JP2001081083A

JP2001081083A - Ｎ−炭化水素オキシカルボニルアラニルアミノチアゾール酢酸エステル誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP2001081083A
Application number: JP25978699A
Authority: JP
Inventors: Yoshihiro Hirota; 吉洋廣田; Tomonori Matsunaga; 智徳松永; Fumiaki Iwasaki; 史哲岩崎
Original assignee: Tokuyama Corp
Current assignee: Tokuyama Corp
Priority date: 1999-09-14
Filing date: 1999-09-14
Publication date: 2001-03-27

Abstract

(57)【要約】【課題】抗生物質の一つとして注目されているセファ
ロスポリン誘導体の中間体として有用な、Ｎ−炭化水素
オキシカルボニルアラニルアミノチアゾール酢酸エステ
ル誘導体及びその加水分解物であるＮ−炭化水素オキシ
カルボニルアラニルアミノチアゾール酢酸誘導体を効率
よく製造する方法を提供する。【解決手段】Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアラ
ニンのようなＮ−炭化水素オキシカルボニルアラニン
と、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸エチルエステルのようなア
ミノチアゾール酢酸エステル誘導体とを縮合剤として
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールを用いて縮合させ
てＮ−炭化水素オキシカルボニルアラニルアミノチアゾ
ール酢酸エステル誘導体を得る。また、Ｎ−炭化水素オ
キシカルボニルアラニルアミノチアゾール酢酸エステル
誘導体を単離することなく、この反応で得られた反応液
に塩基を添加し加水分解後中和してＮ−炭化水素オキシ
カルボニルアラニルアミノチアゾール酢酸誘導体を製造
する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、Ｎ−炭化水素オキ
シカルボニルアラニンとアミノチアゾール酢酸エステル
誘導体とを原料としてＮ−炭化水素オキシカルボニルア
ラニルアミノチアゾール酢酸エステル誘導体を製造する
方法、及び該製造方法により得られるＮ−炭化水素オキ
シカルボニルアラニルアミノチアゾール酢酸エステル誘
導体を原料としてＮ−炭化水素オキシカルボニルアラニ
ルアミノチアゾール酢酸誘導体を製造する方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸（以下ＡＴＨＭＯＡと略
記する。）は、医薬品製造の中間体として有用な化合物
であり、例えばセファロスポリン系抗生物質の側鎖とし
て用いられている重要な化合物である。該ＡＴＨＭＯＡ
は、β−ラクタム系化合物、例えば７−アミノセファロ
スポラン酸誘導体等とアミド化反応によって結合され、
抗生物質の基本骨格を形成する。

【０００３】セファロスポリン系抗生物質は一般的に、
幅広い抗菌スペクトルと副作用の少なさから、抗生物質
として注目を集めている医薬品である。しかしながら、
ＡＴＨＭＯＡとβ−ラクタム系化合物から合成されたセ
ファロスポリン誘導体は、一般的に水溶性が低く消化管
吸収性が悪いため、経口投与剤あるいは、尿路感染症へ
の応用は困難であった。

【０００４】そこで、セファロスポリン誘導体を経口投
与剤あるいは、尿路感染症へ応用するために、ＡＴＨＭ
ＯＡのアミノ基を腸管での生体内への吸収後にペプチタ
ーゼのような生体内酵素等で容易に切断されるアラニン
のような化合物で保護し、得られる中間体とβ−ラクタ
ム系化合物と反応させて得たセファロスポリン誘導体
（改良セファロスポリン誘導体ともいう。）が開発され
ている。

【０００５】この様な改良セファロスポリン誘導体とし
ては、下記式（Ｖ）

【０００６】

【化５】

【０００７】（式中、Ｒ³は、１−アルカノイルオキシ
アルキル基または１−アルコキシカルボニルオキシアル
キル基である。）で示される改良セファロスポリン誘導
体が挙げられ、その消化管吸収性の良さからその重要性
は益々高まってきている。上記式（Ｖ）で示されるセフ
ァロスポリン誘導体を製造する方法としては、次のよう
な２つの方法が知られている。

【０００８】その１つは、下記式（VI）

【０００９】

【化６】

【００１０】で示される、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアラニルアミノチアゾール酢酸誘導体と下記式
（VII）

【００１１】

【化７】

【００１２】（式中、Ｒ³は、１−アルカノイルオキシ
アルキル基または１−アルコキシカルボニルオキシアル
キル基である。）で示される７−アミノセファロスポラ
ン酸誘導体を、オキシ塩化リンとピリジンの存在下で縮
合反応を行った後、保護基であるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル基の脱保護を行い、該セファロスポリン誘
導体を得る方法（特開昭５８−１８０４９１号公報、特
開平３−２０４８８３号公報）である。

【００１３】そして他の１つは、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアラニンと下記式（VIII）

【００１４】

【化８】

【００１５】（式中、Ｒ³は、１−アルカノイルオキシ
アルキル基または１−アルコキシカルボニルオキシアル
キル基である。）で示される化合物とを縮合剤の存在下
で縮合させた後に、保護基であるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル基を脱保護させる方法（特開平３−２０４
８８３号公報）である。

【００１６】上記２つの方法における反応収率は、前者
が５４．５％であるのに対して後者はわずかに３７．１
％にすぎないため、前記式（Ｖ）で示されるセファロス
ポリン誘導体を工業的に製造する方法としては前者の方
法が優れているといえる。

【００１７】しかしながら、前者の方法においても反応
収率は高いとは言えない。このため、該方法を用いた場
合の基礎原料からのトータル収率を高くするためには、
その原料（一次中間体）として使用する前記式（VI）で
示される化合物を効率よく得ることが重要である。

【００１８】すなわち、前記一般式（VI）で示される化
合物を含めて一次中間体として使用できる下記式（IV）

【００１９】

【化９】

【００２０】（式中、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル
基、炭素数６〜８のアリル基、又はベンジル基であ
る。）で示されるＮ−炭化水素オキシカルボニルアラニ
ルアミノチアゾール酢酸誘導体を高収率で製造すること
が極めて重要である。

【００２１】ところで、一次中間体としての上記式（I
V）で示されるＮ−炭化水素オキシカルボニルアラニル
アミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法に関しては、前
出の特開昭５８−１８０４９１号公報および特開平３−
２０４８８３号公報に、具体的に記載されている。

【００２２】すなわち、特開昭５８−１８０４９１号公
報には、まず(i)Ｎ−炭化水素オキシカルボニルアラニ
ンを縮合剤としてのジシクロヘキシルカルボジイミドの
存在下にＮ−ヒドロキシコハク酸イミドを反応させてコ
ハク酸イミド体を合成した後（i-a）、アミノチアゾー
ル酢酸エステル誘導体を反応させてＮ−炭化水素オキシ
カルボニルアラニルアミノチアゾール酢酸エステル誘導
体を単離収率１１２．４％（文献記載の値に基づく計算
値、収率が１００％を越えていることから、このとき単
離されたものは不純物を含んでいるものと思われる。）
で合成し（i-b）、次いで(ii)単離されたＮ−炭化水素
オキシカルボニルアラニルアミノチアゾール酢酸エステ
ル誘導体に塩基を加えて加水分解を行った後、酸で中和
を行い、該Ｎ−炭化水素オキシカルボニルアラニルアミ
ノチアゾール酢酸誘導体とし、更にこれを酢酸エチルで
抽出した後結晶化させて単離収率６９．３％｛ステップ
(i)とステップ(ii)のトータル収率として｝で得たこと
が記載されている（以下、この方法を従来法１ともい
う。）。

【００２３】また、特開平３−２０４８８３号公報に
は、まず(i)Ｎ−炭化水素オキシカルボニルアラニンと
アミノチアゾール酢酸エステル誘導体を４−ジメチルア
ミノピリジンの存在下、縮合剤として水溶性カルボジイ
ミドである１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩と反応させて、Ｎ−炭化水
素オキシカルボニルアラニルアミノチアゾール酢酸エス
テル誘導体を単離収率６７．５％で合成した後に、次い
で(ii)単離したＮ−炭化水素オキシカルボニルアラニル
アミノチアゾール酢酸エステル誘導体に塩基を加えて加
水分解を行った後、酸で中和を行いＮ−炭化水素オキシ
カルボニルアラニルアミノチアゾール酢酸誘導体とし、
これを酢酸エチルで抽出して、単離収率６１．２％｛ス
テップ(i)とステップ(ii)のトータル収率として｝で得
たことが記載されている（以下、この方法を従来法２と
もいう。）。

【００２４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記い
ずれの方法も目的物（一次中間体）であるＮ−炭化水素
オキシカルボニルアラニンアミノチアゾール酢酸エステ
ル誘導体の単離収率は約６０〜７０％と低く、最終目的
物である前記式（VI）で示されるセファロスポリン誘導
体を得るために要する以降の工程における反応収率があ
まり高くないことを考えると、その単離収率を更に高め
る必要がある。

【００２５】なお、上記二つの方法において後段の反応
｛ステップ(ii)｝は、ほぼ定量的に進行することから、
ステップ(i)の生成物（一次中間体の中間体：以下、二
次中間体ともいう。）であるＮ−炭化水素オキシカルボ
ニルアラニルアミノチアゾール酢酸エステル誘導体の収
率を向上させる必要がある。

【００２６】本発明は、高収率で二次中間体であるＮ−
炭化水素オキシカルボニルアラニルアミノチアゾール酢
酸エステル誘導体を製造する方法、ひいては一次中間体
であるＮ−炭化水素オキシカルボニルアラニルアミノチ
アゾール酢酸誘導体を高収率で製造する方法を提供する
ことにある。

【００２７】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
を解決するために、まず、前記従来法１では（恐らくエ
ステル体の反応性を高めるためと思われるが）、ステッ
プ(i)においてＮ−炭化水素オキシカルボニルアラニン
とアミノチアゾール酢酸エステルとを直接反応させてお
らず、このことが収率を低くしているのではないかと考
え、Ｎ−炭化水素オキシカルボニルアラニンとアミノチ
アゾール酢酸エステル共存下にジシクロヘキシルカルボ
ジイミドを作用させてみた。しかしながら、その縮合収
率は向上せず、６７．０％であった（後述の比較例１参
照）。また、従来法２についても追試を行ったところそ
の縮合収率は６４．９％（後述の比較例２参照）とな
り、ほぼ文献どおりの結果であることを確認した。

【００２８】そこで、縮合反応の収率が低い原因を突き
止めるために、副生成物およびその反応性等について検
討を行ったところ、何れの場合にもその主副生成物はＮ
−炭化水素オキシカルボニルアラニンの酸無水物である
こと、及び該酸無水物とアミノチアゾール酢酸エステル
誘導体との反応は極めて遅いことが明らかとなった（後
述の比較例１〜２及び参考例１参照）。

【００２９】これらの事実から、本発明者等は、従来法
で収率が低いのは、アミノチアゾール酢酸エステル誘導
体のアミノ基の縮合反応性が一般的なアミノ酸誘導体ど
うしの縮合反応におけるアミノ基の反応性に比べて低い
ため、カルボキシル基とアミノ基の脱水反応と同時にカ
ルボキシル基同士の脱水反応が起こってしまうことが原
因であるのではないかと考えた。そして、Ｎ−炭化水素
オキシカルボニルアラニンのカルボキシル基をより活性
化してアミノ基に対する縮合反応を優先的に起こさせる
ような縮合剤を使用すれば目的物の反応収率を高くする
ことができるのではないかと考え、このような作用を有
する縮合剤を見出すべく、多くの縮合剤を用いて反応を
行った。

【００３０】その結果、縮合剤としてＮ，Ｎ′−カルボ
ニルジイミダゾールを用いた場合には、特異的に高い反
応転化率が得られることを見出し、本発明を完成するに
至った。

【００３１】すなわち、第１の本発明は、下記一般式
（Ｉ）

【００３２】

【化１０】

【００３３】（式中、Ｒ¹は、炭素数１〜６のアルキル
基、炭素数６〜８のアリル基、又はベンジル基であ
る。）で示されるＮ−炭化水素オキシカルボニルアラニ
ンと下記一般式（II）

【００３４】

【化１１】

【００３５】（式中、Ｒ²は、炭素数１〜６のアルキル
基、フェニル基、又はベンジル基である。）で示される
アミノチアゾール酢酸エステル誘導体とを縮合剤を用い
て反応させて下記一般式（III）

【００３６】

【化１２】

【００３７】（式中、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル
基、炭素数６〜８のアリル基、又はベンジル基であり、
Ｒ²は、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基、又は
ベンジル基である。）で示されるＮ−炭化水素オキシカ
ルボニルアラニルアミノチアゾール酢酸エステル誘導体
を製造する方法において、縮合剤としてＮ，Ｎ′−カル
ボニルジイミダゾールを用いることを特徴とするＮ−炭
化水素オキシカルボニルアラニルアミノチアゾール酢酸
エステル誘導体の製造方法である。

【００３８】上記の本発明は、二次中間体として有用な
Ｎ−炭化水素オキシカルボニルアラニルアミノチアゾー
ル酢酸エステル誘導体を製造するための方法であるが、
該製造方法において、前記一般式（II）で示されるアミ
ノチアゾール酢酸エステル誘導体の存在下に、前記一般
式（Ｉ）で示されるＮ−炭化水素オキシカルボニルアラ
ニンとＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールとを接触さ
せた場合には、製造工程が簡略化され、反応時間も短縮
されるというメリットがある。

【００３９】なお、上記本発明の製造方法で使用する
Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールが縮合剤として使
用できることは既知であるが、前記一般式（Ｉ）で示さ
れるＮ−炭化水素オキシカルボニルアラニンと前記一般
式（II）で示されるアミノチアゾール酢酸エステル誘導
体との縮合反応という特定の反応系において、縮合剤と
してＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールを用いた例は
知られておらず、該反応系において縮合剤としてＮ，
Ｎ′−カルボニルジイミダゾールを選択することによっ
て反応収率が著しく向上するという顕著な効果が得られ
ることは、本発明者らによって初めて見出されたもので
ある。

【００４０】例えば、従来法１及び従来法２を開示して
いる前記２つの公報には、一般的なＮ−炭化水素オキシ
カルボニルアミノ酸とアミノチアゾール酢酸エステル誘
導体との縮合反応反応において使用し得る縮合剤の１つ
としてＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールが他の多く
の縮合剤と並列的に示されてはいるが、従来法１及び２
で実際に使用されている縮合剤はＮ，Ｎ′−カルボニル
ジイミダゾール以外のものであり、そのときの収率に問
題があることは、前記したとおりである。

【００４１】また、第２の本発明は、上記本発明のＮ−
炭化水素オキシカルボニルアラニルアミノチアゾール酢
酸エステル誘導体の製造方法により得られたＮ−炭化水
素オキシカルボニルアラニルアミノチアゾール酢酸エス
テル誘導体を含有する反応液に塩基を添加し、該反応液
中のＮ−炭化水素オキシカルボニルアラニルアミノチア
ゾール酢酸エステル誘導体を加水分解した後に中和する
ことを特徴とする下記一般式（IV）

【００４２】

【化１３】

【００４３】（式中、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル
基、炭素数６〜８のアリル基、又はベンジル基であ
る。）で示されるＮ−炭化水素オキシカルボニルアラニ
ルアミノチアゾール酢酸誘導体の製造方法である。

【００４４】前記第１の発明の製造方法によれば、Ｎ−
炭化水素オキシカルボニルアラニルアミノチアゾール酢
酸エステル誘導体が高選択率で得られるため、Ｎ−炭化
水素オキシカルボニルアラニルアミノチアゾール酢酸エ
ステル誘導体を特に単離することなく、反応液をそのま
ま次の工程に用いても精製により除去が困難な副生物を
生成することがない。上記第２の本発明はこの様な知見
に基づくもので、該発明の製造方法は、Ｎ−炭化水素オ
キシカルボニルアラニルアミノチアゾール酢酸エステル
誘導体の単離工程が省略でき、収率の低下が防止できる
という特徴を有する。

【００４５】

【発明の実施の形態】第１の本発明では、前記一般式
（Ｉ）で示されるＮ−炭化水素オキシカルボニルアラニ
ン（以下、単に化合物Ｉともいう。）と前記一般式（I
I）で示されるアミノチアゾール酢酸エステル誘導体
（以下、単に化合物IIともいう。）とを縮合剤を用いて
縮合反応させ、前記一般式（III）で示されるＮ−炭化
水素オキシカルボニルアラニルアミノチアゾール酢酸エ
ステル誘導体（以下、単に化合物IIIともいう。）を製
造する。

【００４６】本発明において使用するＮ−炭化水素オキ
シカルボニルアラニンは、前記一般式（Ｉ）で示され
る。該式中のＲ¹は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数
６〜８のアリル基、又はベンジル基である。

【００４７】炭素数１〜６のアルキル基としては、メチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−アミル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等を
挙げることができ、炭素数６〜８のアリル基としてはフ
ェニル基、トリル基、キシル基等を挙げることができ
る。これらのうち、工業的入手の容易さおよび保護基を
脱離させるときの容易さ（脱保護の容易さ）からメチル
基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｔｅｒｔ−アミル
基、フェニル基、ベンジル基が好適に採用される。本発
明で好適に使用できる化合物Ｉを具体的に例示すると、
Ｎ−メトキシカルボニルアラニン、Ｎ−エトキシカルボ
ニルアラニン、Ｎ−プロピルオキシカルボニルアラニ
ン、Ｎ−イソプロピルオキシカルボニルアラニン、Ｎ−
ブチルオキシカルボニルアラニン、Ｎ−イソブチルオキ
シカルボニルアラニン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアラニン、Ｎ−ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニル
アラニン、Ｎ−ｎ−ペンチルオキシカルボニルアラニ
ン、Ｎ−ｎ−ヘキシルオキシカルボニルアラニン、Ｎ−
フェニルオキシカルボニルアラニン、Ｎ−トリルオキシ
カルボニルアラニン、Ｎ−キシルオキシカルボニルアラ
ニン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニン等を挙げ
ることが出来る。

【００４８】これらの中でも、工業的入手の容易さおよ
び脱保護の容易さからＮ−メトキシカルボニルアラニ
ン、Ｎ−エトキシカルボニルアラニン、Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアラニン、Ｎ−ｔｅｒｔ−アミルオ
キシカルボニルアラニン、Ｎ−フェニルオキシカルボニ
ルアラニン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニンが
特に好適に使用できる。

【００４９】なお、アラニンには、Ｌ体とＤ体の２種の
光学異性体が存在するが、どちらか１方のみでもまた、
２種の光学異性体を含むラセミ混合物であっても良い
が、前記一般式（Ｉ）で示される化合物が組込まれる医
薬品の薬効等を考慮すると、Ｌ体を用いることが好まし
い。

【００５０】これらの化合物は、通常試薬及び工業原料
として入手可能であるが、入手困難である場合には、ア
ラニンを有機溶媒中、メチルモルホリン、トリエチルア
ミン等の3級アミンを添加した後、フェニルオキシカル
ボニルクロライド、ベンジルオキシカルボニルクロライ
ド、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート、ジ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルフルオライド、ジアリルオキシ
カルボニルジカーボネート、メトキシカルボニルクロラ
イド等を反応させた後、中和、晶析によって製造するこ
とができる。本発明で使用するアミノチアゾール酢酸エ
ステル誘導体は、前記一般式（II）で示される。該式中
のＲ²は炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基、又は
ベンジル基である。

【００５１】炭素数１〜６のアルキル基としてはメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチ
ル基、ヘキシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル
基等を挙げることができる。これらのうち、特に加水分
解の容易さから、メチル基、エチル基、イソプロピル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のアルキル基、還元の容易さ
からベンジル基等が好適に採用される。本発明で好適に
使用できる化合物IIを具体的に例示すると、２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢
酸メチルエステル、２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノ酢酸エチルエステル、２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸ｎ−プロピルエステル、２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸イソプロ
ピルエステル、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸ｎ−ブチルエステル、２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノ酢酸イソブチルエステル、２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル、２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノ酢酸ペンチルエステル、２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノ酢酸ヘキシルエステル、２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸シクロペン
チルエステル、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸シクロヘキシルエステ
ル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノ酢酸ベンジルエステル、２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸ジフ
ェニルメチルエステル等を挙げることが出来る。

【００５２】これらの中でも、加水分解の容易さから、
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸メチルエステル、２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸エチルエス
テル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸イソプロピルエステル、２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、還元の容易さから２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸ベンジルエステルが特に好適に使用できる。

【００５３】これらのアミノチアゾール酢酸エステル誘
導体はいずれも工業原料あるいは試薬として入手可能な
化合物であるが、入手困難な場合には、対応する４−ク
ロロアセト酢酸エステルをメトキシイミノ化した後、チ
オ尿素と反応させることによって合成することができ
る。

【００５４】なお、前記化合物IIについて、メトキシイ
ミノ基に関して理論的にシン（Ｚ）及びアンチ（Ｅ）の
両異性体が存在し得るが、本発明においては両者とも同
様に用いることが出来る。ただし、化合物IIが組込まれ
る医薬品の薬効等を考慮すると、シン（Ｚ）体を用いる
ことが好ましい。

【００５５】前記化合物Ｉと化合物IIとを縮合して得ら
れる、第１の本発明の目的物であるＮ−炭化水素オキシ
カルボニルアラニルアミノチアゾール酢酸エステル誘導
体は、前記一般式（III）で示される。該Ｎ−炭化水素
オキシカルボニルアラニルアミノチアゾール酢酸エステ
ル誘導体（化合物III）の構造は、用いる前記２種の原
料の構造によって一義的に決定される。したがって、前
記一般式中のＲ¹およびＲ²は、それぞれ前記一般式
（Ｉ）におけるＲ¹および前記一般式（II）におけるＲ²
と同義である。

【００５６】第１の本発明においては、化合物Ｉと化合
物IIとを縮合させるに際し、縮合剤としてＮ，Ｎ'−カ
ルボニルジイミダゾールを用いることが重要である。縮
合剤としてＮ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾールを用い
ることにより従来では実現できなかったような高い転化
率と高い選択性をもって（すなわち高い収率で）化合物
IIIを得ることが出来る。

【００５７】つぎに第１の本発明の製造方法における反
応条件について説明する。

【００５８】化合物Ｉと化合物IIとの反応は、等量反応
である。このため、化合物IIの使用量は、原理的には１
モルの化合物Ｉに対して約１モルである。しかしなが
ら、反応速度、原料の過剰使用の防止、精製の容易さの
観点から１モルの化合物Ｉに対する化合物IIの使用量は
０．８〜３モルの範囲、特に０．８〜１．５モルの範囲
で用いるのが好適である。

【００５９】また、縮合剤としてのＮ，Ｎ'−カルボニ
ルジイミダゾールの使用量は、１モルの化合物Ｉに対し
て約１モル以上であれば特に制限はないが、反応速度、
経済性、副生するイミダゾールの除去に要する酸の量等
を勘案すると、１モルの化合物Ｉに対して０．９〜５モ
ル、特に１〜３モルの範囲で用いるのが好適である。

【００６０】反応は溶媒を用いて行うのが好適であり、
溶媒としては反応に不活性なものであれば、公知の有機
溶媒が何等制限無く使用できる。好適に使用できる溶媒
を具体的に例示すると、四塩化炭素、ジクロロメタン、
トリクロロエチレン、クロロホルム等のハロゲン化脂肪
族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエー
テル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の
ケトン類、酢酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸ｎ
−ブチル、酢酸ｎ−プロピル等のエステル類、炭酸ジメ
チル、炭酸ジエチル等のカーボネート類、アセトニトリ
ル、プロピオニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のア
ミド類、ジメチルスルフォキシド等のスルフォキシド
類、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチ
ルエチレンジアミン、ピリジン等のアミン類、ｔｅｒｔ
−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール等の
アルコール類等を挙げることが出来る。

【００６１】これらの有機溶媒の中でも特に高い収率が
期待できる、ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族炭化
水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロ
フラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチ
ル等のエステル類、、炭酸ジメチル等のカーボネート
類、アセトニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミ
ド類が特に好適に採用される。これらの溶媒は単独で使
用しても、２種類以上を混合して使用しても一向に差し
支えない。

【００６２】本発明における反応は、脱水反応であるた
め、本発明で使用される有機溶媒中の水は可能な限り少
ないことが好ましい。そのため、本発明に使用する有機
溶媒は使用前に蒸留等によって脱水するか、あらかじめ
脱水操作を施された溶媒を入手して用いることが好まし
い。

【００６３】本発明に使用する溶媒の量は特に制限され
ないが、あまり少ないと攪拌に影響を及ぼし、あまり多
いと１バッチ当たりの生産効率が下がるため、一般的に
１００重量部の化合物Ｉに対して２０〜１００００重量
部、好ましくは５０〜１０００重量部の範囲で使用する
のがよい。

【００６４】反応に際して、化合物Ｉ、化合物II、及び
Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾールの反応系への添加
順序は特に限定されず、３成分を同時に添加してもよい
し、時間をずらして各成分を別々に添加してもよい。た
だし、別々に添加する場合には、反応時間短縮の観点か
ら、間隔を短くするか、或いは予め化合物Ｉと縮合剤と
をほぼ同時に添加して反応中間体を一旦形成させた後、
化合物IIを添加するのが好適である。なお、後者の場合
においては、中間体を単離する必要はなく、適当な時間
を見計らって化合物IIを添加すればよい。また、別の系
で化合物Ｉと縮合剤を別途反応させ、その反応溶液と化
合物IIとを添加することもできる。添加方法としては、
最初に化合物IIを添加し、時間をおかずに化合物Ｉと
Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾールと添加して化合物I
Iの存在下に両者を接触させた場合には中間体を形成さ
せる工程が省略でき、反応時間も短縮されるので得に好
適である。

【００６５】本発明における反応温度は、特に制限され
ないが、あまり温度が低いと反応時間が長くなり、逆に
温度が高いと反応中間体であるＮ−炭化水素オキシカル
ボニルアラニルイミダゾリジドの分解、副反応を引き起
こすため、通常−３０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜
１００℃の範囲で行うのが好適である。

【００６６】本発明における反応時間は、反応温度及び
溶媒の種類に応じて適宜決定すればよいが、通常０．１
〜４０時間、好ましくは１〜２４時間もあれば充分であ
る。

【００６７】本発明における反応は常圧、加圧、減圧の
何れでも実施できる。更に、本発明における反応は大気
開放下で実施可能であるが、反応に用いるＮ，Ｎ'−カ
ルボニルジイミダゾールが、水と容易に反応するため、
乾燥管を備え付けた装置内で、或いは窒素、ヘリウム、
アルゴン等の不活性気体雰囲気下で実施することが好ま
しい。

【００６８】このようにして得られた化合物IIIは、必
要に応じて分離・精製され、単離することができる。分
離・精製は、例えば、反応溶媒として水と相溶しない有
機溶媒を用いた場合には、反応終了後、反応液を酸性水
溶液、水で洗浄した後、溶媒を乾燥し、再結晶或いはシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離精製す
ることにより行うことができる。また、反応溶媒として
水と相溶する有機溶媒を用いた場合には、反応終了後、
水と相溶しない有機溶媒に交換した後、上記と同様の処
理をすることにより、精製することができる。

【００６９】このとき酸性水溶液で洗浄する際に用いる
酸としては、公知の酸が何等制限なく使用できるが、一
般的に容易に入手できることから、塩酸、硫酸、硝酸、
リン酸等の鉱酸、硫酸水素カリウム、硫酸水素ナトリウ
ム、リン酸水素カリウム、リン酸水素ナトリウム等のリ
ン酸のアルカリ金属水素塩、酢酸、蟻酸、蓚酸、クエン
酸等の有機酸を使用するのが好適である。使用する酸の
量は、生成するイミダゾールの量に応じて適宜決定すれ
ば良い。

【００７０】また、この様にして得られた化合物IIIを
前記した改良セファロスポリン誘導体の二次中間体とし
て、すなわち一次中間体である前記（IV）で示されるＮ
−炭化水素オキシカルボニルアラニルアミノチアゾール
酢酸誘導体（以下、単に化合物IVともいう。）の原料と
して使用する場合には、特に単離する必要なく、第１の
本発明の製造方法で得られた反応液に塩基を添加し、加
水分解反応を行い、中和すればよい。

【００７１】このような方法（すなわち、第２の本発
明）によって、化合物IVを効率よく製造することができ
る。以下、第２の本発明について説明する。

【００７２】第２の本発明で使用する、第１の本発明の
製造方法により得られた化合物IIIを含有する反応液と
は、第１の本発明の製造方法における縮合反応終了後に
得られる反応液（原反応液ともいう。）そのもの、該反
応液を酸性水溶液で洗浄した反応液（酸洗反応液ともい
う。）、又は前記何れかの反応液について溶媒置換を行
った反応液（溶媒置換反応液ともいう。）を意味する。

【００７３】第２の本発明においては、上記のいずれの
反応液を使用してもよいが、原反応液を使用する場合に
は、縮合反応時に副生するイミダゾールが混入する可能
性があるため、精製の容易さの観点からは、イミダゾー
ルを酸性水溶液で洗浄することによって除去した酸洗反
応液を用いるのが好適である。また、原反応液又は酸洗
反応液の溶媒が塩基に対して不安定なものである場合に
は、該有機溶媒を可能な限り留去した後、水、あるいは
塩基に安定な有機溶媒に置換した溶媒置換反応液を用い
るのが好適である。溶媒置換をしない場合には、塩基の
使用量が増える上に、分解した有機溶媒を除去する必要
が生じる。したがって、縮合反応において塩基に対して
不安定な溶媒を用いた場合には酸洗浄および溶媒置換を
した反応液を用いるのが最も好適である。

【００７４】なお、塩基に対して安定な有機溶媒として
は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トリメチルペンタ
ン等の脂肪族炭化水素類、四塩化炭素、ジクロロメタ
ン、トリクロロエチレン等のハロゲン化脂肪族炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅ
ｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、
１，４−ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチル
エチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、
アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソ
プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチ
ルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコ
ール類、ジメチルスルフォキシド等のスルフォキシド
類、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチ
ルエチレンジアミン、ピリジン等のアミン類等が挙げら
れる。

【００７５】これらの中でも水と相溶性のある、テトラ
ヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ア
セトン、メチルエチルケトンのケトン類、アセトニトリ
ル等のニトリル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロ
ピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチル
アルコール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチル
アルコール等のアルコール類が特に好適に採用される。
これらの溶媒は単独で使用しても、２種類以上を混合し
ても一向に差し支えない。

【００７６】また、使用する有機溶媒の量は特に制限さ
れないが、あまり少ないと攪拌に影響を及ぼし、あまり
多いと１バッチ当たりの生産効率が下がるため、一般的
に１００重量部の化合物IIIに対して２０〜１００００
重量部、好ましくは５０〜１０００重量部の範囲とする
のが好適である。

【００７７】第２の本発明で使用する塩基としては、公
知の塩基が何ら制限なく使用できる。好適に使用できる
塩基を具体的に例示すると、水酸化リチウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物
類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の
アルカリ金属炭酸塩類；水酸化カルシウム、水酸化マグ
ネシウム等のアルカリ土類金属水酸化物類；炭酸カルシ
ウム、炭酸マグネシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩
類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩類等を挙げることが
できる。これらの中でも工業的に入手が容易で、短時間
で加水分解が進行する、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等が特に好適に使用できる。

【００７８】塩基の使用量は、少なすぎると反応時間が
長くなり、多すぎると中和に使用する酸を大量に用いな
ければならないばかりか、アラニンの不斉炭素のラセミ
化を引き起こすので、１モルの化合物IIIに対して１〜
１０モル、好ましくは、１〜５モルの範囲で用いるのが
良い。

【００７９】加水分解のために加える水の量は特に制限
されないが、あまり少ないと攪拌に影響を及ぼし、あま
り多いと１バッチ当たりの生産効率が下がるため、一般
的に１００重量部の化合物IIIに対して２０〜１０００
０重量部、特に５０〜１０００重量部であるのが好適で
ある。

【００８０】また、上記加水分解反応における反応温度
は特に制限されないが、あまり温度が低いと反応時間が
長くなり、あまり温度が高いと、化合物VIのラセミ化や
異性化が起こるため、通常−１０℃〜１００℃、好まし
くは０℃〜８０℃の範囲で行うのが好適である。

【００８１】上記加水分解の反応時間は、反応温度及び
溶媒の種類に応じて適宜決定すればよいが、通常０．１
〜６０時間、好ましくは１〜２４時間もあれば充分であ
る。

【００８２】上記加水分解反応は、常圧、加圧、減圧の
何れでも実施できる。

【００８３】このような加水分解により化合物IVは塩の
形で得られる。該塩は、酸によって中和することによ
り、簡単に化合物IVの形に変換することができる。この
時に用いる酸としては、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸等の
鉱酸類、硫酸水素カリウム、硫酸水素ナトリウム、リン
酸水素カリウム、リン酸水素ナトリウム等のリン酸のア
ルカリ金属水素塩、酢酸、蟻酸、蓚酸、クエン酸等の有
機酸を挙げることができる。これらの酸の中でも、反応
後の処理の容易さ、工業的な入手の容易さから、塩酸、
硫酸等が好適に用いられる。

【００８４】上記中和反応で使用する酸の量は、反応系
中に存在する塩基を中和し得る量であれば良いが、多す
ぎると、Ｎ−炭化水素オキシカルボニルアラニルアミノ
チアゾール酢酸誘導体の分解、異性化を起こすため、中
和終了後の反応液のｐＨが０．１〜６、好ましくは１〜
４となるような量を加えるのが良い。

【００８５】この中和反応に用いる溶媒としては、加水
分解反応の溶媒をそのまま用いても良いし、加水分解反
応の溶媒から有機溶媒を可能な限り除去した状態でも一
向に差し支えない。

【００８６】上記中和反応を行う温度としては、何等制
限されるものではないが、あまり温度が低すぎると、溶
液が凝固してしまい、高すぎると、Ｎ−炭化水素オキシ
カルボニルアラニルアミノチアゾール酢酸誘導体の分
解、異性化を起こすため、通常溶液の凝固点〜１００
℃、好ましくは凝固点〜５０℃の範囲で行うのが好適で
ある。

【００８７】このようにして得られた、化合物IVは、通
常の分離精製工程を経て単離することができる。好適に
採用できる分離精製方法としては、自然濾過、加圧濾
過、減圧濾過、遠心濾過等の濾過方法、デカンテーショ
ン、遠心分離等の固液分離法、有機溶媒を用いた抽出、
濃縮法等を挙げることができる。これらの方法により十
分な純度の化合物IVを得ることができるが、更に純度を
向上させるためにシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー、再結晶、再沈澱等の方法に精製するのが好適であ
る。

【００８８】

【実施例】以下、実施例を掲げて本発明を説明するが、
本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。

【００８９】実施例１攪拌器、塩化カルシウムを充填した乾燥管を備え付けた
５００ｍｌの四つ口フラスコに化合物ＩとしてのＮ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアラニン４７．３ｇ（０．
２５モル）、および溶媒としての酢酸エチル２５０ｍｌ
を加えて０℃に冷却した。冷却後、縮合剤であるＮ，
Ｎ′−カルボニルジイミダゾール４０．５ｇ（０．２５
モル）を内温が５℃以下となるように１０分かけてゆっ
くり加えた。縮合剤の添加終了後、系内の温度を４℃に
保って時間攪拌した後、化合物IIとして２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミ
ノ酢酸エチルエステル５７．３ｇ（０．２５モル）を加
えた。その後、系内の温度を４℃に保って１時間攪拌し
た後、昇温し、反応温度２５℃で２２時間反応させた。

【００９０】反応終了後、反応液を２Ｎ−塩酸水溶液で
２回洗浄した後、さらに２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液
で洗浄した。

【００９１】洗浄後、有機相を分離し、該有機相の溶媒
を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分離精製して、目的物（化合物III）
である２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
（Ｌ）−アラニルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸エチルエステル９０．６ｇ
（０．２３モル、収率９０．５％）を得た。

【００９２】実施例２〜７実施例１において、反応スケールを５分の１にし、表１
に示した溶媒を使用したこと以外は実施例１と同様に操
作した。その結果を表１に示す。

【００９３】

【表１】

【００９４】実施例８〜１０実施例１において、反応スケールを５分の１にし、化合
物Ｉとして表２に示した化合物を使用したこと以外は実
施例１と同様に操作した。その結果を表２に示す。

【００９５】

【表２】

【００９６】実施例１１〜１２実施例１において、反応スケールを５分の１にし、化合
物IIとして表３に示した化合物を使用したこと以外は実
施例１と同様に操作した。その結果を表３に示す。

【００９７】

【表３】

【００９８】実施例１３〜１４実施例１において、反応スケールを５分の１とし、反応
温度を表4に示す温度に変える他は実施例１と同様に操
作した。その結果を表４に示す。

【００９９】

【表４】

【０１００】実施例１５攪拌器、塩化カルシウムを充填した乾燥管を備え付けた
５００ｍｌの四つ口フラスコに、化合物ＩとしてのＮ−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアラニン４７．３ｇ
（０．２５モル）、化合物IIとしての２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ
酢酸エチルエステル５７．３ｇ（０．２５モル）、及び
溶媒としての酢酸エチル２５０ｍｌを加えて０℃に冷却
した。冷却後、縮合剤であるＮ，Ｎ'−カルボニルジイ
ミダゾール４０．５ｇ（０．２５モル）を系内の温度が
５℃以下となるように１０分かけてゆっくり加えた。添
加終了後、４℃で１時間攪拌した後、昇温し反応温度２
５℃で２２時間反応させた。

【０１０１】反応終了後、反応液を２Ｎ−塩酸水溶液で
２回洗浄し、さらに２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で洗
浄した。

【０１０２】洗浄後、有機相を分離し、該有機相の溶媒
を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分離精製して、目的物（化合物III）
である２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
（Ｌ）−アラニルアミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸エチルエステル９０．４ｇ
（０．２２モル、収率９０．３％）を得た。

【０１０３】比較例１攪拌器、塩化カルシウムを充填した乾燥管を備え付けた
５０ｍｌの四つ口フラスコに、化合物ＩとしてのＮ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルアラニン１８５ｍｇ（１．
０ミリモル）、化合物IIとしての２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸
エチルエステル２５２ｍｇ（１．０ミリモル）、及び溶
媒としてのジクロロメタン５ｍｌを加えて、０℃に冷却
した。冷却後、縮合剤としてジシクロヘキシルカルボジ
イミド２２７ｍｇ（１．０ミリモル）及び４−ジメチル
アミノピリジン１２ｍｇ（０．１ミリモル）を加えた。
縮合剤添加終了後、系内の温度を４℃に保ち１時間攪拌
した後、昇温して反応温度２５℃で２４時間反応させ
た。

【０１０４】反応終了後、実施例１と同様にして洗浄を
行い生成物の分離精製を行ったところ、生成物（化合物
III）である２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−（Ｌ）−アラニルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸エチルエステルの収量は
２６８．３ｍｇ（０．６７ミリモル、収率６７．０％）
であった。なお、この時の主な不純物はN−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−（Ｌ）−アラニン無水物（収率換
算３２．５％）であった。

【０１０５】比較例２比較例１において、縮合剤として１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２１
１ｍｇ（１．０ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリ
ジン１２ｍｇ（０．１ミリモル）を用いる他は比較例１
と同様にして反応を行い、更に比較例１と同様にして洗
浄及び目的物の分離精製を行った。その結果、目的物
（化合物III）である２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−（Ｌ）−アラニルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸エチルエステル
が収量２５９．１ｍｇ（０．６５ミリモル、収率６４．
９％）で得られた。また、この時の主不純物は、N−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｌ）−アラニン無水物
であった（収率換算３１．９％）。

【０１０６】前記比較例１及び２は、それぞれ前記従来
法１で反応試剤を同時添加した例及び２に対応するもの
である。これら方法における目的物（化合物III）の収
率は６４．９〜６７．０％であるのに対し、同一の反応
温度において第１の本発明の方法を採用した実施例１〜
１２における目的物の収率は８４．９〜８８．５％と、
約２０％向上していることが分かる。

【０１０７】参考例１攪拌器、塩化カルシウムを充填した乾燥管を備え付けた
１０ｍｌの四つ口フラスコに比較例１で不純物として得
られたＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアラニン無水
物４０ｍｇ（０．１ミリモル）を加え、さらに化合物II
としての２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸エチルエステル２５．２
ｍｇ（０．１ミリモル）、及び溶媒としてのテトラヒド
ロフラン２ｍｌ、トリエチルアミン１０．１ｍｇ（０．
１ミリモル）を順次加えて、２５℃で１００時間反応さ
せた。

【０１０８】反応を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰ
ＬＣ）で追跡したところ、１００時間後で２−（２−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（Ｌ）−アラニルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ
酢酸エチルエステルは４．３％しか生成していなかっ
た。

【０１０９】実施例１６実施例１５と同様にして反応および反応液の洗浄を行っ
た。洗浄終了後、有機相を分離し、釜残が１１３．２ｇ
になるまで酢酸エチルを減圧留去した。その後、メタノ
ール６７．２ｇを加えたてから３Ｎ−水酸化ナトリウム
水溶液１２５ｍｌ（水酸化ナトリウム０．３７５モル）
を系内の温度が２５℃以下となるように１５分かけてゆ
っくり加えた。添加水酸化ナトリウム水溶液添加終了
後、反応温度２５℃で５時間反応させた。

【０１１０】反応終了後、釜残が１８７．２ｇになるま
で溶媒を減圧留去し、水１３０ｍｌを加えて、系内の温
度が７℃になるまで冷却した。冷却した反応液に、２Ｎ
−塩酸水溶液２６０ｍｌを１時間かけてゆっくり添加
し、添加終了後、反応液を５℃以下で２時間攪拌して中
和を行った。中和操作終了後に得られた固体を遠心濾過
器で固液分離し、分離した固体を水２００ｍｌで洗浄
し、乾燥させて化合物IVに相当する２−（２−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−（Ｌ）−アラニルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸８
１．１ｇ（０．２２モル、収率８７．０％、化合物Ｉ基
準）を得た。

【０１１１】

【発明の効果】本発明によれば、抗生物質の一つとして
注目されているセファロスポリン誘導体の中間体として
有用な化合物IIIおよび化合物IVを高収率で得ることが
出来る。化合物IIIや化合物IVの製造に用いる原料試薬
は一般に高価であり、これら化合物の製造収率を高くす
ることのコスト面での意義は非常に大きい。

【０１１２】また、第２の本発明の製造方法を採用する
場合には、二次中間体である化合物IIIの精製工程を省
略することが可能であり、プロセスの簡略化を通じて製
造効率を大幅に向上することが出来る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ¹は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６
〜８のアリル基、又はベンジル基である。）で示される
Ｎ−炭化水素オキシカルボニルアラニンと下記一般式
（II）【化２】（式中、Ｒ²は、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル
基、又はベンジル基である。）で示されるアミノチアゾ
ール酢酸エステル誘導体とを縮合剤を用いて反応させて
下記一般式（III）【化３】（式中、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜
８のアリル基、又はベンジル基であり、Ｒ²は、炭素数
１〜６のアルキル基、フェニル基、又はベンジル基であ
る。）で示されるＮ−炭化水素オキシカルボニルアラニ
ルアミノチアゾール酢酸エステル誘導体を製造する方法
において、縮合剤としてＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダ
ゾールを用いることを特徴とするＮ−炭化水素オキシカ
ルボニルアラニルアミノチアゾール酢酸エステル誘導体
の製造方法。
【請求項２】一般式（II）で示されるアミノチアゾー
ル酢酸エステル誘導体の存在下に、一般式（Ｉ）で示さ
れるＮ−炭化水素オキシカルボニルアラニンとＮ，Ｎ′
−カルボニルジイミダゾールとを接触させることを特徴
とする請求項１記載のＮ−炭化水素オキシカルボニルア
ラニルアミノチアゾール酢酸エステル誘導体の製造方
法。
【請求項３】請求項１又は請求項２に記載された方法
により得られたＮ−炭化水素オキシカルボニルアラニル
アミノチアゾール酢酸エステル誘導体を含有する反応液
に塩基を添加し、該反応液中のＮ−炭化水素オキシカル
ボニルアラニルアミノチアゾール酢酸エステル誘導体を
加水分解した後に中和することを特徴とする下記一般式
（IV）【化４】（式中、Ｒ¹は炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜
８のアリル基、又はベンジル基である。）で示されるＮ
−炭化水素オキシカルボニルアラニルアミノチアゾール
酢酸誘導体の製造方法。