JP2000016991A - ２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリルおよびその製法、ならびにそれを用いた２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸化合物の製法 - Google Patents
２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリルおよびその製法、ならびにそれを用いた２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸化合物の製法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】ジオキサン及びブロモホルムを使用しないで２
−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロ
キシ酢酸化合物を簡便にかつ工業的に製造しうる方法、
及び該製法に好適に使用しうる製造中間体及びその製法
を提供すること。 【解決手段】式（Ｉ）： 【化１】 で表される化合物及びその製法、並びに式（Ｉ）で表さ
れる化合物を酸触媒の存在下、式(II)： Ｒ1 ＯＨ (II) 〔式中、Ｒ1 は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル
基〕で表される化合物と反応させる式(III) ： 【化２】 〔式中、Ｒ1 は前記と同じ〕で表される２−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸化
合物の製法。
−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロ
キシ酢酸化合物を簡便にかつ工業的に製造しうる方法、
及び該製法に好適に使用しうる製造中間体及びその製法
を提供すること。 【解決手段】式（Ｉ）： 【化１】 で表される化合物及びその製法、並びに式（Ｉ）で表さ
れる化合物を酸触媒の存在下、式(II)： Ｒ1 ＯＨ (II) 〔式中、Ｒ1 は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル
基〕で表される化合物と反応させる式(III) ： 【化２】 〔式中、Ｒ1 は前記と同じ〕で表される２−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸化
合物の製法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、２−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセト
ニトリルおよびその製法、ならびにそれを用いた２−
（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキ
シ酢酸化合物の製法に関する。さらに詳しくは、抗痴呆
症薬などの中間体として有用な２−（ベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸化合物の製
法、ならびに該製法に用いられる２−（ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリル
およびその製法に関する。
〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセト
ニトリルおよびその製法、ならびにそれを用いた２−
（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキ
シ酢酸化合物の製法に関する。さらに詳しくは、抗痴呆
症薬などの中間体として有用な２−（ベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸化合物の製
法、ならびに該製法に用いられる２−（ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリル
およびその製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、（±）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸の製法として
は、水酸化リチウムなどの塩基の存在下で、ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−イル−カルバルデヒドを、ジオ
キサン中でブロモホルムと縮合させた後、加水分解させ
る方法が知られている〔ジャーナル・オブ・オーガニッ
ク・ケミストリー（J. Org. Chem. ）３３巻、2565−25
66頁 (1968年) 、特開平6-9615号公報〕。
フェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸の製法として
は、水酸化リチウムなどの塩基の存在下で、ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−イル−カルバルデヒドを、ジオ
キサン中でブロモホルムと縮合させた後、加水分解させ
る方法が知られている〔ジャーナル・オブ・オーガニッ
ク・ケミストリー（J. Org. Chem. ）３３巻、2565−25
66頁 (1968年) 、特開平6-9615号公報〕。
【０００３】しかしながら、前記方法では、発癌性が懸
念されているジオキサンおよびブロモホルムを必要とす
るという欠点がある。
念されているジオキサンおよびブロモホルムを必要とす
るという欠点がある。
【０００４】したがって、近年、前記ジオキサンおよび
ブロモホルムを使用しないで、２−（ベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸を製造する方
法の開発が待ち望まれている。
ブロモホルムを使用しないで、２−（ベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸を製造する方
法の開発が待ち望まれている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、前記従来技
術に鑑みてなされたものであり、ジオキサンおよびブロ
モホルムを使用しないで、２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸化合物を簡便に、
かつ工業的に製造しうる方法、および該製法に好適に使
用しうる製造中間体およびその製法を提供することを目
的とする。
術に鑑みてなされたものであり、ジオキサンおよびブロ
モホルムを使用しないで、２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸化合物を簡便に、
かつ工業的に製造しうる方法、および該製法に好適に使
用しうる製造中間体およびその製法を提供することを目
的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、
〔１〕 式（Ｉ）：
〔１〕 式（Ｉ）：
【０００７】
【化６】
【０００８】で表される２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−５−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリル、〔２〕
光学活性を有する前記〔１〕記載の２−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセト
ニトリル、〔３〕 ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル
−カルバルデヒドに青酸を付加することを特徴とする式
（Ｉ）：
−５−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリル、〔２〕
光学活性を有する前記〔１〕記載の２−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセト
ニトリル、〔３〕 ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル
−カルバルデヒドに青酸を付加することを特徴とする式
（Ｉ）：
【０００９】
【化７】
【００１０】で表される２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−５−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリルの製法、
〔４〕 ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル−カルバル
デヒドとシリルシアニドとを反応させることを特徴とす
る式（Ｉ）：
−５−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリルの製法、
〔４〕 ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル−カルバル
デヒドとシリルシアニドとを反応させることを特徴とす
る式（Ｉ）：
【００１１】
【化８】
【００１２】で表される２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−５−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリルの製法、
〔５〕 ２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−
２−ヒドロキシアセトニトリルが光学活性を有するもの
である前記〔４〕記載の製法、〔６〕 式（Ｉ）：
−５−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリルの製法、
〔５〕 ２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−
２−ヒドロキシアセトニトリルが光学活性を有するもの
である前記〔４〕記載の製法、〔６〕 式（Ｉ）：
【００１３】
【化９】
【００１４】で表される２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−５−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリルを酸触媒
の存在下、式(II)： Ｒ1 ＯＨ (II) 〔式中、Ｒ1 は水素原子または炭素数１〜４のアルキル
基を示す〕で表される化合物と反応させることを特徴と
する式(III) ：
−５−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリルを酸触媒
の存在下、式(II)： Ｒ1 ＯＨ (II) 〔式中、Ｒ1 は水素原子または炭素数１〜４のアルキル
基を示す〕で表される化合物と反応させることを特徴と
する式(III) ：
【００１５】
【化１０】
【００１６】〔式中、Ｒ1 は前記と同じ〕で表される２
−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロ
キシ酢酸化合物の製法、〔７〕 ２−（ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリル
が光学活性を有するものである前記〔６〕記載の製法、
〔８〕 ２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−
２−ヒドロキシアセトニトリルを、式(II)において、Ｒ
1 が炭素数１〜４のアルキル基である化合物と反応させ
た後、アルカリ加水分解させる、式(III) において、Ｒ
1 が水素原子である前記〔６〕または〔７〕記載の製
法、ならびに
−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロ
キシ酢酸化合物の製法、〔７〕 ２−（ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリル
が光学活性を有するものである前記〔６〕記載の製法、
〔８〕 ２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−
２−ヒドロキシアセトニトリルを、式(II)において、Ｒ
1 が炭素数１〜４のアルキル基である化合物と反応させ
た後、アルカリ加水分解させる、式(III) において、Ｒ
1 が水素原子である前記〔６〕または〔７〕記載の製
法、ならびに
〔９〕 アルカリ加水分解させる際に、ア
ルカリとして、水酸化カリウムを用いる前記〔８〕記載
の製法に関する。
ルカリとして、水酸化カリウムを用いる前記〔８〕記載
の製法に関する。
【００１７】
【発明の実施の形態】本発明の２−（ベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリル
は、前記したように、２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸化合物に有用な製造中
間体であり、式（Ｉ）：
フェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリル
は、前記したように、２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸化合物に有用な製造中
間体であり、式（Ｉ）：
【００１８】
【化１１】
【００１９】で表される化合物である。
【００２０】前記２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−
イル）−２−ヒドロキシアセトニトリルは、（Ｉ）ベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル−カルバルデヒドに青酸
を付加する方法〔以下、製法Ｉという〕、または（II）
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル−カルバルデヒドと
シリルシアニドとを反応させる方法〔以下、製法IIとい
う〕によって、製造することができる。
イル）−２−ヒドロキシアセトニトリルは、（Ｉ）ベン
ゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル−カルバルデヒドに青酸
を付加する方法〔以下、製法Ｉという〕、または（II）
ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル−カルバルデヒドと
シリルシアニドとを反応させる方法〔以下、製法IIとい
う〕によって、製造することができる。
【００２１】なお、光学活性な２−（ベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリル
は、例えば、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテ
ィ・コミュニケーションズ（J. CHEM. SOC., CHEM. COM
MUN)1364−1365頁 (1990年）に記載の方法に準じて製造
することもできる。
フェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリル
は、例えば、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテ
ィ・コミュニケーションズ（J. CHEM. SOC., CHEM. COM
MUN)1364−1365頁 (1990年）に記載の方法に準じて製造
することもできる。
【００２２】まず、製法Ｉについて説明をする。
【００２３】製法Ｉにおいては、ベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−５−イル−カルバルデヒドから２−（ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリ
ルを製造する際に、有機溶媒を用いることが好ましい。
ン−５−イル−カルバルデヒドから２−（ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリ
ルを製造する際に、有機溶媒を用いることが好ましい。
【００２４】前記有機溶媒としては、例えば、酢酸エチ
ルなどのエステル類、メタノール、エタノールなどのア
ルコール類、トルエンなどの炭化水素系溶媒、テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、それ
らの混合溶媒などがあげられる。これらの有機溶媒のな
かでは、酢酸エチルは、好適に使用しうるものである。
ルなどのエステル類、メタノール、エタノールなどのア
ルコール類、トルエンなどの炭化水素系溶媒、テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、それ
らの混合溶媒などがあげられる。これらの有機溶媒のな
かでは、酢酸エチルは、好適に使用しうるものである。
【００２５】有機溶媒の使用量は、ベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−５−イル−カルバルデヒド１００重量部に対し
て、１００重量部以上、好ましくは１５０〜３００重量
部であることが望ましい。
ェン−５−イル−カルバルデヒド１００重量部に対し
て、１００重量部以上、好ましくは１５０〜３００重量
部であることが望ましい。
【００２６】製法Ｉにおいては、例えば、ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−５−イル−カルバルデヒドを有機溶媒に溶
解させて得られた溶液を、青酸を含有する溶液に添加す
るか、または前記溶液に青酸を添加することにより、式
（Ｉ）で表される２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−
イル）−２−ヒドロキシアセトニトリルを製造すること
ができる。なお、本発明においては、前記溶液に直接、
青酸を添加するのではなく、シアン化ナトリウムまたは
シアン化カリウムと、硫酸、塩酸などの鉱酸とを組合せ
て使用し、前記溶液中で青酸を発生させることが工業的
観点から好ましい。
チオフェン−５−イル−カルバルデヒドを有機溶媒に溶
解させて得られた溶液を、青酸を含有する溶液に添加す
るか、または前記溶液に青酸を添加することにより、式
（Ｉ）で表される２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−
イル）−２−ヒドロキシアセトニトリルを製造すること
ができる。なお、本発明においては、前記溶液に直接、
青酸を添加するのではなく、シアン化ナトリウムまたは
シアン化カリウムと、硫酸、塩酸などの鉱酸とを組合せ
て使用し、前記溶液中で青酸を発生させることが工業的
観点から好ましい。
【００２７】青酸の使用量は、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−５−イル−カルバルデヒド１モルあたり、１モル以
上、好ましくは１．２〜１．５モルであることが望まし
い。
−５−イル−カルバルデヒド１モルあたり、１モル以
上、好ましくは１．２〜１．５モルであることが望まし
い。
【００２８】反応温度は、１０〜３５℃、好ましくは１
５〜３０℃であることが望ましい。また、反応雰囲気に
ついては特に限定がなく、通常、大気をはじめ、窒素ガ
ス、アルゴンガスなどの不活性ガスであってもよい。
５〜３０℃であることが望ましい。また、反応雰囲気に
ついては特に限定がなく、通常、大気をはじめ、窒素ガ
ス、アルゴンガスなどの不活性ガスであってもよい。
【００２９】反応の終点は、高速液体クロマトグラフィ
ー（以下、ＨＰＬＣという）を用いてベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−５−イル−カルバルデヒドの面積百分率が、例
えば、２％以下になることによって確認することができ
る。
ー（以下、ＨＰＬＣという）を用いてベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−５−イル−カルバルデヒドの面積百分率が、例
えば、２％以下になることによって確認することができ
る。
【００３０】かくして、製法（Ｉ）によれば、ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−イル−カルバルデヒドに青酸を
付加することにより、式（Ｉ）で表される２−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセト
ニトリルを容易に得ることができる。
〔ｂ〕チオフェン−５−イル−カルバルデヒドに青酸を
付加することにより、式（Ｉ）で表される２−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセト
ニトリルを容易に得ることができる。
【００３１】次に、製法(II)について説明をする。
【００３２】製法IIによれば、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−５−イル−カルバルデヒドとシリルシアニドとを反応
させることにより、式（Ｉ）で表される２−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセト
ニトリルが得られる。
−５−イル−カルバルデヒドとシリルシアニドとを反応
させることにより、式（Ｉ）で表される２−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセト
ニトリルが得られる。
【００３３】前記シリルシアニドとしては、例えば、ｔ
−ブチルジメチルシリルシアニド、トリメチルシリルシ
アニドなどがあげられる。これらのシリルシアニドのな
かでは、トリメチルシリルシアニドは好適に使用しうる
ものである。
−ブチルジメチルシリルシアニド、トリメチルシリルシ
アニドなどがあげられる。これらのシリルシアニドのな
かでは、トリメチルシリルシアニドは好適に使用しうる
ものである。
【００３４】シリルシアニドの使用量は、ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−５−イル−カルバルデヒド１モルあたり、
１〜１０モル、好ましくは１〜２モルであることが望ま
しい。
チオフェン−５−イル−カルバルデヒド１モルあたり、
１〜１０モル、好ましくは１〜２モルであることが望ま
しい。
【００３５】製法IIにおいては、ベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−５−イル−カルバルデヒドを有機溶媒に溶解させた
後、得られた溶液中で、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−
イル−カルバルデヒドとシリルシアニドとを反応させる
ことができる。
ン−５−イル−カルバルデヒドを有機溶媒に溶解させた
後、得られた溶液中で、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−
イル−カルバルデヒドとシリルシアニドとを反応させる
ことができる。
【００３６】前記有機溶媒としては、例えば、酢酸メチ
ル、酢酸エチルなどのエステル類、塩化メチレンなどの
ハロゲン化炭化水素類、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
などのエーテル類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなど
の炭化水素類などがあげられ、これらは単独でまたは２
種以上を混合して用いることができる。これらの有機溶
媒のなかでは、塩化メチレンは好ましいものである。
ル、酢酸エチルなどのエステル類、塩化メチレンなどの
ハロゲン化炭化水素類、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
などのエーテル類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなど
の炭化水素類などがあげられ、これらは単独でまたは２
種以上を混合して用いることができる。これらの有機溶
媒のなかでは、塩化メチレンは好ましいものである。
【００３７】有機溶媒の使用量は、ベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−５−イル−カルバルデヒド１００重量部に対し
て、１５０〜２０００重量部であることが好ましい。
ェン−５−イル−カルバルデヒド１００重量部に対し
て、１５０〜２０００重量部であることが好ましい。
【００３８】なお、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル
−カルバルデヒドとシリルシアニドとを反応させる際に
は、触媒を用いることができる。
−カルバルデヒドとシリルシアニドとを反応させる際に
は、触媒を用いることができる。
【００３９】前記触媒としては、例えば、光学活性な
１，１’−（２，２’−ビナフトール）のアルコキシチ
タニウム錯体、光学活性なジイソプロピル酒石酸のアル
コキシチタニウム錯体などがあげられる。これらの触媒
のなかでは、Ｌ−（＋）−ジイソプロピル酒石酸のアル
コキシチタニウム錯体が好ましい。触媒として、これら
の光学活性を有する化合物を用いた場合には、光学活性
を有する２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−
２−ヒドロキシアセトニトリルを得ることができる。
１，１’−（２，２’−ビナフトール）のアルコキシチ
タニウム錯体、光学活性なジイソプロピル酒石酸のアル
コキシチタニウム錯体などがあげられる。これらの触媒
のなかでは、Ｌ−（＋）−ジイソプロピル酒石酸のアル
コキシチタニウム錯体が好ましい。触媒として、これら
の光学活性を有する化合物を用いた場合には、光学活性
を有する２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−
２−ヒドロキシアセトニトリルを得ることができる。
【００４０】前記触媒の使用量は、ベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−５−イル−カルバルデヒド１モルあたり、０．１
モル以上、好ましくは０．１〜１．０モルであることが
望ましい。
ェン−５−イル−カルバルデヒド１モルあたり、０．１
モル以上、好ましくは０．１〜１．０モルであることが
望ましい。
【００４１】ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル−カル
バルデヒドとシリルシアニドとを反応させる際の反応温
度は、−２０〜５０℃、好ましくは−１０〜５℃である
ことが望ましい。また、反応雰囲気については特に限定
がなく、通常、大気をはじめ、窒素ガス、アルゴンガス
などの不活性ガスであってもよい。
バルデヒドとシリルシアニドとを反応させる際の反応温
度は、−２０〜５０℃、好ましくは−１０〜５℃である
ことが望ましい。また、反応雰囲気については特に限定
がなく、通常、大気をはじめ、窒素ガス、アルゴンガス
などの不活性ガスであってもよい。
【００４２】反応の終点は、ＨＰＬＣを用いてベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−イル−カルバルデヒドの面積百
分率が、例えば、２％以下になることによって確認する
ことができる。
〔ｂ〕チオフェン−５−イル−カルバルデヒドの面積百
分率が、例えば、２％以下になることによって確認する
ことができる。
【００４３】かくして、製法（II）によれば、ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−イル−カルバルデヒドとシリル
シアニドとを反応させることにより、式（Ｉ）で表され
る２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒ
ドロキシアセトニトリルを得ることができる。
〔ｂ〕チオフェン−５−イル−カルバルデヒドとシリル
シアニドとを反応させることにより、式（Ｉ）で表され
る２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒ
ドロキシアセトニトリルを得ることができる。
【００４４】式（Ｉ）で表される２−（ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリル
は、前記したように、２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸化合物の中間体として
好適に使用しうるものである。
オフェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリル
は、前記したように、２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸化合物の中間体として
好適に使用しうるものである。
【００４５】次に、式（Ｉ）で表される２−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセト
ニトリルを酸触媒の存在下で、式(II)： Ｒ1 ＯＨ (II) 〔式中、Ｒ1 は水素原子または炭素数１〜４のアルキル
基を示す〕で表される化合物と反応させることにより、
式(III) ：
〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセト
ニトリルを酸触媒の存在下で、式(II)： Ｒ1 ＯＨ (II) 〔式中、Ｒ1 は水素原子または炭素数１〜４のアルキル
基を示す〕で表される化合物と反応させることにより、
式(III) ：
【００４６】
【化１２】
【００４７】〔式中、Ｒ1 は前記と同じ〕で表される２
−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロ
キシ酢酸化合物を得ることができる。
−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロ
キシ酢酸化合物を得ることができる。
【００４８】かかる反応は、式(II)で表される化合物に
おいて、Ｒ1 が水素原子である場合、２−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセト
ニトリルの加水分解反応であり、またＲ1 が炭素数１〜
４のアルキル基である場合、２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリルの加
アルコール分解反応である。
おいて、Ｒ1 が水素原子である場合、２−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセト
ニトリルの加水分解反応であり、またＲ1 が炭素数１〜
４のアルキル基である場合、２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリルの加
アルコール分解反応である。
【００４９】一般式(II)で表される化合物において、Ｒ
1 は、水素原子または炭素数１〜４のアルキル基である
が、これらのなかでは、水素原子、メチル基およびエチ
ル基が好ましい。
1 は、水素原子または炭素数１〜４のアルキル基である
が、これらのなかでは、水素原子、メチル基およびエチ
ル基が好ましい。
【００５０】一般式(II)で表される化合物の使用量は、
２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒド
ロキシアセトニトリル１モルに対して、反応試薬として
だけではなく、溶媒としての機能を持たせる観点から、
５モル以上、好ましくは１０モル以上とすることが望ま
しく、また経済性の観点から、２０モル以下、好ましく
は１５モル以下とすることが望ましい。
２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒド
ロキシアセトニトリル１モルに対して、反応試薬として
だけではなく、溶媒としての機能を持たせる観点から、
５モル以上、好ましくは１０モル以上とすることが望ま
しく、また経済性の観点から、２０モル以下、好ましく
は１５モル以下とすることが望ましい。
【００５１】前記酸触媒としては、例えば、塩酸、塩化
水素ガス、硫酸などの鉱酸などがあげられるが、本発明
はかかる例示のみに限定されるものではない。なお、酸
触媒として、塩酸を用いる場合、該塩酸として濃塩酸を
用いることが好ましい。
水素ガス、硫酸などの鉱酸などがあげられるが、本発明
はかかる例示のみに限定されるものではない。なお、酸
触媒として、塩酸を用いる場合、該塩酸として濃塩酸を
用いることが好ましい。
【００５２】酸触媒の量は、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
５−イル−カルバルデヒド１当量に対して、１当量以
上、好ましくは３〜４当量であることが望ましい。
５−イル−カルバルデヒド１当量に対して、１当量以
上、好ましくは３〜４当量であることが望ましい。
【００５３】反応の際には、必要により、溶媒を用いる
ことができる。該溶媒としては、例えば、酢酸エチル、
トルエンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合し
て用いることができる。
ことができる。該溶媒としては、例えば、酢酸エチル、
トルエンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合し
て用いることができる。
【００５４】なお、溶媒として酢酸エチルを用いる場
合、２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−
ヒドロキシアセトニトリルの加水分解または加アルコー
ル分解反応によって生成する２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸またはその光学
活性体が酢酸エチルの加水分解または加アルコール分解
反応によって生成するエタノールによりエステルとなる
ので、この反応の後に直接、目的の酸として取得する場
合には、反応の後に、酢酸エチルおよびエタノールを留
去しながら反応を行なうことが好ましい。このような条
件で、反応を進行させた場合には、２−（ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸エチルま
たはその光学活性体を２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸またはその光学活性体
に導くことができる。なお、一旦、生成物をエステルの
状態で取り扱う場合には、前記の操作を行なう必要がな
い。
合、２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−
ヒドロキシアセトニトリルの加水分解または加アルコー
ル分解反応によって生成する２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸またはその光学
活性体が酢酸エチルの加水分解または加アルコール分解
反応によって生成するエタノールによりエステルとなる
ので、この反応の後に直接、目的の酸として取得する場
合には、反応の後に、酢酸エチルおよびエタノールを留
去しながら反応を行なうことが好ましい。このような条
件で、反応を進行させた場合には、２−（ベンゾ〔ｂ〕
チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸エチルま
たはその光学活性体を２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸またはその光学活性体
に導くことができる。なお、一旦、生成物をエステルの
状態で取り扱う場合には、前記の操作を行なう必要がな
い。
【００５５】また、２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５
−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリルと、一般式(I
I)で表される化合物として、例えば、メタノールなどの
炭素数１〜４の１価アルコールとを反応させる場合、該
１価アルコールの塩酸溶液を用いるか、または２−（ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシア
セトニトリルと該１価アルコールとを混合した後、これ
に塩化水素ガスを吹き込むことにより、２−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸メ
チルエステルまたはその光学活性体を短時間で調製する
ことができる。
−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリルと、一般式(I
I)で表される化合物として、例えば、メタノールなどの
炭素数１〜４の１価アルコールとを反応させる場合、該
１価アルコールの塩酸溶液を用いるか、または２−（ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシア
セトニトリルと該１価アルコールとを混合した後、これ
に塩化水素ガスを吹き込むことにより、２−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸メ
チルエステルまたはその光学活性体を短時間で調製する
ことができる。
【００５６】前記１価アルコールの塩酸溶液を用いる場
合、該溶液に含まれる塩酸量は、特に限定がないが、通
常、１０〜３０重量％程度であることが好ましい。
合、該溶液に含まれる塩酸量は、特に限定がないが、通
常、１０〜３０重量％程度であることが好ましい。
【００５７】また、２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５
−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリルと１価アルコ
ールとを混合した後、これに塩化水素ガスを吹き込む場
合には、塩化水素ガスの吹き込み量は、ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−５−イル−カルバルデヒド１モルあたり、反
応速度を速める観点から、３モル以上、好ましくは４モ
ル以上とすることが望ましく、また経済性の観点から、
１０モル以下、好ましくは６モル以下とすることが望ま
しい。
−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリルと１価アルコ
ールとを混合した後、これに塩化水素ガスを吹き込む場
合には、塩化水素ガスの吹き込み量は、ベンゾ〔ｂ〕チ
オフェン−５−イル−カルバルデヒド１モルあたり、反
応速度を速める観点から、３モル以上、好ましくは４モ
ル以上とすることが望ましく、また経済性の観点から、
１０モル以下、好ましくは６モル以下とすることが望ま
しい。
【００５８】２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イ
ル）−２−ヒドロキシアセトニトリルと一般式(II)で表
される化合物との反応の際の反応温度は、２０〜１００
℃であることが好ましく、なかでも、２−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセト
ニトリルを効率よく加水分解または加アルコール分解さ
せる観点から、７０〜１００℃であることがより好まし
い。また、加アルコール分解を優先させる場合には、２
０〜４０℃であることが好ましい。
ル）−２−ヒドロキシアセトニトリルと一般式(II)で表
される化合物との反応の際の反応温度は、２０〜１００
℃であることが好ましく、なかでも、２−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセト
ニトリルを効率よく加水分解または加アルコール分解さ
せる観点から、７０〜１００℃であることがより好まし
い。また、加アルコール分解を優先させる場合には、２
０〜４０℃であることが好ましい。
【００５９】反応雰囲気については特に限定がなく、通
常、大気をはじめ、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活
性ガスであってもよい。
常、大気をはじめ、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活
性ガスであってもよい。
【００６０】反応の終点は、ＨＰＬＣを用いて２−（ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシア
セトニトリルの面積百分率が、例えば、２％以下になる
ことによって確認することができる。
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシア
セトニトリルの面積百分率が、例えば、２％以下になる
ことによって確認することができる。
【００６１】なお、反応終了後、残存している水分によ
って生成したアミド体は、例えば、５０〜７０℃程度の
温度に加熱することにより、エステル体にすることがで
きる。
って生成したアミド体は、例えば、５０〜７０℃程度の
温度に加熱することにより、エステル体にすることがで
きる。
【００６２】反応終了後、反応溶液には、生成した２−
（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキ
シ酢酸アルキルエステルまたはその光学活性体、ならび
に目的化合物である式(III) ：
（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキ
シ酢酸アルキルエステルまたはその光学活性体、ならび
に目的化合物である式(III) ：
【００６３】
【化１３】
【００６４】〔式中、Ｒ1 は前記と同じ〕で表される２
−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロ
キシ酢酸化合物またはその光学活性体が含まれている。
−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロ
キシ酢酸化合物またはその光学活性体が含まれている。
【００６５】したがって、前記２−（ベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸を効率よく得
るために、前記反応溶液に、トルエンおよび水を添加
し、酸性水を分液後、有機層に含まれているエステル化
合物をアルカリ加水分解させることが好ましい。
フェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸を効率よく得
るために、前記反応溶液に、トルエンおよび水を添加
し、酸性水を分液後、有機層に含まれているエステル化
合物をアルカリ加水分解させることが好ましい。
【００６６】アルカリ加水分解させる際には、アルカリ
として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用い
ることができる。これらのなかでは、水酸化ナトリウム
を用いた場合、生成する２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸またはその光学活性
体のナトリウム塩は水への溶解度が小さいので、水酸化
カリウムが好ましい。該アルカリは、通常、水溶液とし
て使用することができる。
として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを用い
ることができる。これらのなかでは、水酸化ナトリウム
を用いた場合、生成する２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸またはその光学活性
体のナトリウム塩は水への溶解度が小さいので、水酸化
カリウムが好ましい。該アルカリは、通常、水溶液とし
て使用することができる。
【００６７】アルカリ加水分解は、例えば、前記反応溶
液にアルカリの水溶液などをｐＨが１０以上となるよう
に添加することにより、容易に行なうことができる。
液にアルカリの水溶液などをｐＨが１０以上となるよう
に添加することにより、容易に行なうことができる。
【００６８】アルカリ加水分解を行なう際の温度は、２
０℃から溶媒の沸点温度まで、好ましくは４０〜７０℃
であることが望ましい。
０℃から溶媒の沸点温度まで、好ましくは４０〜７０℃
であることが望ましい。
【００６９】アルカリ加水分解後には、分液により有機
層を除去し、得られた２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸化合物またはその光学
活性体のアルカリ水溶液から、例えば減圧などにより、
含有されているアルコール分を除去した後、塩酸を滴下
することにより、２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−
イル）−２−ヒドロキシ酢酸化合物またはその光学活性
体を析出させることができ、これを単離精製することが
できる。
層を除去し、得られた２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−
５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸化合物またはその光学
活性体のアルカリ水溶液から、例えば減圧などにより、
含有されているアルコール分を除去した後、塩酸を滴下
することにより、２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−
イル）−２−ヒドロキシ酢酸化合物またはその光学活性
体を析出させることができ、これを単離精製することが
できる。
【００７０】なお、式(II)において、Ｒ1 が炭素数１〜
４のアルキル基である化合物を用いた場合、アルカリ加
水分解させた際には、式(III) においてＲ1 が水素原子
である２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２
−ヒドロキシ酢酸化合物またはその光学活性体を得るこ
とができる。
４のアルキル基である化合物を用いた場合、アルカリ加
水分解させた際には、式(III) においてＲ1 が水素原子
である２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２
−ヒドロキシ酢酸化合物またはその光学活性体を得るこ
とができる。
【００７１】また、２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５
−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリルと一般式(II)
で表される化合物とを反応させた後の反応溶液から、テ
トラヒドロフランで抽出することにより、２−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸化
合物またはその光学活性体を得ることもできる。
−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリルと一般式(II)
で表される化合物とを反応させた後の反応溶液から、テ
トラヒドロフランで抽出することにより、２−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸化
合物またはその光学活性体を得ることもできる。
【００７２】この場合、テトラヒドロフランの量は、ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル−カルバルデヒド１０
０重量部に対して３００重量部以上であればよいが、通
常、３００重量部程度であれば十分である。
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル−カルバルデヒド１０
０重量部に対して３００重量部以上であればよいが、通
常、３００重量部程度であれば十分である。
【００７３】かくして得られる２−（ベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸またはその光
学活性体は、抗痴呆症薬の医薬中間体として有用な化合
物である。
フェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸またはその光
学活性体は、抗痴呆症薬の医薬中間体として有用な化合
物である。
【００７４】
【実施例】次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細
に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定される
ものではない。
に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定される
ものではない。
【００７５】実施例１ シアン化ナトリウム１８．１３ｇを水７２．５ｇに溶解
させ、これにベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル−カル
バルデヒド５０ｇを酢酸エチル１４５ｇに溶解させた溶
液を添加した。１５〜２０℃の反応温度を保ちながら攪
拌下、３５％塩酸１３．４９ｇを３時間かけて滴下し
た。
させ、これにベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル−カル
バルデヒド５０ｇを酢酸エチル１４５ｇに溶解させた溶
液を添加した。１５〜２０℃の反応温度を保ちながら攪
拌下、３５％塩酸１３．４９ｇを３時間かけて滴下し
た。
【００７６】反応溶液を分液した後、有機層にメタノー
ル１４９ｇを添加し、内温を３５〜４２℃に保ちながら
塩化水素ガスを３時間吹き込んだ。
ル１４９ｇを添加し、内温を３５〜４２℃に保ちながら
塩化水素ガスを３時間吹き込んだ。
【００７７】次に、内温が７０℃になるまで昇温し、酢
酸メチル、酢酸エチル、メタノールおよびエタノールを
常圧で留去した。さらに、内温を５８℃に保ち、１６０
ｍｍＨｇに減圧しながら、それらを９４ｇ追加留去し
た。
酸メチル、酢酸エチル、メタノールおよびエタノールを
常圧で留去した。さらに、内温を５８℃に保ち、１６０
ｍｍＨｇに減圧しながら、それらを９４ｇ追加留去し
た。
【００７８】次に、反応溶液を２５℃まで冷却し、トル
エン１００ｇおよび水１００ｇを添加し、攪拌した。分
液後、分液水層にトルエン３０ｇを添加した後攪拌し、
分液を行ない、抽出したトルエン層を先のトルエン層と
混合した。得られた混合トルエン溶液を水５０ｇで洗浄
し、分液有機層に、内温を６２℃に保ちながら、ｐＨが
１０．６になるまで２０％水酸化カリウム水溶液を滴下
した。
エン１００ｇおよび水１００ｇを添加し、攪拌した。分
液後、分液水層にトルエン３０ｇを添加した後攪拌し、
分液を行ない、抽出したトルエン層を先のトルエン層と
混合した。得られた混合トルエン溶液を水５０ｇで洗浄
し、分液有機層に、内温を６２℃に保ちながら、ｐＨが
１０．６になるまで２０％水酸化カリウム水溶液を滴下
した。
【００７９】次に、分液して有機層を除いた後、アルカ
リ水層部をトルエン３０ｇで洗浄後、分液し、アルカリ
水層部から残存するエタノールおよびメタノールを内温
５８℃、減圧１１６ｍｍＨｇで留去した。
リ水層部をトルエン３０ｇで洗浄後、分液し、アルカリ
水層部から残存するエタノールおよびメタノールを内温
５８℃、減圧１１６ｍｍＨｇで留去した。
【００８０】得られた溶液を１０〜２０℃にまで冷却し
た後、該溶液に、テトラヒドロフラン１００ｇを添加
し、ついで内温が１０〜２０℃となるように調整しなが
ら、ｐＨが０．７８となるまで３５％塩酸水を滴下し
た。得られた反応溶液を分液した後、テトラヒドロフラ
ン層を１０％食塩水３０ｇで洗浄し、分液した。
た後、該溶液に、テトラヒドロフラン１００ｇを添加
し、ついで内温が１０〜２０℃となるように調整しなが
ら、ｐＨが０．７８となるまで３５％塩酸水を滴下し
た。得られた反応溶液を分液した後、テトラヒドロフラ
ン層を１０％食塩水３０ｇで洗浄し、分液した。
【００８１】テトラヒドロフラン層に含まれる２−（ベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢
酸を液体クロマトグラフィーによって定量分析したとこ
ろ、原料のベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル−カルバ
ルデヒドに対して９２．９４％の反応収率で目的物であ
る２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒ
ドロキシ酢酸が得られていることがわかった。
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢
酸を液体クロマトグラフィーによって定量分析したとこ
ろ、原料のベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル−カルバ
ルデヒドに対して９２．９４％の反応収率で目的物であ
る２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒ
ドロキシ酢酸が得られていることがわかった。
【００８２】実施例２ Ｌ−（＋）−ジイソプロピル酒石酸１．３６ｇを氷冷下
で塩化メチレン４５ｍｌに溶解させ、テトライソプロポ
キシチタニウム１．８３ｇを添加した後、室温で３０分
間攪拌した。得られた反応溶液を減圧下に留去した後、
ベンゼン２０ｍｌで３回共沸脱水し、Ｌ−（＋）−ジイ
ソプロピル酒石酸のテトライソプロポキシチタニウム錯
体を得た。
で塩化メチレン４５ｍｌに溶解させ、テトライソプロポ
キシチタニウム１．８３ｇを添加した後、室温で３０分
間攪拌した。得られた反応溶液を減圧下に留去した後、
ベンゼン２０ｍｌで３回共沸脱水し、Ｌ−（＋）−ジイ
ソプロピル酒石酸のテトライソプロポキシチタニウム錯
体を得た。
【００８３】次に、得られたＬ−（＋）−ジイソプロピ
ル酒石酸のテトライソプロポキシチタニウム錯体を、塩
化メチレン６０ｍｌおよびイソプロパノール０．７４ｇ
に添加して溶解させ、得られた溶液を０℃に冷却した
後、該溶液にトリメチルシリルシアニド６．１１ｇおよ
びベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル−カルバルデヒド
５．０ｇを順次添加し、０℃で１８時間攪拌した。
ル酒石酸のテトライソプロポキシチタニウム錯体を、塩
化メチレン６０ｍｌおよびイソプロパノール０．７４ｇ
に添加して溶解させ、得られた溶液を０℃に冷却した
後、該溶液にトリメチルシリルシアニド６．１１ｇおよ
びベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル−カルバルデヒド
５．０ｇを順次添加し、０℃で１８時間攪拌した。
【００８４】次に、得られた反応溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ
塩酸３１ｍｌを添加し、室温で３０分間攪拌した後、分
液し、有機層にエタノール２０ｍｌと６ｍｏｌ／Ｌの塩
化水素エタノール溶液６．０ｍｌを添加し、室温で３０
分間攪拌した。
塩酸３１ｍｌを添加し、室温で３０分間攪拌した後、分
液し、有機層にエタノール２０ｍｌと６ｍｏｌ／Ｌの塩
化水素エタノール溶液６．０ｍｌを添加し、室温で３０
分間攪拌した。
【００８５】その後、前記反応溶液に、水５０ｍｌを添
加し、分液して有機層を分取した。得られた有機層を水
洗した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣にｎ−
ヘキサンを添加して固化し、（＋）−２−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセト
ニトリル５．７０ｇを得た。
加し、分液して有機層を分取した。得られた有機層を水
洗した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣にｎ−
ヘキサンを添加して固化し、（＋）−２−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセト
ニトリル５．７０ｇを得た。
【００８６】得られた（＋）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリル
は、以下の比旋光度（〔α〕D 20）を有していた。
〔α〕D 20 ＝ ＋２２．２°（ｃ＝１．５，ＣＨＣｌ
3 ）
フェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリル
は、以下の比旋光度（〔α〕D 20）を有していた。
〔α〕D 20 ＝ ＋２２．２°（ｃ＝１．５，ＣＨＣｌ
3 ）
【００８７】実施例３ 実施例２で得られた（＋）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリル１．
６６ｇにメタノール３３ｍｌを添加し、還流下で塩化水
素ガス約５ｇを飽和になるまで（約１０分間）吹き込
み、その後、６６〜６７℃で１時間還流した。得られた
反応溶液を室温まで冷却した後、該反応溶液に、酢酸エ
チル１００ｍｌおよび水１００ｍｌを順次添加した後、
飽和重曹水を添加し、ｐＨを７．５に調節した。その
後、分液を行ない、有機層を分取し、水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた
残渣に石油エーテルを添加して固化し、（−）−２−
（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキ
シ酢酸メチルエステル１．７８ｇを得た。
ェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリル１．
６６ｇにメタノール３３ｍｌを添加し、還流下で塩化水
素ガス約５ｇを飽和になるまで（約１０分間）吹き込
み、その後、６６〜６７℃で１時間還流した。得られた
反応溶液を室温まで冷却した後、該反応溶液に、酢酸エ
チル１００ｍｌおよび水１００ｍｌを順次添加した後、
飽和重曹水を添加し、ｐＨを７．５に調節した。その
後、分液を行ない、有機層を分取し、水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた
残渣に石油エーテルを添加して固化し、（−）−２−
（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキ
シ酢酸メチルエステル１．７８ｇを得た。
【００８８】得られた（−）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸メチルエステ
ルは、以下の比旋光度（〔α〕D 20）および融点を有し
ていた。 〔α〕D 20 ＝ −６８．０°（ｃ＝１．０，ＣＨ3 Ｏ
Ｈ） 融点 ＝ ７５．０〜７６．９℃
フェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸メチルエステ
ルは、以下の比旋光度（〔α〕D 20）および融点を有し
ていた。 〔α〕D 20 ＝ −６８．０°（ｃ＝１．０，ＣＨ3 Ｏ
Ｈ） 融点 ＝ ７５．０〜７６．９℃
【００８９】以上の結果から、実施例の方法によれば、
２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒド
ロキシ酢酸化合物を簡便に、かつ工業的に製造しうるこ
とがわかる。
２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒド
ロキシ酢酸化合物を簡便に、かつ工業的に製造しうるこ
とがわかる。
【００９０】
【発明の効果】本発明によれば、ジオキサンおよびブロ
モホルムを使用しないで、２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸化合物を簡便に、
かつ工業的に製造することができるという優れた効果が
奏される。
モホルムを使用しないで、２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェ
ン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸化合物を簡便に、
かつ工業的に製造することができるという優れた効果が
奏される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 桂 正 大阪市西淀川区歌島３丁目１番21号 住化 ファインケム株式会社総合研究所内 (72)発明者 板谷 信重 大阪市西淀川区歌島３丁目１番21号 住化 ファインケム株式会社総合研究所内 (72)発明者 山藤 哲夫 富山県婦負郡婦中町吉谷１−３ Ｆターム(参考） 4H039 CA65 CA66 CD10 CD50 CE20 (54)【発明の名称】 ２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリルおよびその製法、 ならびにそれを用いた２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸化合物 の製法
Claims (9)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 で表される２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）
−２−ヒドロキシアセトニトリル。 - 【請求項２】 光学活性を有する請求項１記載の２−
（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキ
シアセトニトリル。 - 【請求項３】 ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル−カ
ルバルデヒドに青酸を付加することを特徴とする式
（Ｉ）： 【化２】 で表される２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）
−２−ヒドロキシアセトニトリルの製法。 - 【請求項４】 ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル−カ
ルバルデヒドとシリルシアニドとを反応させることを特
徴とする式（Ｉ）： 【化３】 で表される２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）
−２−ヒドロキシアセトニトリルの製法。 - 【請求項５】 ２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イ
ル）−２−ヒドロキシアセトニトリルが光学活性を有す
るものである請求項４記載の製法。 - 【請求項６】 式（Ｉ）： 【化４】 で表される２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）
−２−ヒドロキシアセトニトリルを酸触媒の存在下、式
(II)： Ｒ1 ＯＨ (II) 〔式中、Ｒ1 は水素原子または炭素数１〜４のアルキル
基を示す〕で表される化合物と反応させることを特徴と
する式(III) ： 【化５】 〔式中、Ｒ1 は前記と同じ〕で表される２−（ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸化
合物の製法。 - 【請求項７】 ２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イ
ル）−２−ヒドロキシアセトニトリルが光学活性を有す
るものである請求項６記載の製法。 - 【請求項８】 ２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イ
ル）−２−ヒドロキシアセトニトリルを、式(II)におい
て、Ｒ1 が炭素数１〜４のアルキル基である化合物と反
応させた後、アルカリ加水分解させる、式(III) におい
て、Ｒ1 が水素原子である請求項６または７記載の製
法。 - 【請求項９】 アルカリ加水分解させる際に、アルカリ
として、水酸化カリウムを用いる請求項８記載の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10184977A JP2000016991A (ja) | 1998-06-30 | 1998-06-30 | ２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリルおよびその製法、ならびにそれを用いた２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸化合物の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10184977A JP2000016991A (ja) | 1998-06-30 | 1998-06-30 | ２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリルおよびその製法、ならびにそれを用いた２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸化合物の製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000016991A true JP2000016991A (ja) | 2000-01-18 |
Family
ID=16162657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10184977A Pending JP2000016991A (ja) | 1998-06-30 | 1998-06-30 | ２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリルおよびその製法、ならびにそれを用いた２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸化合物の製法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000016991A (ja) |
-
1998
- 1998-06-30 JP JP10184977A patent/JP2000016991A/ja active Pending
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