JP2002030078A

JP2002030078A - アミドチアゾール誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP2002030078A
Application number: JP2000213114A
Authority: JP
Inventors: Tomonori Matsunaga; 智徳松永; Yoshihiro Hirota; 吉洋廣田; Fumiaki Iwasaki; 史哲岩崎
Original assignee: Tokuyama Corp
Current assignee: Tokuyama Corp
Priority date: 2000-07-13
Filing date: 2000-07-13
Publication date: 2002-01-29

Abstract

(57)【要約】【課題】セファロスポリン系抗生物質の中間体として
有用なアミドチアゾール誘導体エステル化合物を簡便に
高純度で得る製造方法を提供する。【解決手段】縮合剤を用いてｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−L−アラニン等のＮ−保護アミノ酸化合物と２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−
メトキシイミノ酢酸エチル等のアミノチアゾール誘導体
エステル化合物とを縮合させて、２−（２−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニルアミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸エチル等
のアミドチアゾール誘導体エステル化合物を製造する方
法において、縮合剤としてイソブチルクロロフォーメー
ト等のハロゲノフォーメート化合物及びＮ−メチルモル
フォリン等の三級アミン化合物を使用する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、Ｎ−保護アミノ酸
化合物とアミノチアゾール誘導体エステル化合物とから
アミドチアゾール誘導体エステル化合物を製造する方法
に関する。

【０００２】

【従来の技術】アミノチアゾール誘導体は、医薬品製造
の中間体として有用な化合物であり、セフェム系、セフ
ァロスポリン系等の抗生物質の側鎖として用いられる重
要な化合物である。例えば、７−アミノセファロスポラ
ン酸等のβ−ラクタム系化合物にアミド化反応によって
アミノチアゾール誘導体が結合することによって抗生物
質の基本骨格が作られている。

【０００３】セファロスポリン系抗生物質は、一般的に
幅広い抗菌スペクトルを有し、副作用も少ないことか
ら、注目を集めている抗生物質である。しかしながら、
アミノチアゾール誘導体とβ−ラクタム系化合物から合
成されたセファロスポリン誘導体は一般的に消化管吸収
性が悪いという問題点があった。そこで、アミノチアゾ
ール誘導体のアミノ基を、消化管での生体内への吸収後
にペプチダーゼのような生体内酵素等で容易に切断され
るアミノ酸の様な化合物で保護し、得られる中間体とβ
−ラクタム系化合物と反応させることにより、消化管吸
収性の高いセファロスポリン誘導体（プロドラッグタイ
プセファロスポリン誘導体ともいう。）を得る技術が開
発されている。

【０００４】この様なプロドラッグタイプセファロスポ
リン誘導体としては、下記式（V）

【０００５】

【化６】

【０００６】（式中、Ｒ⁷は、１−アルカノイルオキシ
アルキル基、又は１−アルコキシカルボニルオキシアル
キル基である。）で示されるプロドラッグタイプセファ
ロスポリン誘導体が知られており、その消化管吸収性の
良さから該誘導体の需要は益々高まってきている。

【０００７】このため、上記プロドラッグタイプセファ
ロスポリン誘導体の重要中間体である下記式（III）

【０００８】

【化７】

【０００９】{式中、Ｒ¹はアミノ基の保護基であり、Ｒ
²は水素原子、炭素数１〜６の飽和炭化水素基、又は炭
素数２〜８の不飽和炭化水素基であり、Ｒ³は炭素数１
〜７のアルキル基、又は炭素数７〜１１のアラルキル基
であり、Ｙは下記式

【００１０】

【化８】

【００１１】（式中、Ｒ⁴は炭素数１〜７のアルキルオ
キシ基、又は炭素数７〜１９のアラルキルオキシ基であ
り、Ｒ⁵は水素原子又は炭素数１〜７のアルキル基、炭
素数７〜１９のアラルキル基、炭素数１〜７のアルキル
オキシ基、又は炭素数７〜１９のアラルキルオキシ基で
ある。)で示される２価の基、又は単結合で炭素原子と
結合する２つの水素原子である。}で示されるアミドチ
アゾール誘導体エステル化合物を高純度で収率良く製造
することが重要となっている。なお、該アミドチアゾー
ル誘導体エステル化合物については、その用途との関係
から、光学純度の高いものが望まれている。

【００１２】このアミドチアゾール誘導体エステル化合
物の合成方法としては、N−保護アミノ酸化合物を、
縮合剤としてのジシクロヘキシルカルボジイミドの存在
下にN−ヒドロキシコハク酸イミドと反応させてコハク
酸イミド体を合成した後、さらにアミノチアゾール誘導
体エステル化合物と反応させてアミドチアゾール誘導体
エステル化合物を単離収率１１２．４％（文献記載の値
に基づく計算値。収率が１００％を越えていることか
ら、このとき単離されたものは不純物を含んでいるもの
と思われる。）で合成する方法（特開昭５８−１８０４
９１号公報）、及びN−保護アミノ酸化合物とアミノ
チアゾール誘導体エステル化合物とを４−ジメチルアミ
ノピリジンの存在下に、縮合剤として水溶性カルボジイ
ミドである１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)カルボジイミド塩酸塩と反応させて、アミドチア
ゾール誘導体エステル化合物を単離収率６７．５％で合
成する方法（特開平３−２０４８８３号公報）が知られ
ている。

【００１３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記特
開昭５８−１８０４９１号公報に記載されている方法で
は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−L−アラニン
とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドとからジシクロヘキシ
ルカルボジイミドを用いてコハク酸イミド体を合成させ
たときに難溶性ウレア体が副生するため、これを濾過し
てから２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸メチルエステルと反応させる必要が
あり、工程が煩雑であるという問題がある。また、単離
収率が１１２．４％（文献記載の値に基づく計算値）
と、収率が１００％を越えていることから、この時単離
された物は不純物を含んでいるものと思われ、さらに定
量的に進行する次工程後の単離収率が６９．３％である
ことから、真の縮合収率は、７０％程度の低い値であっ
たと予測される。

【００１４】また、上記特開平３−２０４８８３号公報
に記載されている方法では、目的物であるアミドチアゾ
ール誘導体エステル化合物の単離収率は約６７．５％と
低く、反応途中で除去する必要はないものの、最終的に
は除去しなければならない副生物として、水溶性ウレア
体が副生するという問題があった。

【００１５】このように、前記（III）式で示されるア
ミドチアゾール誘導体エステル化合物、特に光学純度の
高い該アミドチアゾール誘導体エステル化合物を高純度
且つ高収率で製造する方法は知られておらず、このよう
な方法の開発が望まれている。

【００１６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
状に鑑み、先ず上記従来方法の反応機構について討を行
った。その結果、ジシクロヘキシルカルボジイミドや１
−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミド塩酸塩等のカルボジイミド系縮合剤を用いた場合
には、反応経路の一つとしてＮ−保護アミノ酸化合物の
酸無水物を経由する反応経路があり、該酸無水物とアミ
ノチアゾール誘導体エステル化合物との反応が極めて遅
いため収率が低くなっていることをつきとめた。

【００１７】そして、該知見に基づき、上記のような反
応性の低い酸無水物を経由せずに反応を進行させる縮合
剤について種々検討を行なったところ、縮合剤としての
ハロゲノフォーメート化合物を三級アミン化合物と組合
わせて用いることにより、除去困難なウレア体等を副生
することなく、高い収率で目的物が得られることを見出
し、本発明を完成するに至った。

【００１８】即ち、本発明は、縮合剤を用いて下記一般
式（Ｉ）

【００１９】

【化９】

【００２０】（式中、Ｒ¹はアミノ基の保護基であり、
Ｒ²は水素原子、炭素数１〜６の飽和炭化水素基、又は
炭素数２〜８の不飽和炭化水素基である。）で示される
Ｎ−保護アミノ酸化合物と下記一般式（II）

【００２１】

【化１０】

【００２２】｛式中、Ｒ³は炭素数１〜７のアルキル
基、又は炭素数７〜１１のアラルキル基であり、Ｙは下
記式

【００２３】

【化１１】

【００２４】(式中、Ｒ⁴は炭素数１〜７のアルキルオキ
シ基、又は炭素数７〜１９のアラルキルオキシ基であ
り、Ｒ⁵は水素原子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素
数７〜１９のアラルキル基、炭素数１〜７のアルキルオ
キシ基、又は炭素数７〜１９のアラルキルオキシ基であ
る。)で示される２価の基、又は単結合で炭素原子と結
合する２つの水素原子である。｝で示されるアミノチア
ゾール誘導体エステル化合物とを縮合させて、下記一般
式（III）

【００２５】

【化１２】

【００２６】｛式中、Ｒ¹及びＲ²は前記一般式（Ｉ）に
おけるＲ²及びＲ³と同義であり、Ｒ³及びＹは前記一般
式（II）におけるＲ³及びＹと同義である。｝で示され
るアミドチアゾール誘導体エステル化合物を製造する方
法において、縮合剤として下記一般式（IV）

【００２７】

【化１３】

【００２８】（式中、Ｒ⁶はアルキル基、アラルキル
基、又はアリール基であり、Ｘはハロゲン原子であ
る。）で示されるハロゲノフォーメート化合物、及び三
級アミン化合物を使用することを特徴とする前記アミド
チアゾール誘導体エステル化合物の製造方法である。

【００２９】なお、ハロゲノフォーメート化合物が縮合
剤として使用できることは知られているが、本発明のよ
うなアミノチアゾール誘導体エステル化合物を用いた縮
合反応に使用した例は知られていない。これは、ハロゲ
ノフォーメート化合物を縮合剤として使用した場合に
は、副生するハロゲン化水素によってアミノチアゾール
誘導体エステル化合物の異性化してしまうためと考えら
れる。

【００３０】本発明は、ハロゲノフォーメート化合物を
三級アミン化合物と組み合わせて使用ることにより、ア
ミノチアゾール誘導体エステル化合物の異性化を抑制す
ると同時に、反応性の低いＮ−保護アミノ酸無水物や除
去困難なウレア体等の生成を抑制し、従来の方法では実
現できなかったような高い収率で目的のアミドチアゾー
ル誘導体エステル化合物を製造するものである。

【００３１】

【発明実施の形態】本発明の製造方法は、前記一般式
（Ｉ）で示されるＮ−保護アミノ酸化合物（以下、単に
「原料Ｎ−保護アミノ酸」ともいう。）と前記一般式
（II）で示されるアミノチアゾール誘導体エステル化合
物（以下、単に「原料アミノチアゾール誘導体エステ
ル」ともいう。）とを縮合させて、前記一般式（III）
で示されるアミドチアゾール誘導体エステル化合物を製
造する際に、縮合剤として前記一般式（IV）で示される
ハロゲノフォーメート化合物を三級アミン化合物と組合
わせて使用することを最大の特徴とする。このことによ
り原料アミノチアゾール誘導体エステルの高い光学純度
を保ったまま高収率で目的物を得ることができ、しかも
副生物の除去も容易となる（副生物はハロゲン化水素、
炭酸ガス、アルキルアルコール等であり、通常の生成手
段で容易に除去できるものばかりである。）。

【００３２】縮合剤として上記ハロゲノフォーメート化
合物以外の化合物を用いた場合には、除去が困難な化合
物が副生し、目的物の収率も低いものとなってしまう。
また、上記ハロゲノフォーメート化合物を用いた場合で
も、三級アミン化合物と組合わせて使用しない場合に
は、上記原料アミノチアゾール誘導体エステルが異性化
してしまい、光学純度の高い目的物を高収率で得ること
ができない。

【００３３】なお、本発明において縮合剤とは、縮合反
応を促進する作用を有する化合物をいい、該化合物自体
が反応試剤と反応して活性な中間体を形成する化合物は
勿論、直接反応試剤とは反応しなくても何らかの作用に
より結果として縮合反応を有効に進行せしめる化合物を
いう。

【００３４】本発明で使用するハロゲノフォーメート化
合物は前記一般式（IV）で示さる構造を有する。前記一
般式（IV）におけるＲ⁶は、アルキル基、アラルキル基
またはアリール基であり、好適なこれら基を具体的に例
示すると、アルキル基としては、メチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ
ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアル
キル基を；アラルキルとしては、ベンジル基、４−ニト
ロベンジル基、９−フルオレニルメチル基等の炭素数７
〜１４のアラルキル基を；アリール基としてはフェニル
基、ナフチル基等の炭素数６〜１０のアリール基を挙げ
ることができる。

【００３５】好適に使用できるハロゲノフォーメート化
合物を具体的に例示すれば、メチルクロロフォーメー
ト、エチルクロロフォーメート、ｎ−プロピルクロロフ
ォーメート、イソプロピルクロロフォーメート、イソブ
チルクロロフォーメート等脂肪族クロロフォーメート
類；エチルブロモフォーメート、ｎ−プロピルブロモフ
ォーメート等の脂肪族ブロモフォーメート類；フェニル
クロロフォーメート、ベンジルクロロフォーメート等の
芳香族クロロフォーメート類等を挙げることができる。

【００３６】これらの中でも特に、縮合転化率の高さか
らメチルクロロフォーメート、エチルクロロフォーメー
ト、プロピルクロロフォーメート、イソプロピルクロロ
フォーメート、イソブチルクロロフォーメート等脂肪族
クロロフォーメート類が好適に用いることができる。さ
らには、エチルクロロフォーメート、イソプロピルクロ
ロフォーメート、イソブチルクロロフォーメートが不純
物の少なさから特に好適に用いられる。これらのハロゲ
ノフォーメート化合物は全て試薬または工業原料として
入手可能である。

【００３７】これらハロゲノフォーメート化合物の使用
量は特に制限されるものではないが、少なすぎると未反
応原料が残留し、多すぎると原料アミノチアゾール誘導
体エステルとハロゲノフォーメート化合物が直接反応し
た副生物が増加するため、原料Ｎ−保護アミノ酸１モル
に対して、０．５〜５モルの範囲で用いるのが好適であ
る。さらには、高純度の目的物を得ることを考えると、
原料Ｎ−保護アミノ酸１モルに対して、０．８〜３モル
の範囲で用いることが特に好適である。

【００３８】本発明において、上記ハロゲノフォーメー
ト化合物と併用される三級アミン化合物としては、ハロ
ゲン化水素を補足する作用を有するものであれば特に限
定されず、公知の三級アミン化合物が使用できる。本発
明で使用できる三級アミン化合物を具体的に例示する
と、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−
プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジイソプロ
ピルメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の脂
肪族三級アミン化合物；Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メ
チルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルモ
ルフォリン、Ｎ−エチルモルフォリン等の環状三級アミ
ン化合物；ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン、Ｎ−メチルピロール等の環状不飽和炭化水素三級ア
ミン化合物；Ｎ，Ｎ，−Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルエチ
レンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’、Ｎ’−テトラエチルエチ
レンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルエチ
レンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’、Ｎ’−テトラメチル−
１，３−プロピレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’、Ｎ’−テ
トラメチル−１，３−ブタンジアミンＮ，Ｎ，Ｎ’、
Ｎ’−テトラメチル−１，４−ブタンジアミン等の脂肪
族三級ジアミン化合物等を挙げることができる。

【００３９】これらの中でも特に、縮合転化率の高さか
ら、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−
プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジイソプロ
ピルメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の脂
肪族三級アミン化合物；又はＮ−メチルピロリジン、Ｎ
−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチ
ルモルフォリン、Ｎ−エチルモルフォリン等の環状三級
アミン化合物が好適に用いられる。なお、これらの三級
アミン化合物はすべて試薬及び工業原料として入手可能
である。

【００４０】上記三級アミン化合物の使用量は特に制限
されるものではないが、少なすぎると縮合反応が進ま
ず、多すぎるとハロゲノフォーメート化合物を分解し縮
合転化率が低下するため、用いるハロゲノフォーメート
化合物１モルに対して、０．５〜５．０モルの範囲で用
いるのが好適である。さらには、未反応原料や分解副生
成物等の不純物を低減し高純度の目的物を得るという観
点から、用いるハロゲノフォーメート化合物１モルに対
して、０．７〜１．３モルの範囲で用いることが特に好
ましい。

【００４１】本発明の製造方法において、縮合剤として
前記ハロゲノフォーメート化合物を三級アミン化合物と
組合わせて使用する以外は、従来のＮ−保護アミドチア
ゾールエステル誘導体化合物を製造する方法と特に変わ
るところはなく、原料となるＮ−保護アミノ酸化合物お
よびアミノチアゾールエステル誘導体としては、従来法
で使用されているものが制限なく使用できる。

【００４２】即ち、Ｎ−保護アミノ酸化合物としては前
記一般式（Ｉ）で示される原料Ｎ−保護アミノ酸を使用
することができる。なお、前記一般式（Ｉ）中のＲ
¹は、アミノ基の保護基である。該Ｒ¹は、アミノ基を保
護する作用を有する有機残基であれば特に制限されるも
のではなく、このような作用を有する基を具体に例示す
れば、ホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ア
セトアセチル基等のアシル型保護基；イソプロポキシカ
ルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のアル
コキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基等の
アラルキルオキシカルボニル基；ベンジル基、トリフェ
ニルメチル基等のアラルキル基等を挙げることができ
る。

【００４３】これらの中でも特に、縮合反応時のラセミ
化抑制効果の点から、イソプロポキシカルボニル基、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニ
ル基；又はベンジルオキシカルボニル基等のアラルキル
オキシカルボニル基を用いるのが好適である。さらに脱
保護の容易さからｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を用
いるのが最も好適である。

【００４４】また、前記一般式（Ｉ）中のＲ²は、水素
原子、炭素数１〜６の飽和炭化水素基、又は炭素数２〜
８の不飽和炭化水素基である。こ炭素数１〜６の飽和炭
化水素基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル
基、２−メチルプロピル基、１−メチルプロピル基等が
例示される。また、炭素数２〜８の不飽和炭化水素基と
しては、２−メチレンシクロプロピル基、ベンジル基、
フェニル基等が例示される。これらの中でもメチル基
は、最終的にプロドラッグタイプセファロスポリン誘導
体にした場合の吸収性及び生体内分解特性が良いことか
ら特に好適に用いられる。

【００４５】本発明において使用できる原料Ｎ−保護ア
ミノ酸を具体的に例示すれば、Ｎ−アセチルグリシン、
Ｎ−アセチルアラニン、Ｎ−アセチルバリン、Ｎ−アセ
チルロイシン、Ｎ−アセチルフェニルグリシン、Ｎ−ア
セチルフェニルアラニン等のアシルアミノ酸化合物；ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン、ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアラニン、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルバリン、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルロイシン、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルフェニルグリシン、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニン等のアルコキ
シカルボニルアミノ酸化合物；Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルグリシン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアラニ
ン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリン、Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルロイシン、Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルフェニルアラニン等のアラルキルオキシカルボニ
ルアミノ酸化合物；Ｎ−ベンジルグリシン、Ｎ−ベンジ
ルアラニン、Ｎ−ベンジルバリン、Ｎ−ベンジルロイシ
ン、Ｎ−ベンジルフェニルグリシン、Ｎ−ベンジルフェ
ニルアラニン、Ｎ−トリフェニルメチルグリシン、Ｎ−
トリフェニルメチルアラニン、Ｎ−トリフェニルメチル
バリン、Ｎ−トリフェニルメチルロイシン、Ｎ−トリフ
ェニルメチルアラニン、Ｎ−トリフェニルメチルフェニ
ルグリシン、Ｎ−トリフェニルメチルフェニルアラニン
等のアラルキルアミノ酸化合物等を挙げることができ
る。

【００４６】これらの中でも特に、縮合反応時のラセミ
化抑制能の高さから、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ラニン、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルバリン、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルロイシン、ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルフェニルグリシン、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルフェニルアラニン等のアルコキシカルボニルアミ
ノ酸化合物；又はＮ−ベンジルオキシカルボニルアラニ
ン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルバリン、Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルロイシン、Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルフェニルグリシン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルフェニルアラニン等のアラルキルオキシカルボニルア
ミノ酸化合物を用いるのが好適である。さらに、保護・
脱保護反応の容易さから、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアラニン、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルバリン、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルロイシン、ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルフェニルグリシン、ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルフェニルアラニン等のｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ酸化合物用いるのが特に好適である。

【００４７】これらの原料Ｎ−保護アミノ酸は、試薬あ
るいは工業原料としても入手可能であるが、入手できな
い場合は、合成することができる。即ち、対応するアミ
ノ酸に、塩基存在下、保護剤を反応させることで容易に
合成できる。

【００４８】これらの原料Ｎ−保護アミノ酸の中には、
不斉炭素を持つ物もある。本発明においてはL体、Ｄ体
いずれのＮ−保護アミノ酸化合物も使用可能であるが、
最終生成物の薬理活性の点からL体が好適に用いられ
る。

【００４９】本発明で使用するもう一つの原料化合物で
あるアミノチアゾール誘導体エステル化合物としては、
前記一般式（II）で示される原料アミノ体を使用する事
ができる。なお、前記一般式（II）中のＲ³は、炭素数
１〜７のアルキル基、または炭素数７〜１１のアラルキ
ル基である。これら基を具体的に例示すると、炭素数１
〜７のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−
ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられ、炭素数７
〜１１のアラルキル基としては、ベンジル基、ナフチル
メチル基等が挙げられる。これらの中でも、メチル基、
エチル基は、後の加水分解に関わる操作が容易であるこ
とから特に好適に用いられる。

【００５０】また、前記一般式（II）中のＹは、下記式＝Ｎ−Ｒ⁴、又は＝ＣＨＲ⁵ で示される２価の基、又は単結合でＹが結合する炭素原
子と結合する２つの水素原子である。

【００５１】なお、上記式中のＲ⁴は、炭素数１〜７の
アルキルオキシ基、又は炭素数７〜１９のアラルキルオ
キシ基である。炭素数１〜７のアルキルオキシ基として
は、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソ
プロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチ
ルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等が例示され、
炭素数７〜１９のアラルキルオキシ基としてはベンジル
オキシ基、トリフェニルメチルオキシ基等が例示され
る。

【００５２】また、上記式中のＲ⁵は水素原子、炭素数
１〜７のアルキル基、炭素数７〜１９のアラルキル基、
炭素数１〜７のアルキルオキシ基、又は炭素数７〜１９
のアラルキルオキシ基である。炭素数１〜７のアルキル
基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ
−ブチル基等が例示され；炭素数７〜１９のアラルキル
基としては、ベンジル基、トリフェニルメチル基等が例
示され；炭素数１〜７のアルキルオキシ基としては、メ
トキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプ
ロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキ
シ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等が例示され；炭素数
７〜１９のアラルキルオキシ基としては、ベンジルオキ
シ基、トリフェニルメチルオキシ基等が例示される。

【００５３】また、Ｙが単結合で炭素原子と結合する２
つの水素原子である場合には、前記一般式（II）におけ
る−Ｃ（＝Ｙ）−で示される基は、−ＣＨ₂−基とな
る。

【００５４】本発明において使用できる原料アミノチア
ゾール誘導体エステルを具体的に例示すると、２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−酢酸メチル、２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル、２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノ酢酸メチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸エチル、２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸ベンジル、２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸
メチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−エトキシイミノ酢酸エチル、２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−エトキシイミノ酢酸ベンジル、
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ベンジ
ルオキシイミノ酢酸エチル、２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−トリフェニルオキシイミノ酢酸エ
チル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
トリフェニルオキシイミノ酢酸ベンジル、２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−プロペン酸エチル、
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ブテン
酸エチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ペンテン酸エチル等を挙げることができる。

【００５５】これらの中でも、プロドラッグタイプセフ
ァロスポリン誘導体の効果の高さから、２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸メ
チルエステル、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸エチルエステル等が特に
好適に用いられる。

【００５６】これらの原料アミノチアゾール誘導体エス
テルは、試薬あるいは工業原料として入手可能である
が、入手できない場合は、次のようにして合成すること
ができる。即ち、アルコキシイミノ酢酸化合物類は、対
応する２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノ酢酸のエステル化合物とアルキルハラ
イド又はアラルキルハライドとを反応させることにより
合成でき、アルケン酸化合物類は、対応する４−クロロ
アセト酢酸のエステル化合物に対応するアルデヒドを反
応させ４−クロロ−２−アルキリデンアセト酢酸エステ
ル化合物を得た後、チオ尿素と反応させることにより容
易に合成できる。

【００５７】また、原料アミノチアゾール誘導体エステ
ルには、Ｅ体、Ｚ体の異性体が存在する場合があり、本
発明においては、Ｅ体、Ｚ体いずれも使用可能である
が、最終生成物の薬理活性の点からL体が好適に用いら
れる。

【００５８】上記原料アミノチアゾール誘導体エステル
の使用量は、特に制限されるものではないが、少なすぎ
ると未反応の原料Ｎ−保護アミノ酸が残留し、多すぎる
と原料アミノチアゾール誘導体エステルが未反応で残留
するため、原料Ｎ−保護アミノ酸１モルに対して０．５
〜５モルの範囲で用いるのが好適である。さらには、高
純度のアミドチアゾール誘導体エステル化合物が得られ
るという観点から原料Ｎ−保護アミノ酸１モルに対して
０．８〜２モルの範囲で用いるのが特に好適である。

【００５９】本発明の製造方法においては、反応条件を
制御しやすく均一に短時間で反応を行なうために、反応
に際して溶媒を使用するのが好適である。本発明で使用
できる溶媒を具体的に例示すると、ｎ−ペンタン、ｎ−
ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキ
サン等の飽和炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の不飽和炭化水素類、塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサ
ン等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ｎ−
プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル等のエステル類；アセトン、メチルエチ
ルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；炭酸
ジメチル、炭酸ジエチル等のカーボネート類；アセトニ
トリル、プロピオニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等
のアミド類；ジメチルスルフォキシド等のスルフォキシ
ド類；ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール類等
を挙げることができる。

【００６０】これらの溶媒の中でも、縮合収率の高さか
ら、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、
ケトン類、又はカーボネート類が好適に用いられる。さ
らには、反応中にラセミ化が起こるのを防止するという
観点から、ジエチルエーテル、ジイソプロイルエーテ
ル、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等
の比誘電率が２０以下の溶媒を用いるのが特に好適であ
る。

【００６１】これら溶媒の使用量は特に制限されるもの
ではないが、反応制御の容易さ及び経済性等の観点か
ら、原料Ｎ−保護アミノ酸１００重量部に対し、５０〜
１００００重量部、特に１００〜１０００重量部の範囲
で用いるのが好適である。

【００６２】本発明の製造方法における操作手順は特に
限定されず、各反応試剤の添加方法についても全成分を
同時に添加してもよいし、時間をずらして各成分を別々
に添加してもよい。ただし、本発明における反応は発熱
反応であり、反応系の除熱能力を大きく超えた場合は反
応系が高温となり、原料Ｎ−保護アミノ酸、ハロゲノフ
ォーメート化合物等の原料や反応中間体が分解したり副
反応が起こり易くなるため、反応系の除熱能力を考慮し
て、反応温度を適切な範囲内に調節できるように、添加
順序や添加速度を制御するのが好適である。

【００６３】例えば、反応スケールが小規模な場合に
は、先ず、原料Ｎ−保護アミノ酸及び三級アミン化合
物、さらに必要に応じて溶媒を混合し、得られた混合物
に高活性化合物であるハロゲノフォーメート化合物を反
応温度を調節しながら時間をかけて添加してハロゲノフ
ォーメート化合物と原料Ｎ−保護アミノ酸化合物との反
応生成物（すなわち反応中間体）を生成させ、その後原
料アミノチアゾール誘導体エステルを加えて縮合反応さ
せることにより反応温度が高くなりすぎるのを防止する
ことができる。

【００６４】しかし、この方法は、小スケールの反応に
おいてはきわめて有効な方法であるが、大量スケールの
反応においては、ハロゲノフォーメート化合物の添加に
長時間を要し、先に添加したハロゲノフォーメート化合
物と原料Ｎ−保護アミノ酸化合物との反応生成物（即ち
反応中間体）が、残余の三級アミン化合物によって分解
されて、縮合収率が低下することがある。

【００６５】このため、工業的規模等の大スケールでの
反応では、先ず原料Ｎ−保護アミノ酸及びハロゲノフォ
ーメート化合物、並びに必要に応じて溶媒を混合し、次
いで得られた混合物に三級アミン化合物を添加して反応
中間体を生成させ、その後、原料アミノチアゾール誘導
体エステルを添加して縮合させる方法が好適である。該
方法によれば、上記のような問題も起こらないため、高
い収率で目的物を得ることができる。

【００６６】上記方法において、原料Ｎ−保護アミノ酸
及びハロゲノフォーメート化合物、並びに必要に応じて
溶媒を混合する方法は、特に限定されず、反応系の凝固
点〜１００℃で、両者（又は三者）を適宜混合すればよ
い。また、三級アミン化合物の添加条件は、反応温度が
反応系の凝固点〜５０℃に維持できるように、用いる各
化合物の種類や量に応じて適宜決定すればよい。このと
き時反応温度を均一にするために攪拌を行なうのが好適
である。このような温度で攪拌を続けることにより通常
０．１〜４０時間程度で反応中間体が生成する。

【００６７】また、原料アミノチアゾール誘導体エステ
ルを添加して縮合反応を行なうときの反応温度として
は、通常は反応系の凝固点以上２００℃以下で行えばよ
いが、目的物の収率と反応速度のバランスの観点から、
−３０℃〜８０℃以下で行うのが、特に−３０〜−１０
℃で反応を行なった後０〜８０℃に昇温して更に反応を
行なうのが好適である。この時反応温度を均一にするた
めに攪拌を行なうのが好適である。

【００６８】また、上記方法における縮合反応の反応時
間は、反応温度、溶媒の種類等に応じて適宜決定すれば
良いが、通常、０．１〜４０時間もあれば十分である。

【００６９】上記方法における各反応は、何れも常圧
下、加圧下、又は減圧下で実施できる。更に、これら反
応は、大気開放下で実施可能であるが、大気中の水分に
よって分解反応が進行するのを防止するため、塩化カル
シウム等の乾燥管を備え付けた装置内、或いは窒素、ヘ
リウム、アルゴン等の不活性気体雰囲気下で実施するこ
とが好ましい。

【００７０】この様にして反応を行なうことにより、使
用した原料Ｎ−保護アミノ酸及び原料アミノチアゾール
誘導体エステルの構造に応じた構造を有するアミドチア
ゾール誘導体エステル、即ち、前記一般式（III）で示
されるアミドチアゾール誘導体エステルが得られる。

【００７１】得られたアミドチアゾール誘導体エステル
は、必要に応じて分離、精製して単離することができ
る。例えば、反応溶媒として水と相溶しない有機溶媒を
用いた場合には、反応終了後反応液を酸水溶液、水等で
洗浄した後、溶媒を乾燥し、再結晶或いはカラムクロマ
トグラフィ等によって分離精製することによって行うこ
とができる。

【００７２】また、得られた反応液を混合物のまま、或
いは適当な処理をした後、単離することなく、これを出
発原料として各種用途に応じた反応に用いてもよい。

【００７３】

【実施例】以下、実施例を掲げて本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるもので
はない。

【００７４】実施例１攪拌翼、温度計、窒素吹き込み口、滴下漏斗を取り付け
た反応容器に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−L−ア
ラニン９．４６ｇ（０．０５モル、１００％ｅｅ）、酢
酸エチル１００ｍｌを入れて反応系内を窒素置換した後
に−２０℃まで冷却した。この溶液にイソブチルクロロ
フォーメート６．８３ｇ（０．０５モル）を加えた後、
Ｎ−メチルモルフォリン５．０６ｇ（０．０５モル）を
滴下漏斗を用いて２０分かけて滴下した。このスラリー
を−２０℃で２時間反応させた後、２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢
酸エチル１１．４６ｇ（０．０５モル）を添加した。−
２０℃で１時間反応させた後、５分で３０℃まで昇温
し、同温度で２０時間反応した。この反応液を高速液体
クロマトグラフィ（以後ＨＰＬＣと略す。）で分析した
ところ、２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ
−アラニルアミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）
−メトキシイミノ酢酸エチル（以後ＢＡＡＥと略す。）
の収率は９０．０％であった。副生物である２−（２−
イソブトキシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢酸エステル（以後、ｉ
Ｂｏｃ体と略す。）が０．６％生成していた。また光学
分離カラムを用いて分析を行ったところ、目的物の光学
純度は９９％ｅｅであった。この時用いたｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−L−アラニン中のＤ体は検出されな
かった。

【００７５】実施例２〜６３級アミン化合物として表１に示す化合物（何れも１０
０％ｅｅ）を用いた以外、実施例１と同様に操作した。
結果を表１に示す。

【００７６】

【表１】

【００７７】実施例７〜１０ハロゲノフォーメート化合物として表２に示す物を用い
た以外、実施例１と同様に操作した。結果を表２に示
す。

【００７８】

【表２】

【００７９】実施例１１〜１５Ｎ−保護アミノ酸化合物として表３に示す物（何れも１
００％ｅｅ）を用いた以外、実施例１と同様に操作し
た。結果を表３に示す。

【００８０】

【表３】

【００８１】実施例１６〜２１アミノチアゾール誘導体エステル化合物として表４に示
す化合物を用いた以外、実施例１と同様に操作した。結
果を表５及び６に示す。

【００８２】

【表４】

【００８３】

【表５】

【００８４】

【表６】

【００８５】実施例２２攪拌翼、温度計、窒素吹き込み口、滴下漏斗を取り付け
た反応容器に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ア
ラニン９．４６ｇ（０．０５モル、１００％ｅｅ）、酢
酸エチル１００ｍｌを入れて反応系内を窒素置換した後
に−２０℃まで冷却した。この溶液にＮ−メチルモルフ
ォリン５．０６ｇ（０．０５モル）を加えた後、イソブ
チルクロロフォーメート６．８３ｇ（０．０５モル）を
滴下漏斗を用いて２０分かけて滴下した。このスラリー
を−２０℃で２時間反応させた後、２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ酢
酸エチルエステル１１．４６ｇ（０．０５モル）を添加
した。−２０℃で１時間反応させた後、５分で３０℃ま
で昇温し、同温度で２０時間反応した。この反応液をＨ
ＰＬＣで分析したところＢＡＡＥの収率は８３．１％で
あった。副生物であるｉＢｏｃ体が０．４％生成してい
た。目的物の光学純度は９９％ｅｅであった。

【００８６】実施例２３イソブチルクロロフォーメート６．８３ｇ（０．０５モ
ル）を滴下漏斗を用いて１．５時間かけて滴下した以
外、実施例２２と同様に操作したところ、ＢＡＡＥの収
率は７８．６％であった。副生物であるｉＢｏｃ体が
１．２％生成していた。目的物の光学純度は９９％ｅｅ
であった。

【００８７】実施例２４〜２６反応溶媒として、表７に示す化合物を用いた以外、実施
例１と同様に操作した。結果を表７に示す。

【００８８】

【表７】

【００８９】

【発明の効果】本発明の製造方法によれば、原料Ｎ−保
護アミノ酸及び原料アミノチアゾール誘導体エステルか
ら、プロドラッグタプイセファロスポリン誘導体の重要
中間体であるアミドチアゾール誘導体エステル化合物を
高収率で得ることができる。しかも、光学純度の高い原
料Ｎ−保護アミノ酸を用いた場合には、反応中にラセミ
化を起こすこと無く高い光学純度の目的物を得ることが
できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｄ 277/38 Ｆターム(参考） 4C033 AD15 AD18 4G069 AA06 BD12A BD12B BE14A BE14B BE33A BE33B CB25 CB75 DA02 4H006 AC81 4H039 CA71 CD10 CD30 CE10

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】縮合剤を用いて下記一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ¹はアミノ基の保護基であり、Ｒ²は水素原
子、炭素数１〜６の飽和炭化水素基、又は炭素数２〜８
の不飽和炭化水素基である。）で示されるＮ−保護アミ
ノ酸化合物と下記一般式（II）【化２】｛式中、Ｒ³は炭素数１〜７のアルキル基、又は炭素数
７〜１１のアラルキル基であり、Ｙは下記式【化３】 (式中、Ｒ⁴は炭素数１〜７のアルキルオキシ基、又は炭
素数７〜１９のアラルキルオキシ基であり、Ｒ⁵は水素
原子、炭素数１〜７のアルキル基、炭素数７〜１９のア
ラルキル基、炭素数１〜７のアルキルオキシ基、又は炭
素数７〜１９のアラルキルオキシ基である。)で示され
る２価の基、又は単結合で炭素原子と結合する２つの水
素原子である。｝で示されるアミノチアゾール誘導体エ
ステル化合物とを縮合させて、下記一般式（III）【化４】｛式中、Ｒ¹及びＲ²は前記一般式（Ｉ）におけるＲ²及
びＲ³と同義であり、Ｒ³及びＹは前記一般式（II）にお
けるＲ³及びＹと同義である。｝で示されるアミドチアゾール誘導体エステル化合物を製
造する方法において、縮合剤として下記一般式（IV）【化５】（式中、Ｒ⁶はアルキル基、アラルキル基、又はアリー
ル基であり、Ｘはハロゲン原子である。）で示されるハ
ロゲノフォーメート化合物、及び三級アミン化合物を使
用することを特徴とする前記アミドチアゾール誘導体エ
ステル化合物の製造方法。
【請求項２】前記一般式（Ｉ）におけるＲ¹がｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル基である請求項１記載のアミド
チアゾール誘導体エステル化合物の製造方法。
【請求項３】前記一般式（Ｉ）で示されるＮ−保護ア
ミノ酸化合物の光学純度が９５％ｅｅ以上であり、前記
一般式（III）で示されるアミドアミドチアゾール誘導
体エステル化合物の光学純度が９５％ｅｅ以上である請
求項１又は請求項２記載のアミドチアゾール誘導体エス
テル化合物の製造方法。
【請求項４】前記一般式（Ｉ）で示されるＮ−保護ア
ミノ酸化合物とハロゲノフォーメート化合物とを混合
し、得られた混合物に三級アミン化合物を添加し、次い
で前記一般式（II）で示されるアミノチアゾール誘導体
エステル化合物を添加して反応させることを特徴とする
前記請求項１乃至請求項３のいずれかに記載のアミドチ
アゾール誘導体エステル化合物の製造方法。