂肪酸塩を適切な溶媒中で反応させることによる、１〜
４個の炭素原子を有する脂肪酸のヒドロキシルアンモニ
ウム塩（特に酢酸塩及びプロピオン酸塩）の調製方法を
開示している。有機酸塩の調製はまた、米国特許第２，
４８３，２５２号及びＥＰ ０，１０８，２９４ Ａ２
（ここで、シュウ酸、酢酸、安息香酸及びギ酸塩が記載
されている）に記載されている。
【００１０】カルボン酸へのヒドロキシルアミン基の導
入のために、カルボキシル基は、好ましくは活性化され
る。これは、カルボジイミド類（例えば、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド）又はイソシアニド（例えば、tert
−ブチルイソシアニド、又は好ましくは２−モルホリノ
−エチルイソシアニド）のようなそれ自体公知の活性化
剤により、化学量論量の活性エステル−形成性アルコー
ル類（例えば、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド、Ｎ−
ヒドロキシベンゾトリアゾール又は好ましくはＮ−ヒド
ロキシ−２−ピリドン）の存在下で、エーテル（例え
ば、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン
若しくはジオキサン）、又は炭化水素（例えば、トルエ
ン）、又はハロゲン化炭化水素（例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、
ＣＣｌ4、好ましくは塩化メチレン）、又はニトリル
（例えば、ＣＨ3ＣＮ）、又はエステル（例えば、酢酸
メチル又はエチル、好ましくは酢酸エチル）、又はアル
コール（例えば、メタノール又はエタノール）のような
溶媒中で、０℃〜８０℃、好ましくは１０℃〜２５℃の
温度で行うことができる。
入のために、カルボキシル基は、好ましくは活性化され
る。これは、カルボジイミド類（例えば、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド）又はイソシアニド（例えば、tert
−ブチルイソシアニド、又は好ましくは２−モルホリノ
−エチルイソシアニド）のようなそれ自体公知の活性化
剤により、化学量論量の活性エステル−形成性アルコー
ル類（例えば、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミド、Ｎ−
ヒドロキシベンゾトリアゾール又は好ましくはＮ−ヒド
ロキシ−２−ピリドン）の存在下で、エーテル（例え
ば、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン
若しくはジオキサン）、又は炭化水素（例えば、トルエ
ン）、又はハロゲン化炭化水素（例えば、ＣＨ2Ｃｌ2、
ＣＣｌ4、好ましくは塩化メチレン）、又はニトリル
（例えば、ＣＨ3ＣＮ）、又はエステル（例えば、酢酸
メチル又はエチル、好ましくは酢酸エチル）、又はアル
コール（例えば、メタノール又はエタノール）のような
溶媒中で、０℃〜８０℃、好ましくは１０℃〜２５℃の
温度で行うことができる。
【００１１】本反応は、ヒドロキシルアンモニウム塩か
ら生成する酸を中和するために塩基を添加することなく
行うことができる。好ましい実施態様では、塩基が加え
られる。このような有機塩基としては、アミン、好まし
くは第３級アミン、例えば、トリエチルアミン又はＮ−
メチルモルホリンであってよい。
ら生成する酸を中和するために塩基を添加することなく
行うことができる。好ましい実施態様では、塩基が加え
られる。このような有機塩基としては、アミン、好まし
くは第３級アミン、例えば、トリエチルアミン又はＮ−
メチルモルホリンであってよい。
【００１２】反応混合物の処理は、試薬を除去するため
に、水及び／又は水性緩衝液により有機層を抽出及び洗
浄することにより、常法で行うことができる。更なる精
製は、最終的なヒドロキシカルバモイル誘導体を得るた
め、クロマトグラフィー及び／又は結晶化により行うこ
とができる。この誘導体は、適切な塩基を使用すること
により、遊離ヒドロキサム酸の形態で又は塩として結晶
化される。あるいは、ヒドロキサム酸誘導体が、塩基性
残基で更に置換されているとき、酸付加塩が形成される
か、又は誘導体が、酸性残基で置換されているとき、公
知の方法により塩基付加塩が形成される。
に、水及び／又は水性緩衝液により有機層を抽出及び洗
浄することにより、常法で行うことができる。更なる精
製は、最終的なヒドロキシカルバモイル誘導体を得るた
め、クロマトグラフィー及び／又は結晶化により行うこ
とができる。この誘導体は、適切な塩基を使用すること
により、遊離ヒドロキサム酸の形態で又は塩として結晶
化される。あるいは、ヒドロキサム酸誘導体が、塩基性
残基で更に置換されているとき、酸付加塩が形成される
か、又は誘導体が、酸性残基で置換されているとき、公
知の方法により塩基付加塩が形成される。
【００１３】本発明の方法の特定の実施態様では、１−
〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（ヒド
ロキシカルバモイル）−２−（３，４，４−トリメチル
−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕
プロピオニル〕ピペリジン（Ｉ）：
〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（ヒド
ロキシカルバモイル）−２−（３，４，４−トリメチル
−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕
プロピオニル〕ピペリジン（Ｉ）：
【００１４】
【化１】
【００１５】が調製される。この方法は、式（II）：
【００１６】
【化２】
【００１７】で示される化合物を、カルボン酸のヒドロ
キシルアンモニウム塩と、上述のような適切な溶媒中で
反応させることを特徴とする。このことは、式（II）の
化合物が、上述の本発明の方法の種々の実施態様におい
て言及される、好ましい「対応するカルボン酸」である
ことを意味する。
キシルアンモニウム塩と、上述のような適切な溶媒中で
反応させることを特徴とする。このことは、式（II）の
化合物が、上述の本発明の方法の種々の実施態様におい
て言及される、好ましい「対応するカルボン酸」である
ことを意味する。
【００１８】化合物（Ｉ）は、公知であり、例えば、Ｅ
Ｐ ６８４，２４０ Ａ１に記載されている。本化合物
は、有用な薬理学的性質を持ち、そのため例えば、変形
性関節疾患のような病気の治療及び処置のために使用す
ることができる。本化合物は、ＥＰ ０，６８４，２４
０ Ａ１に記載されているように、又はＥＰ ０，８１
６，３４１ Ａ１に記載されているように調製すること
ができる。
Ｐ ６８４，２４０ Ａ１に記載されている。本化合物
は、有用な薬理学的性質を持ち、そのため例えば、変形
性関節疾患のような病気の治療及び処置のために使用す
ることができる。本化合物は、ＥＰ ０，６８４，２４
０ Ａ１に記載されているように、又はＥＰ ０，８１
６，３４１ Ａ１に記載されているように調製すること
ができる。
【００１９】化合物（Ｉ）は、上に与えられた反応条件
の説明に従って、酸から調製することができる。これに
関して、ヒドロキシルアンモニウム塩試薬中に使用され
るカルボン酸は、反応させるカルボン酸前駆体とは異な
っている必要がある。この立体障害のあるカルボン酸か
らのヒドロキシルアンモニウム塩は、ヒドロキシルアミ
ンの酸素及び窒素活性中心の両方と、活性化により非特
異的に反応するであろう。最も好ましくは、予期しない
ことにヒドロキシルアミノ基を介して架橋される式（I
I）の化合物の二量体の最も少ない量を与える、酢酸ヒ
ドロキシルアンモニウムが使用される。他の反応条件に
関して、好ましくはハロゲン化炭化水素（好ましくはＣ
Ｈ2Ｃｌ2）、又はニトリル（好ましくはＣＨ3ＣＮ）中
で、酢酸ヒドロキシルアンモニウムを使用して、本反応
は、行われる。活性化エステルは、好ましくはアルコー
ル成分としてＮ−ヒドロキシ−２−ピリドンにより調製
される。２−モルホリノ−エチルイソシアニドは、好ま
しい活性化剤である。反応混合物の処理は、水又は水性
緩衝液で有機層を洗浄することにより行われる。更なる
精製は、続いてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨを使用してシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにより行うことができる。あ
るいは、化合物（Ｉ）を得るために、ウェットのtert−
ブチルメチルエーテルのような有機溶媒中、又は水中で
結晶化を行うことができる。特に化合物（Ｉ）の大規模
合成が行われるならば、好ましくは有機酸、特に酢酸
は、例えば、結晶化のための最終的な有機層の濃縮が行
われる前に加える。
の説明に従って、酸から調製することができる。これに
関して、ヒドロキシルアンモニウム塩試薬中に使用され
るカルボン酸は、反応させるカルボン酸前駆体とは異な
っている必要がある。この立体障害のあるカルボン酸か
らのヒドロキシルアンモニウム塩は、ヒドロキシルアミ
ンの酸素及び窒素活性中心の両方と、活性化により非特
異的に反応するであろう。最も好ましくは、予期しない
ことにヒドロキシルアミノ基を介して架橋される式（I
I）の化合物の二量体の最も少ない量を与える、酢酸ヒ
ドロキシルアンモニウムが使用される。他の反応条件に
関して、好ましくはハロゲン化炭化水素（好ましくはＣ
Ｈ2Ｃｌ2）、又はニトリル（好ましくはＣＨ3ＣＮ）中
で、酢酸ヒドロキシルアンモニウムを使用して、本反応
は、行われる。活性化エステルは、好ましくはアルコー
ル成分としてＮ−ヒドロキシ−２−ピリドンにより調製
される。２−モルホリノ−エチルイソシアニドは、好ま
しい活性化剤である。反応混合物の処理は、水又は水性
緩衝液で有機層を洗浄することにより行われる。更なる
精製は、続いてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨを使用してシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにより行うことができる。あ
るいは、化合物（Ｉ）を得るために、ウェットのtert−
ブチルメチルエーテルのような有機溶媒中、又は水中で
結晶化を行うことができる。特に化合物（Ｉ）の大規模
合成が行われるならば、好ましくは有機酸、特に酢酸
は、例えば、結晶化のための最終的な有機層の濃縮が行
われる前に加える。
【００２０】化合物（II）を介する式（Ｉ）の化合物の
製造に関連して、化合物（II）は、ＥＰ ０，６８４，
２４０ Ａ１に記載されるように、又はＥＰ ０，８１
６，３４１ Ａ１に記載されるように調製することがで
きる。更には、化合物（II）は、 ａ）式（III）：
製造に関連して、化合物（II）は、ＥＰ ０，６８４，
２４０ Ａ１に記載されるように、又はＥＰ ０，８１
６，３４１ Ａ１に記載されるように調製することがで
きる。更には、化合物（II）は、 ａ）式（III）：
【００２１】
【化３】
【００２２】で示される化合物を、（Ｓ）−４−ベンジ
ル−２−オキサゾリドンと反応させて、（Ｓ）−３−
（３−シクロペンチル−１−オキソプロピル）−４−
（フェニル）−２−オキサゾリジノン（IV）を得、 ｂ）得られた生成物を、式（Ｖ）：
ル−２−オキサゾリドンと反応させて、（Ｓ）−３−
（３−シクロペンチル−１−オキソプロピル）−４−
（フェニル）−２−オキサゾリジノン（IV）を得、 ｂ）得られた生成物を、式（Ｖ）：
【００２３】
【化４】
【００２４】〔式中、Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又
はベンジルを意味し、そしてＨａｌは、塩素、臭素又は
ヨウ素を意味する〕で示される化合物と反応させて、式
（VI）：
はベンジルを意味し、そしてＨａｌは、塩素、臭素又は
ヨウ素を意味する〕で示される化合物と反応させて、式
（VI）：
【００２５】
【化５】
【００２６】で示される化合物を得、 ｃ）（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを開
裂して、式（VII）：
裂して、式（VII）：
【００２７】
【化６】
【００２８】で示される化合物を得、 ｄ）式（VII）の化合物をピペリジンと反応させて、式
（VIII）：
（VIII）：
【００２９】
【化７】
【００３０】で示される化合物を得、 ｅ）こうして得られた式（VIII）の化合物を、式（I
X）：
X）：
【００３１】
【化８】
【００３２】〔式中、Ｒ2は、塩素、臭素又はヨウ素で
ある〕で示されるハロ−ヒダントインと、エノラート形
成性強塩基の存在下で反応させて、式（Ｘ）：
ある〕で示されるハロ−ヒダントインと、エノラート形
成性強塩基の存在下で反応させて、式（Ｘ）：
【００３３】
【化９】
【００３４】〔式中、Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又
はベンジルを意味する〕で示される化合物を得、そし
て、 ｆ）Ｒ1基の開裂により、式（II）：
はベンジルを意味する〕で示される化合物を得、そし
て、 ｆ）Ｒ1基の開裂により、式（II）：
【００３５】
【化１０】
【００３６】で示される化合物を得ることにより調製す
ることができる。
ることができる。
【００３７】次に化合物（II）は、上述のヒドロキシル
アンモニウム塩と更に反応させて、化合物（Ｉ）が得ら
れる。
アンモニウム塩と更に反応させて、化合物（Ｉ）が得ら
れる。
【００３８】工程ａ）による、塩化シクロペンチル−プ
ロピオニル（III）（Barretら, J.Chemical Society 10
65 (1935)）での（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾ
リジノン（市販されているか、又は M. Sudharshan, P.
G. Hultin, Synlett, 171 (1997)により製造可能）のア
シル化は、それ自体公知の方法により、塩基（例えば、
ＮａＨ、ＬＤＡ、ＬｉＮ（ＴＭＳ)2）、又はアルキルリ
チウム化合物、好ましくはＢｕＬｉを用いて、エーテ
ル、好ましくはＴＨＦのような溶媒中で、−８０℃〜２
２℃、好ましくは−４５℃の温度で行われる。工程ｂ）
におけるアルキル化合物（VI）の形成のために、残存す
る（Ｓ）−３−（３−シクロペンチル−１−オキソプロ
ピル）−４−（フェニルメチル）−２−オキサゾリジノ
ンは、単離した形で、又は都合よく溶液として使用する
ことができる。アルキル化は、ハロ−酢酸エステル、好
ましくはブロモ酢酸 tert−ブチルにより、塩基（例え
ば、ＬｉＮ（ＴＭＳ)2 又は好ましくはＬＤＡ）の存在
下で、上述の溶媒、好ましくはＴＨＦ中で、−８０℃〜
２２℃、好ましくは−４５℃で行われる。生成される生
成物（VI）は、アルカン、好ましくはヘキサンの添加に
続く結晶化により、又はクロマトグラフィーにより、高
い光学純度（ｄｅ＞９９．９％）で反応媒体から得るこ
とができる。
ロピオニル（III）（Barretら, J.Chemical Society 10
65 (1935)）での（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾ
リジノン（市販されているか、又は M. Sudharshan, P.
G. Hultin, Synlett, 171 (1997)により製造可能）のア
シル化は、それ自体公知の方法により、塩基（例えば、
ＮａＨ、ＬＤＡ、ＬｉＮ（ＴＭＳ)2）、又はアルキルリ
チウム化合物、好ましくはＢｕＬｉを用いて、エーテ
ル、好ましくはＴＨＦのような溶媒中で、−８０℃〜２
２℃、好ましくは−４５℃の温度で行われる。工程ｂ）
におけるアルキル化合物（VI）の形成のために、残存す
る（Ｓ）−３−（３−シクロペンチル−１−オキソプロ
ピル）−４−（フェニルメチル）−２−オキサゾリジノ
ンは、単離した形で、又は都合よく溶液として使用する
ことができる。アルキル化は、ハロ−酢酸エステル、好
ましくはブロモ酢酸 tert−ブチルにより、塩基（例え
ば、ＬｉＮ（ＴＭＳ)2 又は好ましくはＬＤＡ）の存在
下で、上述の溶媒、好ましくはＴＨＦ中で、−８０℃〜
２２℃、好ましくは−４５℃で行われる。生成される生
成物（VI）は、アルカン、好ましくはヘキサンの添加に
続く結晶化により、又はクロマトグラフィーにより、高
い光学純度（ｄｅ＞９９．９％）で反応媒体から得るこ
とができる。
【００３９】ハロ−酢酸エステルは、市販されている
か、又はハロ酢酸誘導体のエステル化により、それ自体
の方法によって得ることができる。
か、又はハロ酢酸誘導体のエステル化により、それ自体
の方法によって得ることができる。
【００４０】工程ｃ）による、酸（VII）と（Ｓ）−４
−ベンジル−２−オキサゾリジノンを与える、式（VI）
の化合物からのキラル助剤の開裂は、それ自体公知の方
法に従って、過酸化水素、及び例えばテトラヒドロフラ
ンのようなエーテル中のＬｉＯＨによって行うことがで
きる。あるいは、本反応はまた、水とアルコール（好ま
しくは、イソプロパノール）との混合物中の、水酸化ナ
トリウムと過酸化水素が、−１０℃〜２２℃、好ましく
は０℃の温度で使用されるときには定量的に進行する。
こうして得られる（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾ
リジノンは、水相からほぼ定量的に析出する。
−ベンジル−２−オキサゾリジノンを与える、式（VI）
の化合物からのキラル助剤の開裂は、それ自体公知の方
法に従って、過酸化水素、及び例えばテトラヒドロフラ
ンのようなエーテル中のＬｉＯＨによって行うことがで
きる。あるいは、本反応はまた、水とアルコール（好ま
しくは、イソプロパノール）との混合物中の、水酸化ナ
トリウムと過酸化水素が、−１０℃〜２２℃、好ましく
は０℃の温度で使用されるときには定量的に進行する。
こうして得られる（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾ
リジノンは、水相からほぼ定量的に析出する。
【００４１】工程ｄ）における、酸（VII）とピペリジ
ンとのアミド形成は、例えば、酸塩化物経由、混合無水
物経由、混合スルホン酸無水物経由、又は、好ましくは
活性エステル経由のような、それ自体公知のカップリン
グ法により行うことができる。その際に、カルボジイミ
ド、好ましくはジシクロヘキシル−カルボジイミドのよ
うな水抜き取り剤が、化学量論量又は触媒量の活性エス
テル形成性アルコール（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は好ま
しくはＮ−ヒドロキシ−２−ピリドン）の存在下で、ケ
トン（例えば、メチルエチルケトン）、又はエーテル
（例えば、tert−ブチルメチルエーテル）、又は炭化水
素（例えば、トルエン）、又はハロゲン化炭化水素（例
えば、塩化メチレン）、又はエステル（好ましくは、酢
酸イソプロピル）のような溶媒中で、０℃〜８０℃、好
ましくは２２℃の温度で使用される。
ンとのアミド形成は、例えば、酸塩化物経由、混合無水
物経由、混合スルホン酸無水物経由、又は、好ましくは
活性エステル経由のような、それ自体公知のカップリン
グ法により行うことができる。その際に、カルボジイミ
ド、好ましくはジシクロヘキシル−カルボジイミドのよ
うな水抜き取り剤が、化学量論量又は触媒量の活性エス
テル形成性アルコール（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は好ま
しくはＮ−ヒドロキシ−２−ピリドン）の存在下で、ケ
トン（例えば、メチルエチルケトン）、又はエーテル
（例えば、tert−ブチルメチルエーテル）、又は炭化水
素（例えば、トルエン）、又はハロゲン化炭化水素（例
えば、塩化メチレン）、又はエステル（好ましくは、酢
酸イソプロピル）のような溶媒中で、０℃〜８０℃、好
ましくは２２℃の温度で使用される。
【００４２】工程ｅ）におけるハロメチル−ヒダントイ
ン（IX）による式（VIII）の化合物のアルキル化は、強
塩基の存在下で、エーテル（好ましくは、ＴＨＦ）のよ
うな溶媒中で、−１００℃〜２２℃、好ましくは−６０
℃の温度で行われる。エノラート形成性カリウム強塩基
（例えば、ＫＮ（ＴＭＳ)2）、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカ
リウム塩基（例えば、カリウムtert−ブチラート）、Ｋ
Ｈ、又はＫＮＨ2により、式（Ｘ）の化合物の製造に必
要な抗選択性が達成される。ジアステレオマーの混合物
は、例えば、ヘキサン／酢酸エチルのような、適切な溶
媒によるシリカゲルのクロマトグラフィーによって分離
することができる。
ン（IX）による式（VIII）の化合物のアルキル化は、強
塩基の存在下で、エーテル（好ましくは、ＴＨＦ）のよ
うな溶媒中で、−１００℃〜２２℃、好ましくは−６０
℃の温度で行われる。エノラート形成性カリウム強塩基
（例えば、ＫＮ（ＴＭＳ)2）、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカ
リウム塩基（例えば、カリウムtert−ブチラート）、Ｋ
Ｈ、又はＫＮＨ2により、式（Ｘ）の化合物の製造に必
要な抗選択性が達成される。ジアステレオマーの混合物
は、例えば、ヘキサン／酢酸エチルのような、適切な溶
媒によるシリカゲルのクロマトグラフィーによって分離
することができる。
【００４３】化合物（VIII）との反応に使用されるハロ
ヒダントイン（IX）は、１，５，５−トリメチル−ヒダ
ントインのハロメチル化により得ることができる。すな
わち、１，５，５−トリメチル−ヒダントインは、便利
には酢酸中で２０℃と１００℃の間の温度で、好ましく
は約８０℃で、ハロゲン化水素と反応させる。トリメチ
ル−ヒダントインは、それ自体公知の方法により得るこ
とができる（H. Heimgartnerら, Helv. Acta 75, 1251
(1992)）。
ヒダントイン（IX）は、１，５，５−トリメチル−ヒダ
ントインのハロメチル化により得ることができる。すな
わち、１，５，５−トリメチル−ヒダントインは、便利
には酢酸中で２０℃と１００℃の間の温度で、好ましく
は約８０℃で、ハロゲン化水素と反応させる。トリメチ
ル−ヒダントインは、それ自体公知の方法により得るこ
とができる（H. Heimgartnerら, Helv. Acta 75, 1251
(1992)）。
【００４４】セクションｆ）のとおりに、式（Ｘ）〔式
中、Ｒ1は、直鎖又は分岐の、tert−ブチルを除く（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル又は類似の立体障害のあるアルキル基
を意味する〕の化合物における、エステル基の化合物
（II）への加水分解は、水酸化バリウム、カルシウム、
ナトリウム又はカリウム、好ましくは水酸化カリウムの
ような、アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物の存在
下で、エーテル（例えば、tert−ブチルメチルエーテ
ル、又は好ましくはＴＨＦ）のような有機溶媒を含む、
アルコール（例えば、ｉ−プロパノール）又は水のよう
な溶媒中で、０℃〜１００℃、好ましくは３０℃〜５０
℃の温度で行われる。
中、Ｒ1は、直鎖又は分岐の、tert−ブチルを除く（Ｃ1
−Ｃ6）アルキル又は類似の立体障害のあるアルキル基
を意味する〕の化合物における、エステル基の化合物
（II）への加水分解は、水酸化バリウム、カルシウム、
ナトリウム又はカリウム、好ましくは水酸化カリウムの
ような、アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物の存在
下で、エーテル（例えば、tert−ブチルメチルエーテ
ル、又は好ましくはＴＨＦ）のような有機溶媒を含む、
アルコール（例えば、ｉ−プロパノール）又は水のよう
な溶媒中で、０℃〜１００℃、好ましくは３０℃〜５０
℃の温度で行われる。
【００４５】セクションｆ）のとおりに、化合物（II）
を与える、式（Ｘ）の化合物中のtert−ブチル基、又は
イソプロピル若しくはsec−ブチルのような同様に立体
障害のあるアルキル基（これらは、塩基開裂を容易には
受けにくい）の開裂は、鉱酸（例えば、水性リン酸又は
硫酸、好ましくは塩酸又は臭化水素酸）、及び有機カル
ボン酸（好ましくは酢酸）の存在下で、０℃〜１００
℃、好ましくは０℃〜２２℃の温度で行われる。この開
裂はまた、カルボン酸エステル中で、又はカルボン酸と
カルボン酸の代わりのカルボン酸エステルとの混合物中
で行うことができる。適切なカルボン酸エステルは、酢
酸メチル、エチル又はイソプロピル、好ましくは酢酸エ
チルである。好ましくは、セクションｆ）における開裂
は、カルボン酸中の鉱酸、好ましくはＨＢｒ／酢酸によ
り行われる。更には、酸による開裂は、他の点では適切
な有機溶媒中で行うことができる。塩化メチレン又はト
ルエンは、適切な有機溶媒である。
を与える、式（Ｘ）の化合物中のtert−ブチル基、又は
イソプロピル若しくはsec−ブチルのような同様に立体
障害のあるアルキル基（これらは、塩基開裂を容易には
受けにくい）の開裂は、鉱酸（例えば、水性リン酸又は
硫酸、好ましくは塩酸又は臭化水素酸）、及び有機カル
ボン酸（好ましくは酢酸）の存在下で、０℃〜１００
℃、好ましくは０℃〜２２℃の温度で行われる。この開
裂はまた、カルボン酸エステル中で、又はカルボン酸と
カルボン酸の代わりのカルボン酸エステルとの混合物中
で行うことができる。適切なカルボン酸エステルは、酢
酸メチル、エチル又はイソプロピル、好ましくは酢酸エ
チルである。好ましくは、セクションｆ）における開裂
は、カルボン酸中の鉱酸、好ましくはＨＢｒ／酢酸によ
り行われる。更には、酸による開裂は、他の点では適切
な有機溶媒中で行うことができる。塩化メチレン又はト
ルエンは、適切な有機溶媒である。
【００４６】化合物（II）を与える、セクションｅ）に
おける化合物（Ｘ）〔式中、Ｒ1は、ベンジル（Ｂｚ）
に等しい〕の脱ベンジル化は、金属触媒の存在下で水素
を使用して有機溶媒中で行われる。適切な溶媒は、Ｃ1
−Ｃ6−アルコール、好ましくはメタノール又はエタノ
ールである。金属触媒として、白金又はパラジウムを使
用することができ、これらは便利には酸化アルミニウ
ム、硫酸バリウム又は活性炭のような担体物質上に支持
される。活性炭上のパラジウム又は硫酸バリウムは、好
ましい触媒である。温度と圧力は、決定的に重要ではな
く、広い範囲で変化させられる。好ましくは、この水素
化は、室温で１〜１０barで行われる。
おける化合物（Ｘ）〔式中、Ｒ1は、ベンジル（Ｂｚ）
に等しい〕の脱ベンジル化は、金属触媒の存在下で水素
を使用して有機溶媒中で行われる。適切な溶媒は、Ｃ1
−Ｃ6−アルコール、好ましくはメタノール又はエタノ
ールである。金属触媒として、白金又はパラジウムを使
用することができ、これらは便利には酸化アルミニウ
ム、硫酸バリウム又は活性炭のような担体物質上に支持
される。活性炭上のパラジウム又は硫酸バリウムは、好
ましい触媒である。温度と圧力は、決定的に重要ではな
く、広い範囲で変化させられる。好ましくは、この水素
化は、室温で１〜１０barで行われる。
【００４７】請求の範囲を制限することを意図しない例
により、本発明は更に説明される。
により、本発明は更に説明される。
【００４８】
【実施例】実施例及び説明において以下の略語が使用さ
れた： ｅｅ エナンチオマー過剰率 ＧＣ 得られた生成物の量を測定するためのガスクロマ
トグラフィー（溶融シリカ上） hr 時間 ＭＳ（ＩＳＰ，ＥＩ） 質量分析（ＩＳＰ：イオンスプ
レーポジティブ法（Ion Spray positive）；ＥＩ：電子
イオン化法） r.t. 室温 m.p. 融点 すべての温度は摂氏度で与えられる。
れた： ｅｅ エナンチオマー過剰率 ＧＣ 得られた生成物の量を測定するためのガスクロマ
トグラフィー（溶融シリカ上） hr 時間 ＭＳ（ＩＳＰ，ＥＩ） 質量分析（ＩＳＰ：イオンスプ
レーポジティブ法（Ion Spray positive）；ＥＩ：電子
イオン化法） r.t. 室温 m.p. 融点 すべての温度は摂氏度で与えられる。
【００４９】実施例１ 酢酸ヒドロキシルアンモニウム塩の調製 ヒドロキシルアミン溶液（水中に５０％）１００ｇを５
００mlフラスコに入れて、マグネティックスターラーを
つけた氷浴（０℃〜５℃）中で冷却した。３０分かけて
撹拌し、かつ冷却しながら、氷酢酸（glacialic acid）
９３ｇをゆっくり加えた。混合物を−２０℃に冷却し
て、この懸濁液を濾過した。結晶をtert−ブチルメチル
エーテルで洗浄して、真空でロタバップ（rotavap）で
３５℃で乾燥して、酢酸ヒドロキシルアンモニウムの白
色結晶１３１ｇ（９１％）を得た。融点８７℃。
００mlフラスコに入れて、マグネティックスターラーを
つけた氷浴（０℃〜５℃）中で冷却した。３０分かけて
撹拌し、かつ冷却しながら、氷酢酸（glacialic acid）
９３ｇをゆっくり加えた。混合物を−２０℃に冷却し
て、この懸濁液を濾過した。結晶をtert−ブチルメチル
エーテルで洗浄して、真空でロタバップ（rotavap）で
３５℃で乾燥して、酢酸ヒドロキシルアンモニウムの白
色結晶１３１ｇ（９１％）を得た。融点８７℃。
【００５０】実施例２ １−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−カルボキシ−２−（３，
４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾ
リジニル）−エチル〕−３−シクロペンチルプロピオニ
ル〕ピペリジン３０ｇ及びＮ−ヒドロキシ−ピリドン
８．７１ｇを、２５０ml丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2
１２０mlに溶解した。混合物を室温でモルホリノエチル
イソシアニド１０．７３ｇで処理した。１０〜２０分後
に混合物は清澄になり、撹拌を室温で一晩続けた。この
溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2 １８０ml中の酢酸ヒドロキシルア
ンモニウム９．９４ｇ及びトリエチルアミン７．２ｇの
撹拌懸濁液にゆっくり加え、そして、この混合物を更に
４時間撹拌した。反応混合物は、約９７％生成物と約３
％出発物質を含む。この混合物を水９５mlで抽出した。
水層をＣＨ2Ｃｌ2 ６０mlで抽出して、合わせた有機層
を５％ＮａＨＣＯ3溶液９５mlで２回（全部で１９０m
l）及び２％Ｈ2ＳＯ4溶液９５mlで１回抽出した。有機
層を３５℃〜４０℃で溶媒を留去した。油状残渣をウェ
ットのtert−ブチルメチルエーテル３００mlで処理し
て、２００mlの容量まで溶媒を留去し、１０時間撹拌し
た。この固形物を濾過し、tert−ブチルメチルエーテル
２０mlで２回洗浄し、減圧下、室温で乾燥して、純粋な
１−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−
（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３，４，４−トリ
メチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エ
チル〕プロピオニル〕ピペリジン２５．６ｇ（８２％）
を得た。ＭＳ（ＥＩ）：４３６、融点１２０℃分解。
４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾ
リジニル）−エチル〕−３−シクロペンチルプロピオニ
ル〕ピペリジン３０ｇ及びＮ−ヒドロキシ−ピリドン
８．７１ｇを、２５０ml丸底フラスコ中のＣＨ2Ｃｌ2
１２０mlに溶解した。混合物を室温でモルホリノエチル
イソシアニド１０．７３ｇで処理した。１０〜２０分後
に混合物は清澄になり、撹拌を室温で一晩続けた。この
溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2 １８０ml中の酢酸ヒドロキシルア
ンモニウム９．９４ｇ及びトリエチルアミン７．２ｇの
撹拌懸濁液にゆっくり加え、そして、この混合物を更に
４時間撹拌した。反応混合物は、約９７％生成物と約３
％出発物質を含む。この混合物を水９５mlで抽出した。
水層をＣＨ2Ｃｌ2 ６０mlで抽出して、合わせた有機層
を５％ＮａＨＣＯ3溶液９５mlで２回（全部で１９０m
l）及び２％Ｈ2ＳＯ4溶液９５mlで１回抽出した。有機
層を３５℃〜４０℃で溶媒を留去した。油状残渣をウェ
ットのtert−ブチルメチルエーテル３００mlで処理し
て、２００mlの容量まで溶媒を留去し、１０時間撹拌し
た。この固形物を濾過し、tert−ブチルメチルエーテル
２０mlで２回洗浄し、減圧下、室温で乾燥して、純粋な
１−〔３−シクロペンチル−２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−
（ヒドロキシカルバモイル）−２−（３，４，４−トリ
メチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）エ
チル〕プロピオニル〕ピペリジン２５．６ｇ（８２％）
を得た。ＭＳ（ＥＩ）：４３６、融点１２０℃分解。
【００５１】実施例３ ａ）実施例２に記載される方法によるが、１−〔２
（Ｒ）−〔１（Ｒ）−カルボキシ−２−（３，４，４−
トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−エチル〕−３−シクロペンチル−プロピオニル〕
ピペリジン１０ｇをＮ−ヒドロキシ−ピリドン２．９ｇ
及びモルホリノエチルイソシアニド３．６６ｇと反応さ
せ、続いて塩化ヒドロキシルアンモニウム２．４７ｇ及
びトリエチルアミン６ｇと反応させることによって、５
０％の二量体を得た。この二量体を更に反応させて、生
成物と出発物質にした。最終反応混合物は、５５％生成
物、２５％出発物質及び１８％二量体を含んでいた。
（Ｒ）−〔１（Ｒ）−カルボキシ−２−（３，４，４−
トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−エチル〕−３−シクロペンチル−プロピオニル〕
ピペリジン１０ｇをＮ−ヒドロキシ−ピリドン２．９ｇ
及びモルホリノエチルイソシアニド３．６６ｇと反応さ
せ、続いて塩化ヒドロキシルアンモニウム２．４７ｇ及
びトリエチルアミン６ｇと反応させることによって、５
０％の二量体を得た。この二量体を更に反応させて、生
成物と出発物質にした。最終反応混合物は、５５％生成
物、２５％出発物質及び１８％二量体を含んでいた。
【００５２】ｂ）ａ）に記載される方法と同様に、１−
〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−カルボキシ−２−（３，４，
４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジ
ニル）−エチル〕−３−シクロ−ペンチルプロピオニ
ル〕ピペリジンを硫酸ヒドロキシルアンモニウムと反応
させて、同じ反応混合組成物を得た。
〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−カルボキシ−２−（３，４，
４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジ
ニル）−エチル〕−３−シクロ−ペンチルプロピオニ
ル〕ピペリジンを硫酸ヒドロキシルアンモニウムと反応
させて、同じ反応混合組成物を得た。
【００５３】ｃ）１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−カルボ
キシ−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキ
ソ−１−イミダゾリジニル）−エチル〕−３−シクロ−
ペンチルプロピオニル〕ピペリジンをリン酸ヒドロキシ
ルアンモニウムと反応させて、ａ）と同じ反応混合物を
得た。
キシ−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキ
ソ−１−イミダゾリジニル）−エチル〕−３−シクロ−
ペンチルプロピオニル〕ピペリジンをリン酸ヒドロキシ
ルアンモニウムと反応させて、ａ）と同じ反応混合物を
得た。
【００５４】ｄ）ａ）に記載される方法によるが、１−
〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−カルボキシ−２−（３，４，
４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジ
ニル）−エチル〕−３−シクロ−ペンチルプロピオニ
ル〕ピペリジン２．５ｇをＮ−ヒドロキシ−ピリドン
０．７３ｇ及びモルホリノエチルイソシアニド０．９２
ｇと反応させ、続いてメタノール（２．２５ml）及び水
（０．３ml）に溶解したヒドロキシルアミン（水中に５
０％）０．９４ｇと反応させて、８０％生成物及び１６
％の対応するアミノエステル（ヒドロキシルアミンのＯ
−末端での反応）を含む反応混合物を得た。
〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−カルボキシ−２−（３，４，
４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジ
ニル）−エチル〕−３−シクロ−ペンチルプロピオニ
ル〕ピペリジン２．５ｇをＮ−ヒドロキシ−ピリドン
０．７３ｇ及びモルホリノエチルイソシアニド０．９２
ｇと反応させ、続いてメタノール（２．２５ml）及び水
（０．３ml）に溶解したヒドロキシルアミン（水中に５
０％）０．９４ｇと反応させて、８０％生成物及び１６
％の対応するアミノエステル（ヒドロキシルアミンのＯ
−末端での反応）を含む反応混合物を得た。
【００５５】実施例４ 実施例２において使用される出発物質は、以下のように
調製した：
調製した：
【００５６】ａ）テトラヒドロフラン４２０ml中の
（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン５３．１
ｇの溶液を、−４５℃でヘキサン中の１．６Mブチルリ
チウム１９７mlで処理し、次にテトラヒドロフラン１０
５ml中の塩化シクロペンチルプロピオニル４９．１８ｇ
の溶液を加えて、この溶液を−４５℃で１時間撹拌し
た。中間体として生じた（Ｓ）−３−（３−シクロペン
チル−１−オキソプロピル）−４−（フェニルメチル）
−２−オキサゾリジノンを、テトラヒドロフラン中の
１．１Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液２８６mlで
−４５℃において処理し、１．５時間撹拌して、続いて
テトラヒドロフラン６０ml中のブロモ酢酸tert−ブチル
６４．３８ｇを加えた。−４５℃で４時間後、半飽和塩
化アンモニウム溶液６００mlを加え、ＴＨＦ相を半飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮して、そして、ヘキ
サンの添加により結晶化して、純粋な（ｄｅ＞９９．９
％）（Ｒ）−４−〔（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ
−オキサゾリジン−３−イル〕−３−シクロペンチルメ
チル−４−オキソ−ブタン酸 tert−ブチル９４．５ｇ
（７６％）（融点１１３℃〜１１９℃）を得た。ＩＲ
（ＫＢｒ）：１７６８（cm-1)ｓ，１７３０（cm-1)ｓ及
び１６９５（cm-1)ｓ（Ｃ＝Ｏ）。
（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン５３．１
ｇの溶液を、−４５℃でヘキサン中の１．６Mブチルリ
チウム１９７mlで処理し、次にテトラヒドロフラン１０
５ml中の塩化シクロペンチルプロピオニル４９．１８ｇ
の溶液を加えて、この溶液を−４５℃で１時間撹拌し
た。中間体として生じた（Ｓ）−３−（３−シクロペン
チル−１−オキソプロピル）−４−（フェニルメチル）
−２−オキサゾリジノンを、テトラヒドロフラン中の
１．１Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液２８６mlで
−４５℃において処理し、１．５時間撹拌して、続いて
テトラヒドロフラン６０ml中のブロモ酢酸tert−ブチル
６４．３８ｇを加えた。−４５℃で４時間後、半飽和塩
化アンモニウム溶液６００mlを加え、ＴＨＦ相を半飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮して、そして、ヘキ
サンの添加により結晶化して、純粋な（ｄｅ＞９９．９
％）（Ｒ）−４−〔（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ
−オキサゾリジン−３−イル〕−３−シクロペンチルメ
チル−４−オキソ−ブタン酸 tert−ブチル９４．５ｇ
（７６％）（融点１１３℃〜１１９℃）を得た。ＩＲ
（ＫＢｒ）：１７６８（cm-1)ｓ，１７３０（cm-1)ｓ及
び１６９５（cm-1)ｓ（Ｃ＝Ｏ）。
【００５７】ｂ）水７８ml中の３５％過酸化水素３６．
７ｇ及び水酸化ナトリウム８．３１ｇからなる溶液を、
０℃でイソプロパノール５５０ml中のａ）からのオキサ
ゾリジノン７８．５ｇの懸濁液に加え、この混合物を２
２℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、水酸化ナトリウ
ム溶液で塩基性にして、沈殿した（Ｓ）−４−ベンジル
−２−オキサゾリジノンを濾過した。なお存在する
（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを塩化メ
チレンで抽出し、その後純粋な（Ｓ）−４−ベンジル−
２−オキサゾリジノン全部で３２．６８ｇ（９８％）
（融点８６．５℃〜８８℃）を回収した。水相を、塩酸
でpH３に調整して、酢酸イソプロピルで抽出した。有機
抽出液を洗浄し、乾燥して溶媒を留去し、次いでエナン
チオマーとして純粋な（ｅｅ＞９９％）（Ｒ）−２−シ
クロペンチル−メチル−コハク酸４−tert−ブチルエス
テル４７．７９ｇ（９９％）を油状物として得た。ＩＲ
（フィルム）：２７００（cm-1)ｍ，br.（ＣＯＯＨ），
１７３３（cm-1)ｓ及び１７１０（cm-1)ｓ（Ｃ＝Ｏ）。
７ｇ及び水酸化ナトリウム８．３１ｇからなる溶液を、
０℃でイソプロパノール５５０ml中のａ）からのオキサ
ゾリジノン７８．５ｇの懸濁液に加え、この混合物を２
２℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、水酸化ナトリウ
ム溶液で塩基性にして、沈殿した（Ｓ）−４−ベンジル
−２−オキサゾリジノンを濾過した。なお存在する
（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンを塩化メ
チレンで抽出し、その後純粋な（Ｓ）−４−ベンジル−
２−オキサゾリジノン全部で３２．６８ｇ（９８％）
（融点８６．５℃〜８８℃）を回収した。水相を、塩酸
でpH３に調整して、酢酸イソプロピルで抽出した。有機
抽出液を洗浄し、乾燥して溶媒を留去し、次いでエナン
チオマーとして純粋な（ｅｅ＞９９％）（Ｒ）−２−シ
クロペンチル−メチル−コハク酸４−tert−ブチルエス
テル４７．７９ｇ（９９％）を油状物として得た。ＩＲ
（フィルム）：２７００（cm-1)ｍ，br.（ＣＯＯＨ），
１７３３（cm-1)ｓ及び１７１０（cm-1)ｓ（Ｃ＝Ｏ）。
【００５８】ｃ）酢酸イソプロピル１７０ml中の、ｂ）
からの酸３４．４８ｇ及びＮ−ヒドロキシ−２−ピリド
ン５．９８ｇの懸濁液を、０℃でピペリジン１２．０３
ｇで処理し、そして、次に酢酸イソプロピル９２ml中の
ジシクロヘキシル−カルボジイミド３０．５３ｇの溶液
で処理して、２２℃で１６時間撹拌した。この懸濁液を
水中の１０％酢酸８２ｇで処理して、混合物を４時間撹
拌して濾過した。有機相を炭酸ナトリウム及び水で洗浄
し、濾過して濃縮し、次いで純粋な（Ｒ）−３−シクロ
ペンチルメチル−４−オキソ−４−ピペリジン−１−イ
ル−ブタン酸tert−ブチル４３．８９ｇ（１００％）
（ｅｅ＞９９％）（融点３８℃〜４０℃）を、油状物か
らの結晶化により得た。ＩＲ（フィルム）：１７２９
（cm-1)ｓ及び１６４１（cm-1)ｓ（Ｃ＝Ｏ）。
からの酸３４．４８ｇ及びＮ−ヒドロキシ−２−ピリド
ン５．９８ｇの懸濁液を、０℃でピペリジン１２．０３
ｇで処理し、そして、次に酢酸イソプロピル９２ml中の
ジシクロヘキシル−カルボジイミド３０．５３ｇの溶液
で処理して、２２℃で１６時間撹拌した。この懸濁液を
水中の１０％酢酸８２ｇで処理して、混合物を４時間撹
拌して濾過した。有機相を炭酸ナトリウム及び水で洗浄
し、濾過して濃縮し、次いで純粋な（Ｒ）−３−シクロ
ペンチルメチル−４−オキソ−４−ピペリジン−１−イ
ル−ブタン酸tert−ブチル４３．８９ｇ（１００％）
（ｅｅ＞９９％）（融点３８℃〜４０℃）を、油状物か
らの結晶化により得た。ＩＲ（フィルム）：１７２９
（cm-1)ｓ及び１６４１（cm-1)ｓ（Ｃ＝Ｏ）。
【００５９】ｄ）テトラヒドロフラン５０ml中の、ｃ）
からのエステル１０．７ｇの溶液を−６０℃で、テトラ
ヒドロフラン８０ml中のカリウムビス−トリメチルシリ
ルアミド８．７６ｇの溶液に、一滴ずつ加え、そして、
混合物を−６０℃で３０分間撹拌した。続いて、テトラ
ヒドロフラン４０ml中の３−ブロモメチル−１，５，５
−トリメチルヒダントイン７．７６ｇの溶液を−６０℃
で加えて、そして、混合物を−６０℃で３０分間撹拌し
た。反応混合物を半飽和塩化ナトリウム溶液及び希塩酸
で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮し、１−〔２
（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（tert−ブトキシカルボニル）−
２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１
−イミダゾリジニル）エチル〕−３−シクロペンチル−
プロピオニル〕ピペリジンと１−〔２（Ｒ）−〔１
（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−２−（３，
４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾ
リジニル）エチル〕−３−シクロペンチルプロピオニ
ル〕−ピペリジンとの９：１混合物１５．１１ｇを得た
が、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
この混合物は、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）による
シリカゲルのクロマトグラフィーにより分離することが
できる。
からのエステル１０．７ｇの溶液を−６０℃で、テトラ
ヒドロフラン８０ml中のカリウムビス−トリメチルシリ
ルアミド８．７６ｇの溶液に、一滴ずつ加え、そして、
混合物を−６０℃で３０分間撹拌した。続いて、テトラ
ヒドロフラン４０ml中の３−ブロモメチル−１，５，５
−トリメチルヒダントイン７．７６ｇの溶液を−６０℃
で加えて、そして、混合物を−６０℃で３０分間撹拌し
た。反応混合物を半飽和塩化ナトリウム溶液及び希塩酸
で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮し、１−〔２
（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（tert−ブトキシカルボニル）−
２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１
−イミダゾリジニル）エチル〕−３−シクロペンチル−
プロピオニル〕ピペリジンと１−〔２（Ｒ）−〔１
（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−２−（３，
４，４−トリメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾ
リジニル）エチル〕−３−シクロペンチルプロピオニ
ル〕−ピペリジンとの９：１混合物１５．１１ｇを得た
が、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
この混合物は、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）による
シリカゲルのクロマトグラフィーにより分離することが
できる。
【００６０】ｅ）酢酸１５ml中の、ｄ）からの９：１混
合物１５．１１ｇの溶液を、０℃で酢酸中の３３％臭化
水素１５mlで処理して、０℃で４時間撹拌した。この溶
液を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄して、そして、有
機相を乾燥し、濾過してそして、溶媒を留去した。残渣
をtert−ブチルメチルエーテル２６ml及びヘキサン２６
mlから結晶化し、次いでジアステレオマーとして純粋な
（ｄｅ＞９８％）１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−カルボ
キシ−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキ
ソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕−３−シクロ−ペ
ンチルプロピオニル〕ピペリジン（融点１１１℃〜１１
４℃）６．９０ｇ（７０％）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：
１７７０（cm-1)ｍ及び１７１５（cm-1)ｓ（Ｃ＝Ｏ）。
合物１５．１１ｇの溶液を、０℃で酢酸中の３３％臭化
水素１５mlで処理して、０℃で４時間撹拌した。この溶
液を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄して、そして、有
機相を乾燥し、濾過してそして、溶媒を留去した。残渣
をtert−ブチルメチルエーテル２６ml及びヘキサン２６
mlから結晶化し、次いでジアステレオマーとして純粋な
（ｄｅ＞９８％）１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−カルボ
キシ−２−（３，４，４−トリメチル−２，５−ジオキ
ソ−１−イミダゾリジニル）エチル〕−３−シクロ−ペ
ンチルプロピオニル〕ピペリジン（融点１１１℃〜１１
４℃）６．９０ｇ（７０％）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：
１７７０（cm-1)ｍ及び１７１５（cm-1)ｓ（Ｃ＝Ｏ）。
Claims (8)
- 【請求項１】 対応するカルボン酸からのヒドロキサム
酸誘導体の製造方法であって、そのカルボキシル基をカ
ルボン酸のヒドロキシルアンモニウム塩と適切な溶媒中
で反応させることを特徴とする方法。 - 【請求項２】 ヒドロキシルアンモニウム塩が、酢酸ヒ
ドロキシルアンモニウム、プロピオン酸ヒドロキシルア
ンモニウム、又は安息香酸ヒドロキシルアンモニウムで
ある、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 ヒドロキシルアンモニウム塩が、酢酸ヒ
ドロキシルアンモニウムである、請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 塩基が加えられる、請求項１〜３のいず
れか１項記載の方法。 - 【請求項５】 塩基が、トリエチルアミンである、請求
項４記載の方法。 - 【請求項６】 溶媒が、ハロゲン化炭化水素である、請
求項１〜５のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項７】 対応するカルボン酸が、１−〔２（Ｒ）
−〔１（Ｒ）−カルボキシ−２−（３，４，４−トリメ
チル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−エ
チル〕−３−シクロ−ペンチルプロピオニル〕ピペリジ
ンである、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項８】 対応するカルボン酸からのヒドロキサム
酸誘導体の調製における、カルボン酸のヒドロキシルア
ンモニウム塩の使用。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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|---|---|
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| DE3601216A1 (de) * | 1986-01-17 | 1987-07-23 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von reinen hydroxylammoniumsalzen von fettsaeuren mit 1 bis 4 kohlenstoffatomen |
| US5506242A (en) * | 1993-01-06 | 1996-04-09 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids |
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| GB9501737D0 (en) * | 1994-04-25 | 1995-03-22 | Hoffmann La Roche | Hydroxamic acid derivatives |
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| EP0911324A1 (de) | 1997-10-03 | 1999-04-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur Herstellung von chiralen Bernsteinsäurederivaten |
| EP0974590A1 (en) | 1998-07-13 | 2000-01-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of chiral lactones by asymetrical hydrogenation |
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