ES2203370T3 - Procedimiento para la preparacion de acidos hidroxamicos. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de acidos hidroxamicos.Info
- Publication number
- ES2203370T3 ES2203370T3 ES00109583T ES00109583T ES2203370T3 ES 2203370 T3 ES2203370 T3 ES 2203370T3 ES 00109583 T ES00109583 T ES 00109583T ES 00109583 T ES00109583 T ES 00109583T ES 2203370 T3 ES2203370 T3 ES 2203370T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- acid
- hydroxylammonium
- compound
- carboxylic acid
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Un procedimiento para la obtención de un derivado de ácido hidroxámico a partir del correspondiente ácido carboxílico, caracterizado porque el grupo carboxilo se hace reaccionar con una sal de hidroxilamonio de un ácido carboxílico en un solvente apropiado.
Description
Procedimiento para la preparación de ácidos
hidroxámicos.
La presente invención se refiere a un
procedimiento mejorado para la preparación de un derivado del ácido
hidroxámico a partir del ácido carboxílico correspondiente.
Los derivados del ácido hidroxámico de ciertos
ácidos carboxílicos se han reconocido como inhibidores de las
metaloproteinasas de matriz (MMPs) las cuales son una familia de
proteasas (enzimas) involucradas en la degradación y en la
remodelación de tejidos conectivos. La degradación excesiva de la
matriz extracelular por MMPs está implicada en la patogénesis de
muchas enfermedades, incluyendo artritis reumatoide, osteoartritis,
esclerosis múltiple, enfermedades reabsorbentes del hueso (tales
como osteoporosis), enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
restenosis, hemorragia cerebral asociada con infarto, enfermedad
periodontal, angiogénesis aberrante, invasión por tumores y
metástasis, úlcera gástrica y de córnea, ulceración de la piel,
enfermedad de aneurisma y en complicaciones de la diabetes. La
inhibición de MMP está por lo tanto, reconocida como un buen
objetivo para la intervención terapéutica de este tipo de
enfermedades.
Los métodos actuales sintéticos para la
introducción del grupo hidroxilamina en ácidos carboxílicos y en
particular tales inhibidores de MMP, emplean la reacción con una sal
de hidroxil amonio derivada de un ácido inorgánico tal como HCl,
H_{2}SO_{4} o H_{3}PO_{4}, etc., tal como cloruro de
hidroxilamonio, sulfato de hidroxilamonio o fosfato de
hidroxilamonio (ver por ejemplo, EP 0.818.442 A2 o WO 96/00214 para
tales inhibidores y métodos para elaborarlos, especialmente con
respecto a la introducción del grupo hidroxilamina). Sin embargo,
estos reactivos también tienen inconvenientes con respecto a
reacciones laterales, especialmente con ácidos carboxílicos
sensibles o estéricamente obstaculizados, los cuales reducen el
rendimiento del compuesto obtenido.
Para superar estos problemas, la reacción se
lleva a cabo utilizando reactivos de hidroxilamina
O-derivados como el cloruro de bencilhidroxilamonio,
O-tetrahidropiranil-hidroxilamina u
O-trimetisilil-hidroxilamina. Todos
estos reactivos son reactivos O-protegidos los
cuales se tienen que preparar separadamente y los cuales requieren
una desprotección subsecuente para producir el grupo libre
hidroxilamina.
En consecuencia, existe aún una necesidad para
proporcionar un proceso mejorado para la preparación de derivados
del ácido hidroxámico en general y para aquellos apropiados como
inhibidores de enzimas en particular. Este problema se ha resuelto
por la presente invención. De conformidad, la presente invención
proporciona un proceso para la manufactura de un derivado de ácido
hidroxámico a partir del ácido carboxílico correspondiente,
caracterizado porque el grupo carboxílico reacciona con una sal de
hidroxilamonio de un ácido carboxílico en un solvente apropiado. El
ácido carboxílico correspondiente, significa el precursor de ácido
carboxílico correspondiente el cual se convierte en el derivado del
ácido hidroxámico.
Se ha encontrado inesperadamente que el grupo
hidroxilamina se puede también introducir con el empleo de una sal
de hidroxilamonio de un ácido orgánico como reactivo. Estos
reactivos se pueden usar ventajosamente como reactivos efectivos
para obtener el ácido hidroxámico a partir del ácido carboxílico
correspondiente, especialmente cuando el ácido carboxílico
correspondiente se obstaculiza estéricamente o es muy sensible a
condiciones básicas. Usualmente el ácido carboxílico usado en el
reactivo de la sal de hidroxilamonio es diferente del ácido
carboxílico correspondiente con el que va a reaccionar,
especialmente si el ácido carboxílico correspondiente es difícil de
obtener en comparación con ácidos útiles en el reactivo.
Las siguiente definiciones se usan en la
descripción. Por "halógeno" se entenderá de aquí en adelante
cloro, bromo, yodo. "Alquilo" significa un grupo alquilo de
cadena recta o ramificada con 1 a 8 átomos C, preferiblemente
1-6 átomos C, tal como por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y tert.butilo.
"Alcoxi" significa un grupo Alquil-O- en donde
un hidrógeno se ha sustituido por un átomo de oxígeno. "Arilo",
solo o en combinación, significa un radical hidrocarburo aromático
bicíclico o monocíclico de 6 a 10 átomos de anillo, por ejemplo,
fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y
similares. "Ciclo-alquilo" solo o en
combinación, significa un anillo monocíclico saturado de 3 a 7
átomos de carbono, por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo.
En la sal de hidroxilamonio del ácido
carboxílico, el anión se deriva de un ácido carboxílico orgánico de
la fórmula general R-C(O)OH. R puede
ser cualquier residuo orgánico tal como H, alquilo, cicloalquilo o
un arilo y similares, cuyos residuos (excepto H) pueden estar
además opcionalmente sustituidos por halógeno, nitro, carboxi y
similares. Así pues puede utilizarse también ácidos dicarboxílicos
como el ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido
maléico o ácido ftálico. Se prefieren los ácidos monocarboxílicos.
Las sales de ácido carboxílico preferidas son acetato de
hidroxilamonio, propionato de hidroxilamonio, benzoato de
hidroxilamonio y similares. Estas sales tienen una solubilidad mayor
en solventes orgánicos y por lo tanto, una mejor reactividad que las
sales de ácidos inorgánicos. Más aún, el carboxilato es una base
débil la cual, con base en su reacción con los protones libres en la
mezcla de reacción, proporciona una mejor reactividad de los
reactivos no protonizados y provoca menores reacciones laterales.
Más preferiblemente, se usa el acetato de hidroxilamonio.
Los carboxilatos de hidroxilamonio se pueden
preparar tratando una solución al 50% de hidroxilamina con agua con
el ácido carboxílico correspondiente con un alcohol tal como
metanol, etanol o propanol, a temperaturas a partir de -10 a 30ºC.
Después de enfriar a temperaturas debajo de -10ºC, la sal se puede
cristalizar y lavar y secar posteriormente. Alternativamente, DE
3601216 Al también describe un proceso para la preparación de sales
hidroxilamonio de ácidos grasos con 1 a 4 átomos de carbono,
especialmente el acetato y el propionato, reaccionando el sulfato de
hidroxilamonio y sales alcalinas de ácidos grasos en un solvente
apropiado. La preparación de las sales de ácidos orgánicos también
ha sido descrita en la patente US Nº. 2.483.252 y en EP 0.108.294 A2
en donde se describen sales de oxalato, acetato, benzoato y
formiato.
Para la introducción del grupo hidroxilamina en
el ácido carboxílico, el grupo carboxilo es activado
preferiblemente. Esto se puede efectuar con agentes activadores
conocidos per se, tales como carbodiimidas, por ejemplo,
diciclohexil carbodiimida, o un isocianuro, por ejemplo, isocianuro
de tert-butilo, o preferiblemente, isocianuro de
2-morfolino-etilo en presencia de
cantidades estequiométricas de alcoholes formadores de ésteres
tales como por ejemplo,
N-hidroxi-succinimida,
N-hidrobenzotriazol o preferiblemente
N-hidroxi-2-piridona,
en un solvente, tal como un éter, por ejemplo, éter metil
ter-butilo, tetrahidrofurano o dioxano, o un
hidrocarburo, por ejemplo, tolueno o un hidrocarburo halogenado por
ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, CCl_{4}, preferiblemente cloruro de
metileno, o un nitrilo, por ejemplo, CH_{3}CN o un éster, por
ejemplo, acetato de metilo o etilo, preferiblemente acetato de etilo
o un alcohol, por ejemplo metanol o etanol, a una temperatura de 0 a
80º, preferiblemente 10 a 25º.
La reacción se puede llevar a cabo sin la adición
de una base con objeto de neutralizar el ácido generado a partir de
la sal de hidroxilamonio. En una modalidad preferida se agrega una
base. Una base orgánica de esta índole puede ser una amina,
preferiblemente una amina terciaria, por ejemplo, trietilamina o
N-metilmorfolina.
La preparación de la mezcla de reacción se puede
llevar a cabo de manera usual al extraer y lavar la capa orgánica
con agua y/o soluciones amortiguadoras acuosas para eliminar los
reactivos. Una purificación adicional se puede llevar a cabo por
cromatografía y/o cristalización para obtener el derivado final de
hidroxicarbamoilo. El derivado se puede cristalizar en forma de
ácido hidroxámico libre o como una sal usando la base apropiada.
Alternativamente, cuando el derivado del ácido hidroxámico se
sustituye además con una porción básica, se pueden formar sales de
adición o, cuando el derivado se sustituye con una porción ácida,
las sales de adición de base se pueden formar con métodos
conocidos.
En una modalidad particular del proceso de la
presente invención, se prepara la
1-[3-ciclopentil-2(R)-[1(R)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolinil)etil]propionil]piperidina
(I)
Este proceso comprende la reacción de un
compuesto de fórmula II
\newpage
con una sal de hidroxilamonio de un ácido
carboxílico en un solvente apropiado como se describió antes. Esto
significa que un compuesto de fórmula (II) es el "ácido
carboxílico preferido" referido en diversas modalidades del
proceso de la presente invención como se describió
antes.
El compuesto (I) se conoce y describe por
ejemplo, en EP 684.240 A1. El compuesto tiene propiedades
farmacológicas valiosas y se puede usar por tanto para el
tratamiento y presentación de padecimientos tales como por ejemplo,
enfermedades degenerativas de las articulaciones. El compuesto se
puede preparar como se describe en EP 0.684.240 A1 o como se
describe en EP 0.816.341 A1.
El compuesto (I) se puede preparar a partir del
ácido según la descripción de las condiciones de reacción dadas
antes. En esta conexión, el ácido carboxílico usado en el reactivo
de la sal de hidroxilamonio, tiene que ser diferente del precursor
del ácido carboxílico con el que va a reaccionar. La sal de
hidroxilamonio de este ácido carboxílico estéricamente obstaculizado
reaccionaría no específicamente con la activación con el oxígeno y
el centro activo de nitrógeno de la hidroxilamina. Más
preferiblemente se usa, el acetato de hidroxilamonio el cual
inesperadamente proporciona la cantidad más pequeña de dimeros de
los compuestos de fórmula (II) enlazados por vía del grupo
hidroxilamina. Con respecto a las otras condiciones de reacción, la
reacción se lleva a cabo preferiblemente en hidrocarburos
halogenados, preferiblemente CH_{2}Cl_{2} o un nitrilo,
preferiblemente CH_{3}CN usando acetato de
hidroxil-amonio. El éster activado se hace
preferiblemente con
N-hidroxi-2-piridona
como el componente de alcohol. El activador preferido es el
isocianuro de 2-morfolino-etilo. La
preparación de la mezcla de reacción se hace al lavar la capa
orgánica con agua o una solución amortiguadora acuosa. La
purificación adicional puede llevarse a cabo por cromatografía
posterior sobre gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH.
Alternativamente, la cristalización se puede realizar en un solvente
orgánico tal como éter metil tert-butilo húmero, o
en agua para obtener el compuesto (I). Preferiblemente, un ácido
orgánico, especialmente ácido acético, se agrega antes de concentrar
la capa orgánica final, por ejemplo, para cristalización, se hace,
en particular si se lleva a cabo una síntesis a gran escala del
compuesto (I).
En conexión con la manufactura del compuesto de
fórmula (I) por medio del compuesto (II), el compuesto (II) se puede
preparar como se describe en EP 0.684.240 A1 o como se describe en
EP 0.816.341 A1. Además, el compuesto (II) se puede preparar
mediante
a) la reacción de un compuesto de fórmula
(III)
con
(S)-4-bencil-2-oxazolidona
para dar
(S)-3-(3-ciclo-pentil-1-oxopropil)-4-(fenil)-2-oxazolidinona
(IV),
b) reacción del producto obtenido con un
compuesto de fórmula (V)
en donde R^{1} significa alquilo o bencilo
(C_{1}-C_{6}) y Hal significa cloro, bromo o
yodo,
para dar un compuesto de fórmula (VI)
c) separación del
(S)-4-bencil-2-oxazolidinona
para obtener un compuesto de fórmula
(VII)
d) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(VII) con piperidina para obtener un compuesto de fórmula
(VIII)
e) reacción del compuesto así obtenido de fórmula
(VIII) con una halo-hidantoina de fórmula
(IX)
en donde R^{2} es cloro, bromo o
yodo,
en presencia de una base fuerte formadora de
enolatos, para dar un compuesto de fórmula
(X)
en donde R^{1} significa alquilo o bencilo
(C_{1}-C_{6}),
y
f) obtención de un compuesto de fórmula (II)
con la separación del grupo
R^{1}.
El compuesto (II) reacciona entonces además con
una sal de hidroxilamonio como se describió antes para producir el
compuesto (I).
La acilación del
(S)-4-bencil-2-oxazolidinona
(comer-cialmente disponible o producible según M.
Sudharshan, P.G. Hultin, Synlett, 171 (1997) con cloruro de
ciclopentilo-propionilo (III) (Barren et al., J.
Chemical Society 1065 (1935)) según el paso a), se efectúa según los
métodos conocidos per se con una base, por ejemplo, NaH, LDA,
LiN(TMS)_{2}, o un compuesto de alquillitio,
preferiblemente BuLi, en un solvente tal como un éter,
preferiblemente THF, a una temperatura de -80º hasta 22º,
preferiblemente -45º. Para la formación de los compuestos alquilados
(VI) en la etapa b), la
(S)-3-(3-ciclopentil-1-oxopropil)-4-(fenil-metil)-2-oxazolidinona
que queda se puede usar en forma aislada o convenientemente en
solución. La alquilación se efectúa con un éter de ácido
halo-acético, preferiblemente bromoacetato de
tert-butilo en presencia de una base, por ejemplo,
LiN(TMS)_{2} o preferiblemente LDA en un solvente
antes mencionado, preferiblemente THF, a -80º hasta 22º,
preferiblemente -45º. El producto (IV) el cual se forma, se puede
obtener a partir del medio de reacción en una pureza óptica alta (de
> 99,9%) por cristalización seguida de la adición de un alcano,
preferiblemente hexano o por cromatografía.
Los ésteres de ácido halo-acético
están comercialmente disponibles u obtenibles según los métodos
per se mediante la esterificación de los derivados de ácido
haloacético.
La separación del reactivo auxiliar quiral de los
compuestos de fórmula (VI) para dar el ácido (VII) y
(S)-4-bencil-2-oxazolidinona
según la etapa c) se puede efectuar según los métodos conocidos
per se con peróxido de hidrógeno y LiOH en un éter, tal como
por ejemplo, tetrahidrofurano. Alternativamente, la reacción también
procede cuantitativamente cuando el hidróxido de sodio y el
peróxido de hidrógeno en una mezcla de agua y un alcohol,
preferiblemente isopropanol, se usa a una temperatura de -10º hasta
22º, preferiblemente 0º. La
(S)-4-bencil-2-oxazoli-dinona,
la cual se obtiene con lo cual, cristaliza casi cuantitativamente a
partir de la fase acuosa.
La formación de amida del ácido (VII) con
piperidina en la etapa d) se puede efectuar según los métodos de
acoplamiento conocidos per se, tales como por ejemplo, por
medio del cloruro de ácido, por medio de un anhídrido mezclado, por
medio de un anhídrido de ácido sulfónico mezclado o, preferiblemente
por medio de un éster activo. Al hacerlo así, se usan agentes
eliminadores de agua tales como las carbodiimidas, preferiblemente
carbodiimida de diciclo-hexilo en la presencia de
cantidades catalíticas o estequiométricas de alcoholes activos
formadores de éster, tales como por ejemplo,
N-hidroxisuccinimida,
N-hidroxibenzotriazol o preferiblemente
N-hidroxi-2-piridona
en un solvente tal como una cetona, por ejemplo metil etil cetona o
un éter, por ejemplo, éter metil tert-butílico, o un
hidrocarburo por ejemplo tolueno, o un hidrocarburo halogenado por
ejemplo, cloruro de metileno o un éster, preferiblemente acetato de
isopropilo, a una temperatura de 0 a 80º, preferiblemente 22º.
La alquilación de los compuestos de fórmula VIII
con la halometilo-hidantoina (IX) en la etapa e) se
efectúa en presencia de una base fuerte en un solvente tal como un
éter, preferiblemente THF, a una temperatura de -100º a 22º,
preferiblemente -60ºC. Con bases fuertes formadoras de enolatos,
tales como KN(TMS)_{2} o bases de
C_{1}-C_{6}-alcoxi potasio,
tales como por ejemplo tert-butilato de potasio, KH,
o KNH_{2}, se obtiene la antiselectividad requerida para la
manufactura de los compuestos de fórmula (X). La mezcla de
diastereómeros se puede separar por cromatografía sobre gel de
sílice con solventes apropiados tales como por ejemplo, acetato de
etilo/hexano.
La halohidantoina (IX) usada para la reacción con
un compuesto (VIII) se puede obtener mediante la halometilación de
1,5,5-trimetil-hidantoina. Así, la
1,5,5-trimetil-hidan-toina,
reacciona convenientemente con un haluro de hidrógeno en ácido
acético a una temperatura entre 20º y 100º, preferiblemente a
alrededor de 80º. La trimetilhidantoina se puede obtener según los
métodos conocidos per se (H. Heimgartner et al., Helv. Chim.
Acta 75, 1251 (1992).
La hidrólisis de un grupo éster en un compuesto
de fórmula (X) en el cual R^{1} significa un alquilo
(C_{1}-C_{6}) ramificado o de cadena recta,
diferente al tert-butilo o un grupo alquilo
estéricamente impedido similar, al compuesto (II) según la sección
f), se efectúa en presencia de un hidróxido de metal alcalino o
alcalino térreo, tal como hidróxido de bario, calcio, sodio o
potasio, preferiblemente hidróxido de potasio, en un solvente tal
como un alcohol, por ejemplo, i-propanol, o agua con
un solvente orgánico, tal como un éter, por ejemplo, éter metil
tert-butílico, o preferiblemente THF, a una
temperatura de 0 a 100º, preferiblemente 30 a 50º.
La separación del grupo
tert-butilo o un grupo alquilo estéricamente
obstaculizado como isopropilo o sec-butilo, que no
es fácilmente accesible a la separación de la base, en un compuesto
de fórmula (X) para dar el compuesto (II) según la reacción (f) se
efectúa en presencia de un ácido mineral, tal como ácido fosfórico o
sulfúrico acuoso, preferiblemente ácido clorhídrico o ácido
bromhídrico y un ácido carboxílico orgánico, preferiblemente ácido
acético a una temperatura de 0 a 100º, preferiblemente
0-22º. La separación también se puede llevar a cabo
en un éster de ácido carboxílico o una mezcla de ácido carboxílico y
éster de ácido carboxílico en lugar de un ácido carboxílico. Los
ésteres apropiados de ácidos carboxílicos son acetato de metilo,
etilo o isopropilo, preferiblemente acetato de etilo.
Preferiblemente, la separación en la sección f) se efectúa con un
ácido mineral en un ácido carboxílico, preferiblemente con HBr/ácido
acético. Además, la separación por medio de un ácido se puede
efectuar en un solvente orgánico apropiado de otra manera. El
cloruro de metileno o tolueno es un solvente orgánico adecuado.
La desbencilación del compuesto (X) en el cual
R^{1} es igual a bencilo (Bz) en la sección e) para dar el
compuesto (II), se efectúa en un solvente orgánico usando hidrógeno
en presencia de un catalizador de metal. Los solventes apropiados
son alcoholes C_{1}-C_{6}, preferiblemente
metanol o etanol. Como catalizadores de metal se puede usar platino
o paladio, los cuales se soportan convenientemente en un material
portador tal como óxido de aluminio, sulfato de bario o carbón
mineral. El paladio en carbón mineral o sulfato de bario es un
catalizador preferido. La temperatura y presión no son críticas y
pueden variar en un amplio intervalo. Preferiblemente la
hidrogenación se lleva a cabo a temperatura ambiente y
1-10 bares.
La descripción del invento se describe ahora por
medio de ejemplos los cuales no deben considerarse limitativos del
alcance de las reivindicaciones.
En los ejemplos y la descripción, se usan las
siguientes abreviaciones:
| ee | exceso enantiomérico |
| CG | Cromatografía de gas (en sílice fundido) para determinar la cantidad de producto obtenido |
| h(s) | hora(s) |
| MS (ISP, EI) | Espectroscopia de Masa |
| (ISP: Pulverización de hierro positiva; EI: Ionización de electrones) | |
| t.a.: temperatura ambiente | |
| p.f. | punto de fusión |
Todas las temperaturas se dan en grados
Celsius.
Se colocan 100 g de una solución de hidroxilamina
(50% en agua) en un matraz de 500 ml y enfriado en un baño de hielo
(0-5º) con un agitador magnético. Se agrega
lentamente 93 g de ácido glaciálico con agitación durante 30 minutos
y se enfría. La mezcla se enfría hasta -20ºC y la suspensión se
filtra. Los cristales se lavan con éter de
tert-butilmetil y se secan al vacío en el rotavap a
35ºC rindiendo 131 g (91%) de cristales blancos de acetato de
hidroxilamonio, p.f. 87º.
Se disuelve 30 g de
1-[2-(R)-1-[1(R)-carboxi-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)-etil]-3-ciclopentilpropionil]piperidina
y 8,71 g de N-hidroxi-piridona, en
120 ml de CH_{2}Cl_{2} en un matraz de fondo redondo de 250 ml.
La mezcla se trató a temperatura ambiente con 10,73 g de
morfolinoetilisocianuro. Después de 10-20 minutos,
la mezcla se tornó clara y la agitación continuó a temperatura
ambiente durante la noche. La solución se agregó lentamente a una
suspensión agitada de 9,94 g de acetato de hidroxilamonio y 7,2 g de
trietilamina en 180 ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se agitó por
4 horas adicionales. La mezcla de reacción contenía alrededor de 97%
del producto y alrededor de 3% de material de partida. Esta mezcla
se extrajo con 95 ml de agua. La capa acuosa se extrajo con 60 ml de
CH_{2}Cl_{2} y las capas orgánicas combinadas se extrajeron dos
veces con 95 ml (total 190 ml) de una solución de NaHCO_{3} al 5%
y una vez con una solución de 95 ml de H_{2}SO_{4} al 2%. La
capa orgánica se evaporó a 35-40º. El residuo oleoso
se trató con 300 ml de terbutil metil éter húmedo y se evaporó hasta
un volumen de 200 ml y se agitó por 10 horas. El sólido se filtró
completamente, se lavó dos veces con 20 ml de terbutil metil éter y
se secó bajo presión reducida a temperatura ambiente rindiendo 25,6
g (82%) de
1-[3-ciclopentil-2-(R)-[1(R)-(hidroxicarbamoil)-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etil]-propionil]piperidina
MS (EI): 436, p.f. 120º dec.
Ejemplo
comparativo
a) De conformidad con el procedimiento descrito
en el Ejemplo 2 pero reaccionando 10 g de
1-[2(R)-[1(R)-carboxi-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etil]-3-ciclo-pentil-propionil]piperidina
con 2,9 g de N-hidroxi-piridona y
3,66 g de morfolinoetil isocianuro y una reacción subsecuente con
2,47 g de cloruro de hidroxilamonio y 6 g de trietilamina, se
obtuvieron 50% del dimero. Este dimero se reaccionó adicionalmente
para el producto y el material de partida. La mezcla de reacción
final contuvo 55% del producto, 25% del material de partida y 18%
del dimero.
b) Haciendo reaccionar
1-[2(R)-[1(R)-carboxi-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etil]-3-ciclopentil-pro-pionil]piperidina
con sulfato de hidroxilamonio de una manera análoga a la descrita en
a), se obtuvo la misma composición de mezcla de reacción.
c) Haciendo reaccionar
1-[2(R)-[1(R)-carboxi-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etil]-3-ciclopentil-pro-pionil]piperidina
con fosfato de hidroxilamonio dando la misma mezcla de reacción que
en a).
d) De conformidad con el procedimiento descrito
en a), pero haciendo reaccionar 2,5 g de
1-[2(R)-[1(R)-carboxi-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etil]-3-ciclopentil-propionil]piperidina
con 0,73 g de N-hidroxi-piridona y
0,92 g de isocianuro de morfolinoetil y una reacción subsecuente con
0,94 g de hidroxilamina (50% en agua) disuelta en metanol (2,25 ml)
y agua (0,3 ml) dio una mezcla de reacción conteniendo 80% del
producto y 16% del correspondiente amoniéster (reacción en la
terminal o de hidroxilamina).
Ejemplo 2 de
referencia
El material de partida usado en el Ejemplo 2 se
preparó de la siguiente manera:
a) Una solución de 53,1 g de
(S)-4-bencil-2-oxa-zolidinina
en 240 ml de tetrahidrofurano se trató a 45º con 197 ml de
butilitio 1,6M en hexano, se agregó subsecuentemente una solución
de 49,18 g de cloruro de ciclopentilpropionilo en 105 ml de
tetrahidrofurano, y la solución se agitó a -45º por 1 hora. La
(S)-3-(3-ciclo-pentil-1-oxopropil)-4-(fenilmetil)-2-oxazolidinona
resultante como intermediario se trató con 286 ml de una solución
de diisopropilamida de litio 1,1M en tetrahidrofurano a -45º, se
agitó por 1,5 horas y se agregó subsecuentemente 64,38 g de
bromoacetato de tert-butilo en 60 ml de
tetrahidrofurano. Después de 4 horas a -45º, se agregó 600 ml de
cloruro de amonio semisaturado, la fase de THF se lavó con una
solución de cloruro de sodio semi-saturado, se
concentró y se cristalizó con la adición de hexano, obteniéndose
94,5 g (76%) de
(R)-4-[(S)-4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-il]-3-ciclo-pentilmetil-4-oxo-butanoato
de tert-butilo puro (ee > 99,9%), p.f.
113-119º. IR (KBr): 1768s, 1730s y 1695s (C =
O).
b) Una solución consistente de 36,7 g de peróxido
de hidrógeno al 35% y 8,31 g de hidróxido de sodio en 78 ml de agua,
se agregó a 0º a una suspensión de 78,5 g de la oxazolidinona de a)
en 550 ml de isopropanol y la mezcla se agitó a 22º por 1 hora. La
solución se concentró, se hizo básica con una solución de hidróxido
de sodio y la
(S)-4-bencil-2-oxazolidinona
precipitada se filtró completamente. Todavía presenta la
(S)-4-bencil-2-oxazolidinona
se extrajo con cloruro de metileno, dando un total de 32,68 g (98%)
de la
(S)-4-bencil-2-oxazolidinona
pura, p.f. 86,5-88º, recuperada. La fase acuosa se
ajustó a un pH de 3 con ácido clorhídrico y se extrajo con acetato
de isopropilo. Los extractos orgánicos se lavaron, se secaron y se
evaporaron, después de lo cual, se obtuvo 47,79 g (99%) del éster de
4-tert-butilo del ácido
(R)-2-ciclopentil-metil-succínico
enantioméricamente puro (ee > 99%) como un aceite. IR (película):
2.700m, br. (COOH), 1733s y 1710s (C = O).
c) Una suspensión de 34,48 g del ácido de b) y
5,98 g de
N-hidroxi-2-piridona
en 170 ml de acetato de isopropilo, se trató a 0º con 12,03 g de
piperidina y subsecuentemente con una solución de 30,53 g de
duciclohexil-carbodiimida en 92 ml de acetato de
isopropilo y se agitó a 22º por 16 horas. La suspensión se trató con
82 g de ácido acético al 10% en agua y la mezcla se agitó por 4
horas y se filtró. La fase orgánica se lavó con carbonato de sodio y
agua, se filtró y se concentró, después de lo cual se obtuvo 43,89 g
(100%) del
(R)-3-ciclopentilmetil-4-oxo-4-piperidin-1-il-butanoato
de tert-butilo (ee > 99%), p.f.
38-40º, cristalizado del aceite. IR (película):
1729s y 1641s (C = O).
d) Una solución de 10,7 g del éster de c) en 50
ml de tetrahidrofurano se agregó gota a gota a -60º a una solución
de 8,76 g de bis-trimetilsililamida de potasio en 80
ml de tetrahidrofurano y la mezcla se agitó a -60º por 30 minutos,
subsecuentemente, se agregó una solución de 7,76 g de
3-bromometil-1,5,5-trimetilhidantoino
en 40 ml de tetrahidro-furano a -60º y la mezcla se
agitó a -60ºC por 30 minutos, la mezcla de reacción se lavó con una
solución de cloruro de sodio semisaturada y con ácido clorhídrico
diluido, se secó, se filtró y se concentró, obteniéndose 15,11 g de
una mezcla 9:1 de
1-[2(R)-[1(R)-(tert-butoxicarbonil)-2-(3,4,
4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etil]-3-ciclopentil-pro-pionil]piperidina
y
1-[2(R)-[1(S)-(tert-butoxicarbonil)-2-(3,4,
4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etil]-3-ciclopen-til-propionil]piperidina,
que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. La
mezcla puede separarse por cromatografía en gel de sílice con
hexano/acetato de etilo (1:1).
e) Una solución de 15,11 g de una mezcla 9:1 de
d) en 15 ml de ácido acético se trató a 0º con 15 ml de bromuro de
hidrógeno al 33% en ácido acético a 0º por 4 horas. La solución se
diluyó con cloruro de metileno, se lavó con agua y la fase orgánica
se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se cristalizó a partir
de 26 ml de éter de tert-butil metil y 26 ml de
hexano, después de lo cual se obtuvo 6,90 g (70%) de diastereómero
puro (ee > 98%)
1[2(R)-[1(R)-carboxi-2-(3,4,
4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etil]-3-ciclopentil-propionil]piperidina,
p.f. 111-114º. IR (KBr): 1770m y 1715s (C = O).
Claims (8)
1. Un procedimiento para la obtención de un
derivado de ácido hidroxámico a partir del correspondiente ácido
carboxílico, caracterizado porque el grupo carboxilo se hace
reaccionar con una sal de hidroxilamonio de un ácido carboxílico en
un solvente apropiado.
2. El procedimiento de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque la sal de
hidroxilamonio es acetato de hidroxilamonio, propionato de
hidroxilamonio, o benzoato de hidroxilamonio.
3. El procedimiento de conformidad con la
reivindicación 2, caracterizado porque la sal de
hidroxilamonio es acetato de hidroxilamonio.
4. El procedimiento de conformidad con una
cualesquiera de las reivindicaciones 1-3,
caracterizado porque se agrega una base.
5. El procedimiento de conformidad con la
reivindicación 4, caracterizado porque la base es
trietilamina.
6. El procedimiento de conformidad con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-5,
caracterizado porque el solvente es un hidrocarburo
halogenado.
7. El procedimiento de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 1-6, caracterizado
porque el correspondiente ácido carboxílico es
1-[2(R)-[1(R)-carboxi-2-(3,4,4-trimetil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)etil]-3-ciclopentil-propionil]piperidina.
8. El uso de la sal de hidroxilamonio de un ácido
carboxílico en la preparación del ácido hidroxámico o sal respectiva
del correspondiente ácido carboxílico.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99109431 | 1999-05-11 | ||
| EP99109431 | 1999-05-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2203370T3 true ES2203370T3 (es) | 2004-04-16 |
Family
ID=8238160
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00109583T Expired - Lifetime ES2203370T3 (es) | 1999-05-11 | 2000-05-05 | Procedimiento para la preparacion de acidos hidroxamicos. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6452010B1 (es) |
| EP (1) | EP1052249B1 (es) |
| JP (1) | JP3382208B2 (es) |
| KR (1) | KR100377695B1 (es) |
| CN (1) | CN1156453C (es) |
| AT (1) | ATE247084T1 (es) |
| CA (1) | CA2307994A1 (es) |
| DE (1) | DE60004432T2 (es) |
| DK (1) | DK1052249T3 (es) |
| ES (1) | ES2203370T3 (es) |
| JO (1) | JO2258B1 (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107032992A (zh) * | 2017-04-05 | 2017-08-11 | 华东师范大学 | 一种(r)‑4‑(叔丁氧基)‑2‑(环戊基甲基)‑4‑氧代丁酸的合成方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2483252A (en) | 1945-04-20 | 1949-09-27 | Commercial Solvents Corp | Method for preparing hydroxylammonium salts of organic acids |
| EP0108294B1 (en) * | 1982-11-01 | 1991-02-06 | AlliedSignal Inc. | Preparation from hydroxylammonium sulfate of alcoholic hydroxylamine solutions and of oximes, hydroxamic acids and other hydroxylammonium salts via alcoholic hydroxylamine solutions |
| DE3601216A1 (de) | 1986-01-17 | 1987-07-23 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von reinen hydroxylammoniumsalzen von fettsaeuren mit 1 bis 4 kohlenstoffatomen |
| US5506242A (en) * | 1993-01-06 | 1996-04-09 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids |
| CA2147590C (en) * | 1994-04-22 | 2002-02-19 | Mitsui Chemicals, Inc. | A process for producing substituted amines and a method for purifying synthetic intermediates therefor |
| GB9501737D0 (en) * | 1994-04-25 | 1995-03-22 | Hoffmann La Roche | Hydroxamic acid derivatives |
| EP0816341A1 (de) | 1996-07-04 | 1998-01-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur Herstellung von chiralen Bernsteinsäurederivaten |
| EP0818442A3 (en) | 1996-07-12 | 1998-12-30 | Pfizer Inc. | Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor |
| EP0911324A1 (de) | 1997-10-03 | 1999-04-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Verfahren zur Herstellung von chiralen Bernsteinsäurederivaten |
| CA2247580A1 (en) | 1997-10-03 | 1999-04-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for preparing chiral succinic acid derivatives |
| EP0974590A1 (en) | 1998-07-13 | 2000-01-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of chiral lactones by asymetrical hydrogenation |
-
2000
- 2000-05-04 JO JO200070A patent/JO2258B1/en active
- 2000-05-05 DE DE60004432T patent/DE60004432T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-05 AT AT00109583T patent/ATE247084T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-05 ES ES00109583T patent/ES2203370T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-05 EP EP00109583A patent/EP1052249B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-05 DK DK00109583T patent/DK1052249T3/da active
- 2000-05-09 US US09/566,707 patent/US6452010B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-10 CA CA002307994A patent/CA2307994A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-10 KR KR10-2000-0025129A patent/KR100377695B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-11 JP JP2000138371A patent/JP3382208B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-11 CN CNB001083082A patent/CN1156453C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK1052249T3 (da) | 2003-12-01 |
| CA2307994A1 (en) | 2000-11-11 |
| JO2258B1 (en) | 2004-10-07 |
| JP3382208B2 (ja) | 2003-03-04 |
| CN1274721A (zh) | 2000-11-29 |
| KR100377695B1 (ko) | 2003-03-29 |
| US6452010B1 (en) | 2002-09-17 |
| CN1156453C (zh) | 2004-07-07 |
| EP1052249B1 (en) | 2003-08-13 |
| DE60004432D1 (de) | 2003-09-18 |
| DE60004432T2 (de) | 2004-06-24 |
| KR20000077225A (ko) | 2000-12-26 |
| JP2000344728A (ja) | 2000-12-12 |
| EP1052249A1 (en) | 2000-11-15 |
| ATE247084T1 (de) | 2003-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5706397B2 (ja) | ＴＡＦＩａの阻害剤として有用な化合物の製造方法 | |
| JPH07304770A (ja) | 新規ベンゾアゼピノン誘導体 | |
| ES2203370T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de acidos hidroxamicos. | |
| JP4470035B2 (ja) | スルホ置換芳香族カルボン酸アルキルエステルおよびその製造方法 | |
| KR100293391B1 (ko) | 키랄 숙신산 유도체를 제조하기 위한 중간체 | |
| ES2269728T3 (es) | Procedimiento para la produccion de lisinopril. | |
| MXPA00004425A (es) | Proceso para la preparacion de acidos hidroxamicos | |
| ES2253761T3 (es) | Procedimiento para preparar acidos (4-aril-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)-aceticos quirales, no racemicos. | |
| JPWO2007083620A1 (ja) | β−アミノ−α−ヒドロキシ酸アミド誘導体の製造法 | |
| ES2334900T3 (es) | Nuevo procedimiento de sintesis de esteres de n-((s)-1-carboxibutil)-(s)-alanina y su aplicacion a la sintesis de perindopril. | |
| WO1999036399A1 (fr) | Procede de production de derives de cisteine optiquement actifs | |
| KR20010040542A (ko) | 혼합 고순도 (메트)아크릴산 무수물의 향상된 제조 방법 | |
| JP3205975B2 (ja) | ピラジンカルボキサミドの製造方法 | |
| JPH08157431A (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製造方法 | |
| JPH1129544A (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニル化、ｎ−アルケニルオキシカルボニル化またはｎ−アリールアルコキシカルボニル化されたアミノ酸類の製造方法 | |
| JP3285440B2 (ja) | Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製造方法 | |
| US6316633B1 (en) | Process for manufacture of chiral succinic acid derivatives | |
| KR100483317B1 (ko) | α-페닐-α-프로폭시벤젠아세트산 1-메틸-4-피페리디닐에스테르 염산염의 제조방법 | |
| JPWO2003057681A1 (ja) | ２−シアノイミノ−１，３−チアゾリジンの製造方法 | |
| KR100406632B1 (ko) | 트롬빈억제제의새로운제조방법 | |
| JPH11269156A (ja) | ５−フェノキシカルボニルベンゾトリアゾールの製造方法 | |
| JP2000297069A (ja) | アミノ酸エステルの製造方法 | |
| JP2001163845A (ja) | アミノ酸アミドの製造方法 | |
| MXPA98008000A (es) | Proceso para preparar derivados del acido succinico quiral | |
| WO2000068205A1 (en) | Process for obtaining a hydroxamic acid |