JP2543958B2 - デスフェリオキサミンｂのアシル化方法 - Google Patents

デスフェリオキサミンｂのアシル化方法

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JP2543958B2 JP63181975A JP18197588A JP2543958B2 JP 2543958 B2 JP2543958 B2 JP 2543958B2 JP 63181975 A JP63181975 A JP 63181975A JP 18197588 A JP18197588 A JP 18197588A JP 2543958 B2 JP2543958 B2 JP 2543958B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はデスフェリオキサミンＢの、または部分的に
０−アシル化されたその誘導体のアミノ基の窒素原子
に、有機アシル基を選択的に導入するための新規な方法
に関するものである。本発明に基づいてＮ−アシル基を
導入するには、アミノ基の窒素原子及び少なくとも１個
のヒドロキサム酸基のヒドロキシ酸素原子が有機シリル
基を担持するデスフェリオキサミンＢの誘導体を有機ア
シル化剤により処理し、そして次に、存在するシリル基
を離脱させる。本発明はまた、シリル化出発物質、及び
とりわけ上述の方法との組み合わせにおけるシリル化出
発物質の製造方法に関するものでもある。
〔従来の技術〕
本発明のアシル化法の基本物質としてのデスフェリオ
キサミンＢは既にずっと以前から知られている〔H.Bick
el,H.Keberle＆E.Vischer:Helv.Chim.Acta46,1385−９
（1963）〕。その化学構造式は下記の式で示され、 IUPACの公式命名法のＣ−06規則（代置命名法）に基づ
き、6,17,28−トリヒドロキシ−7,10,18,21,29ペンタオ
キソ−6,11,17,22,28−ペンタアザトリアコンチルアミ
ンという系統的な名称で表示される。（本明細書におい
ては簡略化のために、誘導体の名称に慣用名を使用し、
各置換基の位置はアミノ基の窒素原子Ｎ、並びにそれぞ
6,17及び28位にあるO,O′及びＯ″で表示した水酸基の
酸素原子に関連付けられる）。
デスフェリオキサミンＢ及び当量の酸から生成される
その付加塩の最も顕著な性質としては、クロム（III）
イオン、アルミニウムイオン、とりわけ鉄（III）イオ
ンなどの三価の金属イオンと安定した金属錯化合物又は
安定したキレート様アダクトを生成する作用が挙げられ
る。そのためにデスフェリオキサミンＢには、鉄含有色
素の組織内沈着を防止し、例えばヘモクロマトーシス、
ヘモジデリン沈着症、肝硬変ならびに三価の鉄による中
毒症のように生体内に鉄が既に沈着している場合には鉄
を排泄させるという重要な薬理学的性質が与えられてい
る。デスフェリオキサミンＢ及びその塩（例えば特にメ
タンスルホネート）の広範な療法的用途は、主要サラセ
ミア、鎌状赤血球性貧血、鉄非利用性貧血、再生不良性
貧血、及び、ヘモジデリン沈着症（即ちほかの点では障
害されていない身体組織内において鉄の沈着が局所的に
或は全身的に上昇すること）が関与しているそのほかの
貧血症型の場合のように、生体が鉄（III）イオン（Fe
***イオン）によって過剰に負荷されている、人体（及
びその他の温血動物）に於ける疾患及び疾患状態にまで
通常及んでいる。数回にわたる輸血又は繰り返し実施さ
れた透析によって、腎機能が不全を来たしたり障害され
ている患者において現れる病的状態もこの種の疾患に属
する。錯体を生成する性質を有するために、デスフェリ
オキサミンＢは、人体医学だけではなく動物医学におい
ても基本的に重要な、鉄（III）イオン依存性微生物並
びに寄生生物による疾患、例えば特にマラリアの際にも
著しい効果を現す。デスフェリオキサミンＢは、その他
の三価の金属とも錯体を生成するので、例えば透析脳
症、骨軟化症、及びアルツハイマー病などの際のアルミ
ニウムの除去のように、生体内からこれらの金属を排泄
させる目的でも使用される。
以上にみるようにその適応が多彩なために、適当な変
化を与えることによって、基本物質としてのデスフェリ
オキサミンＢの優れた生理学的性質を、それぞれの適応
に特異的となるように改善したり強化したりすることを
試みるのは賢明なことである。そのためには、利用可能
な官能基、即ち末端アミノ基及び／又は３個のヒドロキ
サム酸基のヒドロキシ基に化学的な変化を与えるが、そ
の際にはアミノ基とヒドロキシル基とを区別して考え、
１種類の官能基のみに選択的に機能性を与えることが特
に好ましく思われる。多くの理由から最も好ましい変化
のひとつはアシル化である。だが、多くの導入アシル基
においては、アシル化を選択的に行うことが出来ない。
アミノカルボン酸とは対照的に、アミノヒドロキサム酸
そして特にアミノオリゴヒドロキサム酸、例えばデスフ
ェリオキサミンＢにおいては、公知の直接的にアシル化
法（例えばSchotten−Baumann法）によってアミノ基を
選択的にモノアシル化することは通常不可能である。
等モルか僅かに過剰のアシル化剤を使用すると、分離
することが非常に困難な混合物が得られることが多く、
この混合物質から所望のＮ−アシル化体を分離すること
が出来ても、収量が非常に低くなる。だが、例えばter
t.ブトキシカルボニル基のようなオキシカルボニル基を
導入させることの可能なある種のアシル化剤、例えばジ
−tert.ブチル−ジカルボネートだけは例外で、一定の
反応条件でこの種のアシル化剤を使用すると、デスフェ
リオキサミンＢを選択的にＮ−アシル化することが出来
る。“ノルマルな”アシル基、すなわち特定のオキシル
カルボニル基とは異なるアシル基を有するデスフェリオ
キサミンＢのＮ−モノアシル化誘導体を生成するために
は、現在の技術水準では下記の方法が使用される。
過剰のアシル化剤を使用して、まず最初にN,O,O′,
O″−テトラアシル化誘導体を生成し、損失の大きい選
択的アンモノリシスを実施して、得られた混合物質に対
して労力のかかる分離操作を実施するとＮ−モノアシル
化体が得られる。経済性という観点からすると、アシル
化剤の種類によっては、使用したアシル化剤の1/4しか
利用されないという点が重要となる。
任意の、酸加水分解または水素添加分解による分解の
可能な、エステル化オキシカルボニル基（例えばtert.
ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル）を
アシル基として使用する場合には、得られたＮ−モノア
シル化体の遊離のヒドロキシ基をほかの酸でアシル化す
ることが可能であり、Ｎ−保護アシル基を離脱させる
と、遊離のアミノ基を有するO,O′,O″−トリアシル化
体が得られる。得られたこのO,O′,O″−トリアシル化
体に対してＮ−アシル化を行うと、窒素原子と酸素原子
とではアシル基が異なるN,O,O′,O″−テトラアシル化
体が得られる。だが、このような方法では、酸素原子が
置換されていない、オキシカルボニル基とは異なる任意
のアシル基を導入したＮ−アシル化体を生成することは
不可能となる。
そのほかの方法としては、デスフェリオキサミンＢの
ヒドロキサム酸官能基にFe3+又はAl3+を作用させてあら
かじめ錯体を形成し、アシル化が行われないように保護
しておく。だが、このような錯体が形成されると、アミ
ノ基の反応性も低下する。従って、引き続いて行われる
アシル化反応は緩徐となり、不満足な収量しか得られな
い。付加的な反応段階として、最後に金属イオンを再び
除去しなければならない。
従来から知られている方法を使用してＮ−アシル化体
を生成することは繁雑であり、不満足な成績しか得られ
ないので、デスフェリオキサミンＢにＮ−アシル基を選
択的に導入することが簡単に出来て、しかも高収量のも
とに純粋な製品が得られる、簡単で、総ての種類のアシ
ル基に対して使用することの可能な方法の出現が切望さ
れていた。
本発明によってこの問題を解決するにあたっては、デ
スフェリオキサミンＢのアミノ基の窒素原子とヒドロキ
シ基の酸素原子が有機シリル基で保護されている新規の
誘導体が、広い範囲に及ぶ従来の有機アシル化剤と、普
通の反応条件下で予期に反して反応し、その際にＮ−シ
リル化アミノ基が選択的にアシル化されるのに対して、
ヒドロキシ基のシリル化酸素原子は不変のままであると
いう予想外の所見が得られたことが基礎となった。必要
とされる新規のＮ−およびＯ−シリル化出発物質は、置
換されていない基本物質から簡単に、そして事実上定量
的に得られるので、またＯ−シリル基は例えば緩和なソ
ルボリシスなどによって容易に離脱させることが出来る
ので、本発明に基づく方法は以前の解決法には欠如して
いた総ての長所を備えている。所望の化合物の収量と純
度が非常に高いので、４個の等しいアシル基を持つデス
フェリオキサミンＢのN,O,O′,O″−テトラアシル化誘
導体を生成しようとする際には、デスフェリオキサミン
Ｂを直接的にテトラアシル化する代わりに、本発明に基
づく方法によって得られるモノ−Ｎ−アシル化誘導体か
ら間接的に生成するほうが著しく有利となることさえ実
証されている。
本発明に基づく方法を実施する際には、次の式（I
I）： （式中Ｂは次の式： で示される有機シリル基（Sil）であり、式Ｂ中のR1 s及
びR2 sは相互に独立に非置換C1-8−ヒドロカルビルを意
味し、R3 sは非置換C1-8−ヒドロカルビル又は塩素を意
味し、記号B1 o，B2 o及びB3 oのうちの少なくとも１個の
記号は有機シリル基Silを意味し、そのほかの残りの記
号は相互に独立にSil又は有機アシル基Acを意味する）
で示される化合物を、アシル基Ac導入剤と反応させ、そ
してＯ結合の形で存在するシリル基Silをソルボリシス
によって離脱させるという方法が取られる。
本発明に基づく方法によって得られる化合物は特に下
記の式（Ｉ）： で示される（式中Acは前記の意味を持ち、そして記号
A1，A2，A3のうちの少なくとも１個の記号は水素原子を
意味し、そのほかの残りの記号は、相互に独立に本明細
書の後方で詳細に定義するアシル基Acを意味する）。
式（II）で示される好ましい出発物質においては、B,
B1 o，B2 o及びB3 oの総ては同一の意味を有する有機シリ
ル基Silである。このような場合には、A1，A2及びA3の
それぞれが水素原子を意味する式Ｉで示されるデスフェ
リオキサミンＢのＮ−モノアシル化体が生成物として生
成される。
有機シリル基Sil中に存在するヒドロカルビル基R1 s及
びR2 sは、C1-8−アルキル基、例えばヘキシル、４−メ
チルペンチル、ペンチル、エチル、及び特にメチルなど
であり、さらにはアリール基及びアラルキル基、例えば
フェニル又はｐ−トリル、さらにはベンジル又はフェネ
チルであり、好ましくは両基は同一である。記号R3 sさ
らに塩素を意味することもあり、またそれは記号R1 s及
びR2 sについて記載した意味のうちの一つの意味を持つ
ことも可能で、その際にはこれら３個の総ての記号はと
りわけ同じ意味を持ち、R3 sは特にメチルを意味する。
適切な有機シリル基Silは、例えばトリブチルシリ
ル、トリベンジルシリル、フェニル−ジメチルシリル、
ベンジル−ジメチルシリル、ヘキシル−ジメチルシリ
ル、tert.ブチル−ジメチルシリル、トリエチルシリ
ル、ジエチル−クロルシリルであり、そして特にジメチ
ル−クロルシリルであり、とりわけトリメチルシリルで
ある。
有機アシル基Ac、ときとして官能的に変性されたカル
ボン酸、有機スルホン酸、又はエステル化リン酸から誘
導され、とりわけ最高40個のＣ原子から構成されてい
る。
カルボン酸から誘導されるアシル基Acは、部分構造式
Ｚ−Ｘ−Ｃ（＝０）−（Ac1）で示され、Ｘは単一結
合、オキシ、又は、ときとして置換されているイミノで
あり、そしてＺはヒドロカルビルR0であり、あるいはＸ
が単一結合の場合には、さらに水素、塩素、又は１−イ
ミダゾイルでもある。Ｘの持つ意味に相応して、アシル
基はヒドロカルビルカルボン酸、炭酸モノエステル又は
炭酸モノアミドから誘導され、蟻酸（ホルミル）、クロ
ル蟻酸（クロホルミル）、又は１−イミダゾリルカルボ
ン酸からも誘導される。
ヒドロカルビルカルボン酸のアシル基は、特に部分構
造式R0 b−Ｃ（＝０）−（Ac1 a）で特徴づけられ、その
際にR0 bは水素原子を意味するか（その結果ホルミル基
が形成される）、或はヒドロカルビルR0を意味する（そ
の結果、ときとしては置換されている非環式、炭素環
式、炭素環式−非環式、又は複素環式−非環式モノカル
ボン酸が形成されている。） ヒドロカルビルR0は非環式（脂肪族）、炭素環式、又
は炭素環式−非環式炭化水素基であり、合計にして60個
までの、好ましくは最高40個の、特に最高20個の炭素原
子を持ち、飽和又は不飽和であり、置換されていないか
置換されている。それは１個、２個、又は数個の炭素原
子の代わりに、例えば酸素、硫黄、窒素のような、同一
の又は異なったヘテロ原子を非環部分及び／又は環部分
に持つこともある。環部分にヘテロ原子が存在する場合
には、複素環基又は複素環−非環基と呼称される。
１個又は数個の多重結合（二重結合及び／又は三重結
合）を持つものが不飽和基である。６員環の炭素環又は
５員環から８員環までの複素環に少なくとも非累積二重
結合が最大数含まれている環が６員芳香環（例えばベン
ゼン環）として存在するような炭素環基はアリール基と
呼称される。
本明細書の中で“低級”の前綴りを付けた有機基に
は、特に断りのない場合、最高７個の、特に最高４個の
炭素原子が含まれている。
非環式炭化水素基は、直鎖状の又は枝別れした低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルカジエル、又は低級
アルキニル基である。低級アルキルは、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、sec−ブチル又はtert−ブチルであり、さら
にｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘ
キシル、及びｎ−ヘプチルでもある。低級アルケニル
は、例えばアリル、プロペニル、イソプロペニル、２−
または３−メタリル、及び２−または３−ブテニルであ
る。低級アルキニルは、例えばプロパルギル又は２−ブ
チニルである。非環式炭化水素基は、特に10−20個の炭
素原子を有する直鎖状のアルキル又はアルケニル基でも
ある。
炭素環式炭化水素基は、特に単環状の、二環状の、又
は多環状のシクロアルキル、シクロアルケニル、又はシ
クロアルカジエニル基であり、或は芳香環を含む同種の
アリール基でもある。好ましい炭素環式炭化水素基は、
最高12個の環炭素原子を持ち、３員環から８員環、特に
５員環から７員環、とりわけ６員環の基であり、これら
の環には、例えば前記の非環基や特に低級アルキル基、
又はそのほかの炭素環基を１個又は数個持つこともあり
得る。炭素環−非環基とは、特にメチル、エチル、ビニ
ルのような最高７個の炭素原子、好ましくは最高４個の
炭素原子を持つ非環基と、前に定義した炭素環のそして
ときとして芳香族性の１個又は数個の基とを持つ基であ
る。分子鎖末端Ｃ原子に環がついているシクロアルキル
低級アルキル基及びアリール低級アルキル基、並びに環
及び／又は鎖が不飽和のその類似体が特に挙げられるだ
ろう。
シクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル及びシクロオクチルであり、或はビシクロ〔2,2,2〕
オクチル、２−ビシクロ〔2,2,1〕ヘプチル及びアダマ
ンチルであり、これらは１個、２個、又はさらに多くの
アルキル基、特にメチル基で置換されていることも有り
得る。シクロアルケニルは、例えばすでに記述ずみの単
環シクロアルキル基であり、１位、２位、又は３位に１
個の二重結合を有している。シクロアルキル低級アルキ
ル又はシクロアルキル低級アルケニルは、例えば前述の
１個のシクロアルキル基で置換されているメチル、１−
又は２−エチル、１−又は２−ビニル、１−、２−、又
は３−プロピル、及びアリル基であり、この場合には直
鎖末端が置換されている基が好ましい。
アリール基は、特にフェニルであり、さらに１−又は
２−ナフチルのようなナフチルと、特に４−ビフェニル
のようなビフェニルであり、さらにアントリル、フルオ
レニル、又はアズレニルであり、或は１個又は複数個の
飽和環を持つその類似体である。好ましいアリール低級
アルキル基又はアリール低級アルケニル基は、末端フェ
ニル基を持つフェニル低アルキル又はフェニル低級アル
ケニル、例えばベンジル、フェネチル、１−、２−、又
は３−フェニルプロピル、ジフェニルメチル（ベンズヒ
ドリル）、トリチル、スチリル、シナミル、及び１−又
は２−ナフチルメチルである。
非環基を持つアリール基としては、特にＯ−、ｍ−及
びｐ−トリル、並びに置換メチル基の位置がいろいろに
異なるキシリル基が挙げられるだろう。
複素環−非環基を包含する複素環基は、特に単環、二
環又は多環の芳香族性のアザ、チア、オキザ、チアザ、
オキサザ、ジアザ、トリアザ又はテトラザ基であり、或
は部分的に又は特に完全に飽和された類似の複素環基で
もあり、ときとしてこれらの複素環基は、例えば前述の
炭素環基やアリール基の場合と同様に、非環基、炭素環
基又は複素環基を持つことも可能であり、そして／又は
１個、２個又は数個の官能基によって置換されているこ
とも可能である。複素環−非環基中の非環部部分は、例
えば対応する炭素環−非環基に対して与えられている意
味を持つ。直接置換基R0として複素環基が、酸素又は窒
素のようなヘテロ原子に存在する場合には、その自由原
子価はそのＣ原子の１個に基づいているべきである。ま
ず第一に挙げられるのは、１個の窒素原子、酸素原子又
は硫黄原子を持つ置換されていないか又は置換されてい
る単環基、例えば２−アジリジニル、そして特にこの種
の芳香族基、例えば２−ピリル又は３−ピリルのような
ピリル、例えば２−、３−又は４−ピリジルのようなピ
リジル、例えば２−又は３−チエニルのようなチエニ
ル、あるいは例えば２−フリルのようなフリルである。
１個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を持つ類似の二
環基は、例えば２−又は３−インドリルのようなインド
リル、２−又は４−キノリルのようなキノリル、イソキ
ノリル、ベンゾフラニル、クロメニル、あるいはベンゾ
チエニルである。複数個のヘテロ原子を持つ好ましい単
環基と二環基は、例えば２−イミダゾリルのようなイミ
ダゾリル、２−又は４−ピリミジニルのようなピリミジ
ニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、あるいはチアゾ
リルであり、あるいはベンズイミダゾリル、ベンゾキサ
ゾル、又はキナゾリルである。２−テトラヒドロフリ
ル、２−又は３−ピロリジル、２−、３−又は４−ピペ
リジル、並びに２−又は３−モルホリニル、２−又は３
−チオモルホリニル、２−ピペラジニル、及びN,N′−
ビス−低級アルキル−２−ピペラジニルのように、部分
的又は特に完全に飽和されている対応する基も考慮に入
れられる。これらの基はさらに、特に前述の基のよう
な、非環基、炭素環基、又は複素環基を１個又は複数個
有することが可能である。複素環−非環基は特に、例え
ば前述の基のような、最高７個の炭素原子、好ましくは
最高４個の炭素原子を持つ非環基から誘導され、１個、
２個又はより多数個の複素環基、例えば前述の複素環基
を持つことが可能であり、その場合環基中の１個の窒素
原子によって環が分子鎖と結合していることも可能であ
る。
すでに記載したように、ヒドロカルビル（複素環をも
含む）R0は、１個、２個、又は数個の等しいか種類の異
なる置換基（官能基）で置換されていることも可能であ
る。その場合には、下記のような置換基が特に重要とな
る。遊離の、エーテル化した又はエステル化したヒドロ
キシ；メルカプト、低級アルキルチオ、及びときとして
置換されているフェニルチオ基；塩素及び弗素、又はさ
らに臭素及びヨードのようなハロゲン原子；ホルミル基
（即ちアルデヒド基）やケト基の形で存在するオキソ
基、さらに対応するアセタール又はケタールとして存在
するオキソ基；アジド基及びニトロ基；第一、第二及び
好ましくは第三アミノ基、普通の保護基によって保護さ
れている第一又は第二アミノ基、アシルアミノ基及びジ
アシルアミノ基、ときとして官能的に変性されているス
ルホ基、例えばスルファモイル基又は塩の形で存在する
スルホ基、これらの総ての官能基は、特に酸素、硫黄又
は窒素のようなヘテロ原子への自由原子価が出ているＣ
原子の場所に位置しているべきではなく、２個又は数個
のＣ原子によって、この自由原子価から（即ちヘテロ原
子から）これらの官能基が隔てられていることが好まし
い。ヒドロカルビル基は遊離のカルボキシル基や官能的
に変性されたカルボキシル基、例えば塩の形で存在する
カルボキシル基やエステル化したカルボキシル基を有す
ることも可能であり、或は１個又は２個の炭化水素基を
持つカルバモイル、ウレイドカルボニル又はグアニジノ
カルボニル基、及びシアン基を有することもときとして
可能である。
ヒドロカルビル中に置換基として存在するエーテル化
ヒドロキシ基は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ及びtert.ブトキシ基の
ような低級アルコシキ基であり、それは置換されていて
もよい。例えばこのような低級アルコシキル基は、ハロ
ゲン原子によって、例えば2,2,2−トリクロルエトキ
シ、２−クロルエトキシ又は２−ヨードエトキシ基にお
けるように、特に２位の位置で置換されていることもで
き、或は低級アルコシキ基によって、例えば２−メトキ
シエトキシ基におけるように、２位の位置で置換されて
いることもできる。エーテル化ヒドロキシ基の特に好ま
しい形はオキサアルキル基であり、その場合には、アル
キル、好ましくは直鎖状のアルキル中に数個のＣ原子の
代わりに酸素原子が存在し、その酸素原子が好ましくは
数個の（特に２個の）Ｃ原子によって隔てられており、
こうしてときとして多数回反復される基（−Ｏ−CH2C
H2）n -が形成され、この場合のｎは１から14である。
また、エーテルヒドロキシ基は、とりわけベンジルオ
キシ、ベンズヒドリルオキシ、及びトリフェニルメトキ
シ（トリチロキシ）のようなときとして置換されたフェ
ノキシ及びフェニル低級アルコキシ基でもあり、さらに
とりわけ２−テトラヒドロピラニルオキシのようなヘテ
ロシクリルオキシ基でもある。エーテル化水酸基の特定
のものとしては、メチレンジオキシ基及びエチレンジオ
キシ基が挙げられ、メチレンジオキシは通常特にアリー
ル基中の隣接した２個のＣ原子において置換しており、
エチレンジオキシは１個の同一Ｃ原子と結合して、オキ
ソのための保護基の役目を果たしている。
ヒドロカルビル中に置換基として存在するエステル化
ヒドロキシ基は、Ac1基の場合と同様にＣ原子の合計数
内で置換されていることが可能な、最高12個のＣ原子か
らなるアシル基Ac0を有しているか、またはヒドロカル
ビル中に存在しているカルボキシル基によってラクトン
化されている。
ヒドロカルビル中に置換基として存在するエステル化
カルボキシル基は、前に特徴付けた炭化水素基、好まし
くは低級アルキル又はフェニル低級アルキル基によって
水素原子が置き換えられているものである。エステル化
カルボキシル基の実施としては、特にメトキシ−、エト
キシ−、tert−ブトキシ−、及びベンジルオキシ−カル
ボニル基が挙げられ、ラクトン化したカルボキシル基も
挙げられる。
ヒドロカルビル中に置換基として存在する第一アミノ
基−NH2は、この基に対応するアシルアミノ基−NH−Ac0
として保護された形で存在することも可能であり、この
場合のAc0は前に特徴付けた意味を持つ。第二アミノ基
は２個の水素原子のうちの１個の代りにヒドロカルビル
基、好ましくは非置換のもの、例えば前に列挙したもの
を有しており、そして下記にその特徴を示す１価のアシ
ル基Ac0 aを持つアシルアミノ基として、保護された形で
存在することも可能である。
アミノ保護基としての役目を有するアシル基Ac0 aは、
好ましくは炭酸半誘導体から誘導され、好ましくは、場
合によっては特に低級アルキルにより、低アルコキシに
より、ニトロにより及び／又はハロゲンにより置換され
ている低級アルコキシカルボニル又はアリール低級アル
コキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、2,2,2−ト
リクロルエトキシカルボニル、２−ヨードエトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−フェニル−２
−プロポキシカルボニル、２−ｐ−トリル−２−プロポ
キシカルボニル、２−（ｐ−ビフェニリル）−２−プロ
ポキシカルボニル又は９−フルオレニルメトキシカルボ
ニルである。
ヒドロカルビル中に置換基として存在する第三アミノ
基は、２個の異なった又は好ましくは等しい、前に特徴
付けたようなヒドロカルビル基（複素環基をも含む）を
有している。
好ましいアミノ基は の形をしたアミノ基であり、ここで、R1及びR2は相互に
独立に、水素、非置換非環式C1−C7ヒドロカルビル（例
えば特にC1−C4アルキル又はC1−C4アルケニル）であ
り、或はC1−C4アルキルにより、C1−C4アルコキシによ
り、ハロゲンにより及び／又はニトロにより場合によっ
ては置換されており最高10個のＣ原子を有する単環式ア
リール、アラルキル又はアラルケニルであり、その場合
に炭素含有基は、炭素−炭素結合によって結合している
か、或は酸素原子、硫黄原子、又はヒドロカルビルによ
ってときとして置換されている窒素原子によって相互に
結合していることも可能である。その１例として、その
ものはアミノ基の窒素原子と共に窒素含有複素環を形成
する。特に好ましい遊離のアミノ基の実例としては下記
のものが挙げられる。それはジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、のようなジ−低級アルキルアミノ、ピロリジ
ノ、ピペリジノ、モルフォリノ、チオモルフォリノ及び
ピペラジノ又は４−メチルピペラジノであり、ときとし
て低級アルキルにより、低級アルコキシにより、ハロゲ
ンにより及び／又はニトロによって置換されているジフ
ェニルアミノ及びジベンジルアミノである。保護された
アミノ基としては、tert−ブトキシカルボニルアミノの
ような特に低級アルコキシカルボニルアミノが挙げら
れ、４−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノのよ
うなフェニル低アルコキシカルボニルアミノ、さらには
９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノも挙げられ
る。
アシル基R0−Ｃ（＝Ｏ）−中の好ましいヒドロカルビ
ル基R0は、例えばC1−C19−アルキルであり、特に５個
以上のＣ原子が直鎖状に連結し、下記のような置換基を
有しているものである。そのような置換基とは、塩の形
でもしくはシアノ基として又はC1−C4アルキルエステル
（C1−C4−アルコキシカルボニル基）として存在するこ
とができ、そして好ましくはω位に位置しているカルボ
キシル基であり、或は、前に定義した の形をした、好ましくはR1とR2のそれぞれが水素であ
り、好ましくは１位に位置しているアミノ基でもあり、
或は１個又は数個のハロゲン原子で、好ましくはカルボ
ニル基の燐位に位置している特に弗素または塩素でもあ
る。その他の好ましいアシルAc1 aは、二環式又は特に単
環式アロイル、特にベンゾイルであり、それは下記の置
換基のうちの１個又は数個の置換基を有していることも
有り得る。そのような置換基とは、特に塩素又は弗素の
ようなハロゲン原子、ニトロ基、特にメチルのようなC1
−C4アルキル基、ヒドロキシ基、及びエーテル化ヒドロ
キシ基、特にC1−C4アルコキシ、例えばメトキシ、フェ
ノキシ、及びメチレンジオキシ並びに、塩の形で又はシ
アノ基としてもしくはC1−C4アルキルエステル（C1−C4
アルコキシカルボニル）として存在することも可能なカ
ルボキシル基である。好ましくはアロイル基は２個以下
の、特に１個だけの前記の置換基を有している。類似の
ヘテロアロイル基、特に、ピリジン、フラン、チオフェ
ン、イミダゾール、及び縮合ベンゾ環を有するそれらの
類似体（例えば、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラ
ン、及びベンズイミダゾール）から誘導され、前記のよ
うにときとして置換されている類似のヘテロアロイル基
も好ましい。また、この種の好ましいアシル基は、ベン
ジル及びスチリルから誘導することも可能であり（即ち
フェナセチル及びシナモイル）、それらも前記のように
置換されていることも有り得る。
この種のアシル基Ac1 aは、デスフェリオキサミンＢの
アミノ基の窒素原子と共に対応するアシルアミドを形成
するが、その中でもAc1 aが前記の意味を持つアシルアミ
ドが特に好ましい。例えば下記のようなカルボン酸から
誘導される。デスフェリオキサミンＢのＮ−アシル誘導
体が挙げられる。最高20個の炭素原子を有する脂肪族モ
ノカルボン酸、例えば低級アルカンカルボン酸、例えば
プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、
カプロン酸、トリメチル酢酸、エナント酸、ジエチル酢
酸、及び特に酢酸、さらにはラウリン酸、ミリスチン
酸、パルミチン酸、及びステアリン酸、さらには油酸、
エライジン酸、リノール酸、リノレイン酸、しかしさら
に対応するハロゲン化低級アルカンカルボン酸例えばク
ロル酢酸、ブロム酢酸又はα−ブロムイソ吉草酸：炭素
環式又は炭素環式−非環式モノカルボン酸例えばシクロ
プロパンカルボン酸、シクロペンタンカルボン酸、シク
ロヘキサンカルボン酸、及びシクロペンタン酢酸、シク
ロヘキサン酢酸、シクロペンタンプロピオン酸又はシク
ロヘキサンプロピオン酸；前記のように１箇所又は数箇
所で置換されていることが可能な、例えば安息香酸のよ
うな芳香族炭素環式カルボン酸；アリール−又はアリロ
キシ−低級アルカンカルボン酸、及び分子鎖が不飽和の
その類似化合物、例えば前に安息香酸について記載した
ように、ときとして置換されているフェニル酢酸、フェ
ノキシ酢酸、フェニルプロピオン酸及び桂皮酸；複素環
酸、例えばフラン−２−カルボン酸、５−tert−ブチル
フラン−２−カルボン酸、チオフェン−２−カルボン
酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、４−ピリジンプロピ
オン酸、及び、ときとして低アルキル基によって置換さ
れているピロール−２−カルボン酸又はピロール−３−
カルボン酸；α−アミノ酸、例えば、特に天然のＬ体の
α−アミノ酸、例えば、好ましくはＮが保護された形
の、即ちアミノ基が前記のような普通のアミノ保護基で
置換されているグリシン、フェニルグリシン、プロリ
ン、ロイシン、バリン、チロシン、ヒスチジン及びアス
パラギン；ジカルボン酸、例えば蓚酸、マロン酸、モノ
もしくはジ低級アルキルマロン酸、コハク酸、グルター
ル酸、アジピン酸、エルカ酸、マレイン酸、又は、場合
によっては弗素、塩素もしくは臭素のようなハロゲン及
び／又は低級アルキル、ヒドロキシ、低アルコキシ及び
ニトロによって置換されているフタール酸、キノリン
酸、イソキノリン酸又はフェニルコハク酸、さらには、
好ましくは保護されたアミノ基を持つグルタミン酸及び
アスパラギン酸。既に記載したように、この第２番目の
カルボキシル基は、遊離の形だけではなく、官能的に変
性されていてもよく、例えばC1−C4アルキルエステル又
は塩として、好ましくは塩形成塩基成分を有する生理的
に無害な塩として存在することも有り得る。特に重要と
なるのが、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシ
ウム塩又はカルシウム塩のようなアルカリ金属塩及びア
ルカリ土類金属塩、並びにアンモニア又は適当な有機ア
ミンとのアンモニウム塩のような、金属塩及びアンモニ
ウム塩である。
炭酸モノエステルから誘導されるアシル基Ac1 bは、部
分構造R0−Ｏ−COによって特徴づけられる。デスフェリ
オキサミンＢの基本構造と共にこのアシル基は、対応す
るＮ−モノ置換ウレタンを形成する。このようなアシル
基の例としては、R0が非環式ヒドロカルビル基の下記の
ような好ましい意味を持つアシル基が挙げられる。C3−
C5−アルキル基本構造を除外すると各基が直鎖状の（枝
分かれがしていない）アルキル鎖から構成されている、
C1−C20−アルキル、１位以外の任意の位置、好ましく
は２位にヒドロキシ基が位置しているC2−C20−ヒドロ
アルキル、１位かω位にシアノ基が位置しているシアノ
−〔C1−C20〕−アルキル、又は、好ましくは１位かω
位にカルボキシル基があり、ときとして塩の形で又はC1
−C4アルキルエステル（C1−C4−アルコキシカルボニ
ル）としてもしくはベンジルエステル（ベンジルオキシ
カルボニル）として存在することが有り得るカルボキシ
−〔C1−C20〕−アルキル、並びに、二重結合をしたＣ
原子の位置に自由原子価が存在していないC1−C20−ア
ルケニル；直鎖状のC4−C20−アルキルの中の１個又は
数個のＣ原子が酸素原子によってＣ−３から始まって置
換されており、その場合に酸素原子同志は少なくとも２
個のＣ原子によって隔てられており、好ましくは3,6,9,
12,15、及び18位に酸素原子が位置している、４−20個
の鎖構成員を有する直鎖状（モノ、ジ、ヘキサまでの）
オキサアルキル、この場合には、ｎが１から19を意味す
る−（CH2−CH2−Ｏ−）n低級アルキルが特に好まし
い。さらに、R0が炭素環式又は複素環式、さらには炭素
環式−非環式又は複素環式−非環式ヒドロカルビル基の
下記の意味を有するAc1 b基も挙げられる。それは下記の
置換基の１個または数個を有することが可能な二環式又
は好ましくは単環式のアリールであり、特にフェニルで
ある。そのような置換基とは、ハロゲン原子、特に弗素
及び塩素、C1−C4−アルキル基、特にメチル、C1−C4−
アルコキシ基、特にメトキシ、メチレンジオキシ、ニト
ロ基及び／又は、遊離の形か、塩の形かまたはC1−C4−
アルキルエステルとして、特にメトキシカルボニル又は
エトキシカルボニルとして存在し得るカルボキシ基であ
る。アシル基は、２個以上の置換基を持たず、それは種
類が等しいか又は１個だけの置換基であることが好まし
い。置換基を持たないアシル基が特に好ましい。好まし
い複素環式ヒドロカルビル（ヘテロシクリル）基として
重要なのは、前記のアリール基に類似しており、１個又
は２個のＣ原子の代わりに１個ずつのヘテロ原子、特に
窒素原子を持ち、自由原子価が１個のＣ原子に局在して
いるピリジル、キノリル、又はキナゾリルのような基で
ある。好ましい炭素環式−非環式及び複素環式−非環式
ヒドロカルビル基は、前に定義した環基のうちの２又は
３個、好ましくは１個だけの、好ましくは置換されてい
ない環基がC1−C3−アルキルに担持されている基であ
り、その場合に好ましくはすべてが１個の、好ましくは
末端のＣ原子に局在している。最も好ましいのは非置換
ベンジルである。
アシル基Ac1 b中の特に好ましいヒドロカルビル基R0と
しては、例えば下記のものが挙げられる。それは、塩、
シアノ又はC1−C4−エステルのように官能的に変性され
た形で存在し好ましくはω位に位置しているカルボキシ
ル基によって置換されていることも有り得る、好ましく
は直鎖状である非環式ヒドロカルビル、特にC1−C20−
アルキルであり、又、前に特に好ましいものとして特徴
づけている。４−20個の鎖構成員を有する類似の（モノ
〜ヘキサ）のオキサアルキルでもある。さらに、例えば
前に好ましいものとして記載した、ときとして置換され
ているフェニル基及びベンジル基も好ましいR0基であ
る。
さらに、アシル基は炭酸のアミドからも誘導され、そ
れは次の式： で特徴づけられ、この場合にR1とR2は前述の意味を持
つ。デスフェリオキサミンＢのアミノ基窒素原子とこの
アシル基とは対立する尿素を形成する。
この種の好ましいアシル基として特に列挙することが
出来るのは、R1とR2のうちの片方が水素であり、もう片
方がC1−C7−アルキル基、好ましくはC1−C5−アルキル
基であるアシル基であり、その場合のアルキル基はヒド
ロキシ、メルカプト、メチルチオ、フェニル、ｐ−ヒド
ロキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２−インドリ
ル、２−イミダゾリルにより、そして特に１個又は複数
個のカルボキシル基（遊離の形か、C1−C4−アルコキシ
カルボニル、カルバモイル、又はアミジノのように官能
的に変性された形の）によって置換されていることも可
能であり、その場合に遊離の形の又は官能的に変性され
た形のカルボキシル基は好ましくは１位に位置してい
る。これらの、このように置換されたC1−C7−アルキル
基は、その自由原子価がβ−アラニン、γ−アミノ酢酸
又はノルバリンのような一般的なアミノ酸のアミノ基、
及び天然ペプチドの構成単位として存在するＬ体α−ア
ミノ酸又はその対掌体のアミノ基に代って存在するよう
な基に対応する。式Ac1 cの特に好ましいアシル基は、R1
が水素を意味し、R2がC1−C4−アルコキシカルボニルに
よって１位において置換されているC1−C5−アルキルを
意味するアシル基である。
特定のアシル基としては、式Cl−SO2−NH−CO−（ク
ロルスルフォニルアミノカルボニル）で示されるアシル
基が挙げられるが、このアシル基はほかの官能化への興
味深い可能性を有している。
Ac2で示されるそのほかの有機アシル基Acとしては、
非環式、炭素環式、又は複素環式、さらに炭素環式−非
環式又は複素環式−非環式スルホン酸から誘導されるア
シル基があり、それは部分構造式R0−Ｏ−SO2−又はR0
−SO2で示され、その場合にR0は前に記載した一般的な
意味、及び特に好ましい意味を持つヒドロカルビルを意
味する。Ac2基を有する本発明の化合物の中では、R0がC
1−C7−アルキル、特に直鎖状のC1−C7−アルキルであ
り、又は、前に記載したアロイル基の場合と同様に置換
されていることも有り得る、特にフェニルのような、二
環式又は単環式アリールである化合物が特に挙げられる
だろう。類似の構造を持つ二環式及び単環式の芳香族複
素環基を挙げることも可能で、そのような場合には２−
又は４−ピリミジル、キノリル、又はイソキノリルのよ
うに、１個または２個の炭素原子がヘテロ原子によって
置き換えられている。複素環基の場合にも、特にアロイ
ルについて記載したような置換基を持つことが可能とな
る（この場合に例えばヒドロキシル誘導体は二重結合の
プロトンが移動して互変異性体デヒドロオキソ誘導体に
等しい）。特定の形としては、Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−SO2−（イ
ソシアナートスルホニル）基が挙げられる。この種の特
に好ましいアシル基は、Ｎ−（低級アルコキシスルホニ
ル）−カルバモイル、及び低アルキル（−Ｏ−CH2−C
H2）n−CO−Ｏ−NH−SO2の形で示される基であり、その
場合にｎは１〜19を意味する。
そのほかの有機アシル基としては、りん酸から誘導さ
れるアシル基Ac3が挙げられる。これは例えばピロりん
酸又は特にオルトりん酸から誘導されるヒドロカルビル
エステル又はアミドである。本発明に基づくアシル基Ac
3のうちでは、部分構造式： で示されるアシル基が特に挙げられ、その場合R1及びR2
は前に記載した、水素以外の一般的な意味、及び特に強
制された意味を持ち、好ましくはR1とR2とは同一であ
り、非置換C1−C7−特にメチル又はエチルのような直鎖
状の基であり、又は、ときとして特にC1−C4−アルキル
により、C1−C4−アルコキシにより、ハロゲンにより及
び／又はニトロにより置換されているフェニルである。
好ましいアシル基Acは、C2−C20−アルカノイル、ベ
ンゾイル、C18−アルケノイル、（C1−C12−アルコキ
シ）−カルボニル、ｎが１から19までの−CO−Ｏ−（CH
2−CH2−Ｏ−）n低級アルキル基、クロルカルボニル、
（１−イミダゾリル）−カルボニル、Ｎ−ジ−低級アル
キル−カルバモイル、アルキル部分の１位又は２位が
（C1−C4−アルコキシ）−カルボニルによって置換され
ている（C1−C5−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−
（クロロスルホニル）−カルバモイル、Ｎ−（低級アル
コキシスルホニル）−カルバモイル、又はｎが０から19
までの−SO2−NH−CO−Ｏ−（CH2−CH2−Ｏ−）n低級ア
ルキルである。
一般に、アシル基がクロルカルボニル、（１−イミダ
ゾリル）カルボニル又はＮ−（クロルスルホニル）−カ
ルバモイルである反応生成物は、その先の反応段階でク
ロル置換によって式（Ｉ）の他の生成体に転換され、そ
の場合にアシル基Acは、前述の意味を持つことが好まし
い。
本発明に従って使用されるアシル基Ac導入剤として
は、通常の、この目的のために一般的に使用されるアシ
ル化剤が使用される。特に式AcY（III）のアシル化剤が
使用され、その場合にAcは例えばAc1，Ac2，Ac3につい
て前方に記載した一般的に意味、及び好ましい意味を持
ち、Ｙは反応性に富む、官能的に変性されたヒドロキシ
基であり、又はカルボニル基に対してα位にある原子の
水素原子に取って替わる、Ac基中の付加的な結合を意味
する。
前に定義したカルボン酸のアシル基Ac1から誘導され
るアシル化剤は、特に次の式（IIIA）： Ｚ−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ （IIIA） で表されるアシル化剤であり、その場合にＸ及びＺは前
に記載した意味を持ち、Ｙは反応性に富む、官能的に変
性されたヒドロキシ基、又は付加的な、単なる結合を意
味し、その場合にその他端はイミノ基（Ｘが−NH−を意
味する場合）中の又はヒドロカルビル基R0（Ｘが単なる
結合を意味し、そしてＺが適当なヒドロカルビル基R0を
意味する場合）の最初のＣ原子の水素原子に取って替わ
るものである。
反応性に富む、官能的に変性されたヒドロキシ基はと
りわけエステル化ヒドロキシ基であり、例えばそれは、
塩酸、臭化水素酸、又はヨウ化水素酸などのハロゲン化
水素酸のような無機強酸、アゾイミド又はイミダゾール
（１−Ｎ−原子からの水素原子の離脱）のようなシュー
ドハロゲン化水素酸、リン酸や特に硫酸のような酸素含
有無機酸、或は脂肪族スルホン酸や芳香族スルホン酸
（例えばメタン−、エタン−、ベンゾール−、ｐ−トル
エン−、ｐ−ニトロベンゼン−、及びｐ−クロルベンゼ
ン−スルホン酸）のような有機強酸によってエステル化
されている。その場合に、この種のエステル化基は、ア
シル基と混合型無水物を形成する。そのうちでも特に目
立つのは、ハロゲン化水素酸並びにシュードハロゲン化
水素酸との混合型無水物であり、それは例えば式： Ｚ−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Hal で示される酸プロミド、酸クロリド、及び１−イミダゾ
リル誘導体であり、その場合にHalは臭素又はアジド、
好ましくは塩素又は１−イミダゾリルを意味し、ＺとＸ
は前に記載した意味を持つ。ホスゲンと毒性の低いその
類似化合物ビス−（１−イミダゾリル）−カルボニル
（及び類似試薬）も、この種の試薬として挙げられるだ
ろう。これらは通常等モルで使用され、二番目の、反応
に富む基Ｙが生成物中に含まれ、そして後から変化させ
てやることが出来る。
好ましい酸クロリドは、特に、C2−C20−アルカン酸
クロリド、ベゾイルクロリド、C18−アルケン酸クロリ
ド、クロル蟻酸−（C1−C12−アルキル）−エステル、
式Cl−CO−Ｏ−（CH2−CH2−Ｏ−）n低級アルキルで示
され、その場合にｎは１から19までの意味を持つクロル
蟻酸エステル、並び式Cl−CO−NH−（C1−C5−アルキレ
ン）−COO−（C1−C4−アルキル）で示されるクロル蟻
酸エステルの中から選択される。
反応性に富むエステル化ヒドロキシ基は、ほかのカル
ボン酸残基、例えば蟻酸、クロル酢酸又は特にトリフル
オル酢酸のような特に強カルボン酸の残基によってエス
テル化されることも可能であリ、その場合は混合型無水
物が生成されるが、さらに同種のアシル基によってエス
テル化されることも可能であり、その場合には式Ac1−
Ｏ−Ac1、特に式R0−CO−Ｏ−CO−R0又はR0−Ｏ−CO−
Ｏ−CO−Ｏ−R0で示される対称型カルボン酸無水物が生
成される。
アシル基Ac2とAc3において、Ｙの好ましい意味は、前
方に記載したような反応性に富む、強酸によってエステ
ル化されたヒドロキシ基であり、それはアシル基との間
で混合型無水物を生成する。そのうちでも特に強調され
るのは、ハロゲン化水素酸、特に臭化水素酸及びとりわ
け塩化水素酸との混合型無水物であり、すなわち例えば
式 で示される酸プロミド又は酸クロリドであり、その場合
にHalは臭素及び好ましくは塩素を意味し、R0，R1、及
びR2は前述の意味を持つ。
ＹがR0基に対する付加的結合又は−NH−を意味する式
（IIIA）で示されるアシル化剤は、特にカルボニル基の
隣接原子（即ち隣接炭素原子又は窒素原子）に水素原子
を付けているカルボン酸のアシル基Ac0から誘導され
る。これはケテン又はイソシアネートの範疇に属し、R1
a＝Ｃ＝０又はR0−Ｎ＝Ｃ＝０の式に対応し、その場合
にR0は前に定義した意味を持ち、R0 aはヒドロカルビリ
デン、即ち脂肪族性のR0に相当する２価の残基の意味を
持ち、ここで官能性炭素原子は隣接する炭素原子及び／
又は水素原子と単一の結合によって結合している。この
種の特定の化合物としては、クロルスルホニルイソシア
ネート（ClSO2−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）が挙げられる。この化合
物を使用する際には、通常、反応性に富む２個の原子団
のうちの１個のみ、好ましくはイソシアネート基のみが
反応するようにする。アシル化には当量の化合物を使用
することが好ましい。
式（III）で示されるアシル化剤を使用して実施す
る。本発明に基づく反応は、アミンのアシル化において
有機化学で一般的とさえている反応条件下で行うが、温
度は反応混合体の凝固点と沸点との間の温度、例えば約
−10℃から約＋160℃、特に約＋20℃から約＋50℃と
し、反応圧は大気圧又は高圧とし、攪拌又は振盪下不均
一相（例えば懸濁）で、又は、例えば過剰の液体試薬を
使用したり特に有機溶媒を使用するなどとりわけ均一相
で、ときとしては酸結合性の無機又は有機化合物の存在
下で実施する。
適切な溶媒は、例えば、クロロホルム及びジクロメタ
ンのようにハロゲン化脂肪族炭化水素、特にクロル化脂
肪族炭化水素のような低極性非プロトン性有機溶媒であ
り、とりわけ脂肪族エーテル及び環式エーテルのような
極性非プロトン性溶媒、例えばジエチルエーテル、１、
２−ジメトキシエタン、及びジイソプロピルエール、並
びにジオキサンとテトラヒドロフランでもあり、エチル
アセテート、ホルムアミド、アセとアミド、N,N−ジメ
チルアセトアミド、及びジメチルホルムアミドのような
低級脂肪族エステル及びアミンでもあり、さらにアセチ
ニトリル、ジメチルスルホキシド、及びヘキサメチルり
んトリアミドでもある。これらの溶媒は、例えば反応成
分の溶解性を高めるために、種類を組み合わせて使用す
ることも可能である。
酸結合剤としては、原則的に任意の塩基性化合物を使
用することが出来るが、それは例えばトリメチルアミン
型、エチルジイソプロピルアミン型、N,N−ジメチルア
ニリン型、Ｎ−エチレンピペリジン型、又はN,N′−ジ
メチルピペラジン型の第三アミンや、ピリジン型、コリ
ジン型、キノリン型、又は４−ジメチルアミノピリジン
型の芳香族複素環式塩基でもよく、或は水酸化アルカリ
金属、アルカリ金属炭酸塩、及びアルカリ金属炭酸水素
塩のような塩基性無機化合物、並びに酢酸ナトリウム又
は酢酸カリウムのようなカルボン酸塩でもある。結局、
窒素含有中性化合物でもこのような作用を現すことが可
能であり、それは同時に有利な溶媒となることもしばし
ばであり、それは例えばカルボン酸アミド、特に前述の
ような低脂肪族カルボン酸アミド、及びＮ−メチルピロ
リドンのような環式アミド、並びにウレタンや尿素のよ
うな炭酸アミド誘導体でもある。逆に、特にピリジン型
塩基のような前述の塩基は溶媒としても役に立つ。
アシル化の根底にある原理は常に等しく、同じ基本方
式によって反応が行われるとはいえ、実施においては、
反応成分の特性、とりわけ式（III）の反応成分の特性
を考慮することが最適な成績を得るために必要となる。
アシル化剤として前に記載した混合型無水物又は対称
型無水物を使用してアシル化を行う際には、好ましくは
前に記載したような酸結合剤の存在下で反応を行い、酸
結合剤は特に当量を又は僅かに過剰となるような量（通
常は２当量を超過しない）を使用する。アシル化にイソ
シアネートを使用する場合には、その性質上、酸結合剤
の非存在下でもアシル化を実施することが出来るが、水
分及び／又はプロトン性溶媒を除外することが推奨され
る。
遊離のカルボキシル基、ヒドロキシ基、及び特にアミ
ノ基のように、アシル化を実施している最中に一緒に反
応してしまうような官能基でヒドロカルビル基R0が置換
されている場合には、これらの官能基を一時的に保護す
るか、好ましくはアシル化剤として使用する段階で既に
保護された形のものを使用し、アシル化の終了後に保護
基を外す。
例えば、カルボキシル基を保護するための一般的な方
法はエステル化である。エステル化したカルボキシル基
を遊離するには、特に塩基（特に水酸化アルカリ金属炭
酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩）を作用させて常套的な
加水分解を通常行うか、或は第三アルコール（例えばte
rt−ブチルアルコール）エステルのように酸加水分解が
ふさわしいエステルの場合には、例えばフッ化水素酸や
トリフルオル酢酸を使用して酸加水分解を行う。ベンジ
ルアルコールエステルは、常套的な水素添加分解によっ
ても分解させることが出来る。
ヒドロキシ基を一時的に保護するために使用される基
及び離脱法も、例えばペプチド合成によって一般的に公
知されているものである。ヒドロキシ基を保護するに
は、低級アルカン酸や炭酸モノエステルのようなカルボ
ン酸を使用してエステル（例えばホルミエートやアセテ
ート又はtert−ブトキシカルボネートやベンジロキシカ
ルボネート）の形にするか、或は第三アルコール（例え
ばtert−ブチルアルコール）エーテルのようなエーテル
の形にするか、或はアセタール（例えば特に２−テトラ
ヒドロピラニルエーテル）の形にする。エステル化保護
基は通常エステル化カルボキシル基の場合と同様にして
分解される。エーテルとアセタールは主に酸加水分解に
よって分解される。
第一アミノ基と第二アミノ基を一時的に保護するため
に使用される保護基は、ペプチド合成の際に詳細に研究
され広く使用されている保護基である。好ましくは前に
記載したアミノ保護基が使用される。保護基の離脱は保
護基に備わっている特異的な性質を考慮して行われる
が、ソルボリシス（特に塩基加水分解又は酸加水分解）
や水素添加分解による一般的な条件のもとで行われる。
官能的に変性された基を常套的に分解するに際して
は、デスフェリオキサミンＢ中のアシル基とアミノ基間
の結合やデスフェリオキサミンＢの基本構造に悪影響を
及ぼさないような一般的条件が選択される。
本発明に基づいて第二の反応段階として実施される０
結合有機シリル基の離脱は、シリルエーテルやシリルエ
ステル中のケイ素−酸素結合を分解するために有機化学
において実施され、一般的に使用されている方法に従っ
て、特にソルボリシスによって行われる。そのような場
合には、主にアルコール分解による普通の条件で分解を
行うことが可能であり、例えば低級アルカノール処理、
特にメタノール処理によって分解を行うが、その場合に
は例えば反応溶媒として使用される有機塩基の酸塩（例
えばピリジンクロリド）のような酸性触媒の存在下で分
解を行うことが好ましい。このような方法のもとでは、
易揮発性の単純シリルエーテル（特にトリメチルシリル
メチルエーテルのような）が生成されて、それは蒸留に
よって多くは溶媒と共に簡単に除去されるという利点を
有している。
本発明は、製造のある段階で中間産物として得られる
化合物から出発しそして残りの反応段階実施する変法に
も関し、また特に、原料物質として使用するデスフェリ
オキサミンＢのN,O−シリル誘導体を反応条件下で生成
する方法にも関する。この種の誘導体は、デスフェリオ
キサミンＢやその酸付加塩（又は部分的にＯ−アシル化
された対応する類似体）に適当なシリル化剤（本明細書
の後方を参照）、特にトリメチルクロルシランやジメチ
ルジクロルシランを後に記載する条件下で反応させるこ
とによって得られ、さらにアシル化剤によるアシル化も
同じ反応溶媒を使用して行われる。通常のシリル化剤と
の反応並びに本発明に基づくアシル化剤との反応は、好
都合なことには同じ条件下、特に同じ溶媒中で行われ、
その際に両試薬は相互に通常では反応を生じることがな
いので、本発明に基づくアシル化はシリル化反応（即ち
その場での原料物質の製造）に継続して同じ反応溶媒中
で、ときとしては過剰のシリル化剤の存在下で行われる
という長所を有している。この方法に適した溶媒は例え
ば前に記載した極性非プロトン性溶媒及び／又は例えば
ピリジンのような第三有機塩基である。とりわけ継続し
て実施するＯ−結合シリル基の離脱（過剰のシリル化剤
及び／又はアシル化剤をも同時に分解される）も同じ反
応溶媒中で行うことが可能で、特にそれはシリル化とア
シル化が終了した反応混合物に好ましくはメタノールの
ような低級アルカノールを添加することによって行われ
る。この場合の反応溶媒としては前述の極性非プロトン
性溶媒及び特に第三有機塩基が適している。この場合ア
ルコール分解はシリル化剤とアシル化剤の分解によって
生じる強酸（特に塩酸）の触媒的な影響によってさらに
加速される。
本発明に基づく方法にアシル化剤として使用される式
（III），（IIIA）、及び（IV）の化合物は、公知の化
合物であるか、或は有機化学において一般的に公知され
ている製造方法に基づいて日常的に得ることが出来る化
合物である。
出発物質として使用されるデスフェリオキサミンＢの
N,O−シリル化誘導体、特に前に定義した式（II）の誘
導体は新規の物質であり、本発明の対象の一部をも形成
している。前方に記載した式（II）の好ましい化合物
は、B,B1 o，B2 o，及びB3 oのすべてが同じ意味であり、
冒頭で定義した有機シリル基Silのうちの一つの意味を
持つ化合物であり、特にそれはＢがトリ−（C1−C6−ア
ルキル）−シリル、とりわけトリメチルシリル又はジメ
チルクロルシリルを意味する化合物である。
これらの化合物は、それ自体公知であり、有機化合物
のＮ−及びＯ−シリル化のために一般的に使用されてい
る方法によって得ることが出来る。本発明の対象の一部
をも形成しているその製造方法においては、例えばデス
フェリオキサミンＢ（その塩の形をも含む）や部分的に
Ｏ−アシル化されたその誘導体、特に一般式 （式中記号A1，A2，及びA3のうちの少なくとも１個が
水素を意味し、残りの記号が相互に独立に水素か前に定
義した意味を持つアシル基Acを意味する）で示される化
合物を、Silが冒頭に記載した意味を持ちHalが臭素又は
特に塩素である式Sil−Hal（VI）で示されるシリル化剤
と反応させるという方法が取られる。
この場合には、記号SilとAcが前に強調した意味を持
つ化合物、即ちA1，A2，及びA3の総てが水素である式
（Ｖ）のデスフェリオキサミンＢ及び、トリ−（C1−C6
−アルキル）−シリルクロリド、とりわけトリメチルシ
リルクロリド又はジメチルジクロルシランも式（VI）の
好ましい試薬である。既に記載したように、デスフェリ
オキサミンＢは塩の形で使用することも可能であり、と
りわけ塩酸又はメタンスルホン酸のような強酸によって
形成される酸付加塩を使用することも可能で、このよう
な塩から基本物質を遊離させるためには塩基性反応溶媒
が使用される。
シリル化はこの反応の一般的な条件下で行われるが、
例えば反応温度は反応混合体の凝固点と沸点との間の約
−10℃から約＋80℃、好ましくは０℃から室温までの間
とし、好ましくは大気圧下で攪拌又は振盪を行いながら
不均一相（例えば懸濁）で行うか、或いは有機溶媒に溶
解させた均一相で行い、通常過剰のシリル化剤を使用
し、酸結合性の無機化合物又は有機化合物の存在下で行
う。これに適した溶媒は、ペンタン型、ヘキサン型、ペ
プタン型、シクロヘキサン型、ベンゼン型、トルエン型
及びキシレン型の脂肪族並びに芳香族炭化水素のような
低級極性非プロトン性有機溶媒か、クロロホルムやジク
ロメタンのようなハロゲン化、特にクロル化脂肪族炭化
水素か、或は例えばジエチルエーテル、1,2−ジメトキ
シエタン及びジイソプロピルエーテルのような脂肪族並
びに環式エーテル、ジオキサンとテトラヒドロフラン、
エチルアセテート、ホルムアミド、アセトアミド、N,N
−ジメチルアセトアミド及びジメチルホルムアミドのよ
うなエステル及びアミド、アセトニトリル、ジメチルス
ルフオキシド、及びヘキサメチルりん酸トリアミドのよ
うな極性非プロトン性溶媒である。酸結合剤としては、
例えばトリエチルアミン型、エチレンジイソプロピラミ
ン型、N,N−ジメチルアニリン型、Ｎ−エチルピペリジ
ン型又はN,N′−ジメチルピペラジン型の第三アミンの
ような有機窒素含有塩基か、ピペリジン型、コリジン
型、キノリン型又は４−ジメチルアミノピリジン型の芳
香族複素環式塩基が使用される。
既に記載したように、式（II）の原料物質は反応混合
物からあらかじめ分離せずに直接Ｎ−アシル化に使用す
ることが出来る。所望の場合には、蒸留、クロマトグラ
フィー及び結晶化のような普通の分離方法によって純粋
な形で得ることも出来る。
本発明は式（Ｉ）の化合物の製造するための多段階か
らなる方法に関するものでもあり、その際にはまず最初
に式（Ｖ）の化合物をシリル化し、得られた（II）の化
合物をアシル化し、その後に結合しているシリル基を離
脱させる。
下記に記載する実施例は本発明の実例を示すものであ
るが、本発明はそれによっていかなる制約をも受けな
い。温度は摂氏（℃）で表示されている。
下記に記載する実施例において、カーボワックスはポ
リエチレングリコールモノエーテルに対する合衆国Unio
n Carbide社の商標である。例えばカーボワックスMPEG5
50のように詳しく表示されている数字は、おおよその平
均的な分子量を示している。カーボワックスMPEG550
は、式−CH2−CH2−Ｏ−で表される単位構造を平均12個
持つポリエチレングリコール−ω−モノメチルエーテル
混合物質である。それと同様に、カーボワックスMPEG75
0は平均16個のエチレンオキシ構造単位を有するポリエ
チレングリコール−ω−モノメチルエーテル混合物質で
ある。
実施例1.N−パルミトイル−デスフェリオキサミンＢ 100mlのピリジン中66g（100mMol）のデスフェリオキ
サミンＢ−メタンスルホネートの懸濁液に、10分間で12
6ml（1000mMol）のトリメチルクロルシラン（TMCS）を
加えて、３時間室温で攪拌し、その後に30℃のもとに10
分間で30g（11mMol）のパルミトイルクロリドを加え
て、さらに19時間室温で攪拌する。反応混合物に300ml
のメタノールを添加すると、最初に固体物質が溶解する
が、数分後には所望の標記化合物が結晶化し始める。
この結晶性物質を1000mlのプロパノール／水（1:1）
から再結晶化させる。残留パルミチン酸を除去するため
には、結晶をジエチルエーテルで浸出し、浸出液を濾去
し、高真空下で乾燥する。融点186−187℃。
実施例2.N−〔２−（２−メトキシエトキシ）−エトキ
シカルボニル〕−デスフェリオキサミンＢ 12mlのピリジン中657mg（1mMol）のデスフェリオキサ
ミンＢ−メタスルホネートの懸濁液に、1.3ml（10mMo
l）のトリメチルクロルシラン（TMCS）を加え、５分後
に23℃アルゴンガス下で、1.0mlのトルエン中201mg（1.
1mMol）のクロル蟻酸−２−（２−メトキシエトキシ）
−エチルエステルを添加する。反応混合物をアルゴンガ
ス下で３日間攪拌する。10mlのメタノールを添加して過
剰の試薬を分解し、溶媒を留去する。残渣を高真空下で
乾燥し、水から再結晶させる。融点142−144℃。
実施例3.N−〔ω−メトキシ−（ドデカキス−エチレン
オキシ）−カルボニル〕デスフェリオキサミンＢ〔ここ
で“ドデカキス−エチレンオキシ”とはｎが平均12であ
る、式（CH2−CH2−Ｏ−）で示される基のことである〕 2000mlのピリジン中86.5g（132mMol）のデスフェリオ
キサミンＢ−メタスルホネートの懸濁液に、室温下で19
4.0ml（1500mMol）のトリメチルクロルシラン（TMCS）
を加え、室温で３時間攪拌する。この反応混合物に室温
のもとに15分間でアシル化剤を滴下する。このアシル化
剤は、1000mlのトルオール中カーボワックスMPEG550
〔ｎが平均12であるCH3−Ｏ−（CH2−CH−Ｏ）nＨ〕72.
6g（132mMol）の溶液とホスゲンの20％トルエン溶液66.
0ml（132mMol）とを70℃混合して、室温で３時間攪拌し
冷却することによって調製する。得られた混合物を一晩
室温で攪拌し、メタノール2000mlを添加して過剰の試薬
を分解し、シリル基を離脱させ、その後に溶媒を出来る
だけ完全に留去する。まだピリジンを多く含有している
残渣を約500mlのメチレンクロリド1000mlのジエチルエ
ーテルから結晶化させ、高真空下で一晩乾燥させる。Se
phadx HL20でクロマトグラフィーを実施して、粗製結
晶から12個のエチレンオキシ繰り返し単位を持つ、標記
の個々の化合物を得る。少量のメチレンクロリドを含有
する酢酸エチルから結晶化させた物質の融点は131−132
℃である。
実施例4.式１で示されるＮ−〔ω−メトキシ−（ヘプタ
デカキス−エチレンオキシ）−カルボニル〕−デスフェ
リオキサミンＢ〔ここで“ヘプタデカキス−エチレンオ
キシ”とはｎが平均17である、式（CH2−CH2−Ｏ−）で
示される基である〕 実施例３に等しい条件と等しい原料物質量を使用して
デスフェリオキサミンＢ−メタンスルホネートをシリル
化し、その後にアシル化剤との反応を行う。このアシル
化剤は1000mlのトルエン中のカーボワックスMPED750
〔ｎが平均17であるCH3−Ｏ−（CH2−CH−Ｏ−）nH99.0
g（132mMol）の溶液とホスゲンの20％トルエン溶液66.0
ml（132mMol）とから実施例３と同様にして調製する。
実施例３で記載した操作によって、標記化合物が得られ
る。融点125−126℃。
実施例5.ほかの試薬を使用して生成されるＮ−〔ω−メ
トキシ−（ドデカキス−エチレンオキシ）−カルボニ
ル〕−デスフェリオキサミンＢ〔（ここで“ドデカキス
−エチレンオキシ”はｎが平均12である、式（CH2−CH2
−Ｏ−）で示される基のことである〕 実施例３と同様に、150mlのピリジン中6.56g（10mMo
l）のデスフェリオキサミンＢ−メタスルホネートを15.
5ml（120mMol）のトリメチルクロルシラン（TMCS）によ
りシリル化し、下記のようにして調製したアシル化剤と
反応させる。すなわち、50mlのトルエン中5.5g（10mMo
l）のカーボワックスMPED550の溶液と1.78g（11mMol）
のジ−（１−イミダゾリル）−カルボニルとを混合し
て、70℃で１時間攪拌しそして冷却する。実施例３に準
じた操作を行うことによって、実施例３の化合物に等し
い標記化合物が得られる。
実施例6.式ＩのＮ−（エトキシカルボニルメチルカルバ
モイル）−デスフェリオキサミンＢ（ここで、Ac＝C2H5
−Ｏ−CO−CH2−NH−CO−であり、A1＝A2＝A3＝Ｈであ
る。） 実施例１と同様に、300mlのピリジン中26.3g（40mMo
l）のデスフェリオキサミンＢ−メタスルホネートを50.
0ml（400mMol）のトリメチルクロルシラン（TMCS）によ
りシリル化する。２時間後に、22℃10分間にわたり反応
溶液に9.3g（72mMol）のイソシアネート酢酸エチルエス
テルを混合し、さらに６時間室温で攪拌する。150mlの
メタノールを添加して過剰の試薬を分解しそしてシリル
基を離脱させる。蒸留によって溶媒を除去する。固形残
渣を高真空下で乾燥し、最初に水でその後にメタノール
／ジクロクメタンで結晶化させる。融点177−178℃ 実施例7.N−（メトキシスルホニルカルバミモイル）−
デスフェリオキサミンＢ 実施例１と同様に、150mlのピリジン中6.56g（10mMo
l）のデスフェリオキサミンＢ−メタンスルホネートを1
5.5ml（120mMol）のトリメチルクロルシラン（TMCS）に
よりシリル化し、そして１時間後に室温で0.95ml（11mM
ol）のクロルスルホニルイソシアネートと混合し、そし
て３時間室温で攪拌する。メタノールを添加して過剰の
試薬を分解し、シリル基を離脱させ、そしてクロルスル
ホニル基をメトキシスルホニル基に転換する。反応混合
物は蒸発乾燥させる。残渣は高真空下で乾燥し、Sephed
ex LH20によるクロマトグラフィーで調製する。
下記の条件からなる高圧液体クロマトグラフィー（HP
LC）によって純粋な製品が得られる。カラム…（4.0×1
20mm）Hypersil ODS;溶媒…Ａ−pH＝3.0の5mMolリン酸
緩衝液Ｂ−緩衝液Ａとアセトニトリルの含有比が20:80
（v/v）の混合液；濃度勾配（分／溶液A:溶液Ｂ）…0/1
00:0;10/60:40;12/0:100;14/100:0;15/100:0;通過速度
…2.3ml/分 この条件下では、標準物質デスフェリオキサミンＢの
RT＝8.50分に対して、保持時間はRT＝7.13分となる。
実施例8.N−〔ω−メトキシ−（ドデカキス−エチレン
オキシ）−カルボニルアミノスルホニル〕−デスフェリ
オキサミンＢ〔ここで、“ドデカキス−エチレンオキ
シ”とはｎが平均12である、式（CH2−CH2−Ｏ−）で示
される基である。〕 実施例５と同様にして、そして等しい物質量を用いて
デスフェリオキサミンＢ−メタンスルホネートのシリル
化を行い、その後に下記の方法によって調製したアシル
化剤と反応させる。
50mlのトルエン中カーボワックスMPED550〔ｎが平均1
2であるCH3−Ｏ−（CH2−CH−Ｏ−）nＨ〕5.5g（10mMo
l）の溶液と0.95ml（11mMol）のクロルスルホニルイソ
シアネートとを混合し、70℃で１時間攪拌し、そして冷
却する。2000mlのメタノールを添加した後に、反応混合
物を濃縮乾燥させる。残渣（ピリジンを大量に含有す
る）を約500mlのメチレンクロリドと1000mlのジエチル
エーテルから結晶化させ、高圧真空下で一晩乾燥する。
Sephedex LH20によるクロマトグラフィーでさらに精製
することが出来る。
実施例７に記載した条件下で、HPLCによって純粋な製
品を得ることが出来る。標準物質デスフェリオキサミン
ＢのRT−8.50分に対して、RT＝10.25分となる。

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】アミノ基の窒素原子及び少なくとも１個の
    ヒドロキサム酸基のヒドロキシル基の酸素原子が有機シ
    リル基を持ちそして残りのヒドロキサム酸の基がアシル
    化されているデスフェリオキサミンＢ誘導体を有機アシ
    ル化剤により処理し、そして次に存在するシリル基を離
    脱させることを特徴とする、デスフェリオキサミンＢ又
    は部分的にＯ−アシル化されたその誘導体の末端アミノ
    基の窒素原子に選択的に有機アシル基を導入するための
    新規な方法。
  2. 【請求項２】次の式（II） 〔式中Ｂは式： で示される有機シリル基（Sil）であり、ここでR1 s及び
    R2 sは相互に独立に非置換C1-8−ヒドロカルビルであ
    り、R3 sは非置換C1-8−ヒドロカルビル又は塩素であ
    り、そして記号B1 o，B2 o及びB3 oのうちの少なくとも１
    個は有機シリル基Silであり、他の残りの記号は相互に
    独立に有機シリル基Sil又は有機アシル基Acである〕 で表わされる化合物をアシル基Ac導入剤と反応させ、そ
    して存在するＯ結合有機シリル基Silをソルボリシスに
    よって離脱させることを特徴とする請求項１に記載の方
    法。
  3. 【請求項３】B,B1 o，B2 o及びB3 oがそれぞれ同じ意味を
    持ち、ジメチルクロルシリルかトリメチルシリルである
    式（II）の出発物質から出発することを特徴とする請求
    項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】Acが、官能性的に変性されている場合があ
    るカルボン酸、有機スルホン酸又はエステル化りん酸か
    ら誘導される有機アシル基を意味し、そしてＹが反応性
    に富む官能的に変性されたヒドロキシ基であるか、又は
    カルボニル基に対してα−位にある水素原子に取って代
    わるAc基中の付加的な結合を意味する。式AcYのアシル
    化剤を用いて反応を生じさせることを特徴とする請求項
    １に記載の方法。
  5. 【請求項５】Acが部分構造式Ro−Ｏ−CO−で特徴づけら
    れ、ここでRoはC1−C20−アルキルか、又はｎが１から1
    9までの−（CH2−CH2−Ｏ−）n低級アルキルの形で示さ
    れる基を意味するAcYのアシル化剤を用いて反応を生じ
    させることを特徴とする請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】Acが次の式： （式中R1及びR2は相互に独立に水素、非置換非環式C1−
    C7−ヒドロカルビル、又はときとしてC1−C4−アルキ
    ル、C1−C4−アルコキシ、ハロゲン及び／又はニトロで
    置換されている、最高10個のＣ原子から構成される単環
    式アリール、アラルキル、またはアラルケニルであり、
    或は、R1が水素を意味し、R2がC1−C4−アルコキシカル
    ボニルによって１位において置換されているC1−C5−ア
    ルキルを意味する）で特徴付けられる式AcYのアシル化
    剤を用いて反応を生じさせることを特徴とする請求項４
    に記載の方法。
  7. 【請求項７】R0が非置換C1−C5−アルキル又はC1−C4−
    アルコキシカルボニルによって１位において置換されて
    いるC1−C5−アルキルである式R0−Ｎ＝Ｃ＝Ｏで示され
    るアシル化剤を用いて反応を生じさせることを特徴とす
    る請求項４に記載の方法。
  8. 【請求項８】C2−C20−アルカン酸クロリド、ベンゾイ
    ルクロリド、C18アルケン酸クロリド、クロル蟻酸（C1
    −C12−アルキル）−エステル、Cl−CO−Ｏ−（CH2−CH
    2−Ｏ−）n低級アルキルで表されるｎが１から19までの
    クロル蟻酸エステル、及びCl−CO−NH−（C1−C5−アル
    キレン）−COO−（C1−C4−アルキル）で表されるクロ
    ル蟻酸エステルの中から選択した酸クロリドを使用して
    反応を生じさせることを特徴とする請求項４に記載の方
    法。
  9. 【請求項９】出発物質を選択することによって、次の式
    （Ｉ）： 〔式中、AcはC2−C20−アルカノイル、ベンゾイル、C18
    −アルケノイル、（C1−C12−アルコキシ）−カルボニ
    ル、−CO−Ｏ−（CH2−CH2−Ｏ−）n低級アルキルで表
    されるｎが１から19までの基、クロルカルボニル、（１
    −イミダゾリル）−カルボニル、Ｎ−ジ低級アルキル−
    カルバモイル、アルキル部分の１位又は２位において
    （C1−C4−アルコキシ）−カルボニルで置換されたＮ−
    （C1−C5−アルキル）−カルバモイル、Ｎ−（クロロス
    ルホニル）−カルバモイル、Ｎ−（低級アルコキシスル
    ホニル）−カルバモイル、又は、−SO2−NH−CO−Ｏ−
    （CH2−CH2−Ｏ−）n低級アルキルで表されるｎが０か
    ら19までの基であり、そしてA1，A2及びA3がそれぞれ水
    素を意味する〕 で表される化合物を製造することを特徴とする請求項２
    に記載の方法。
  10. 【請求項１０】次の式（II）： 〔式中、B,B1 o，B2 o及びB3 oは同じ意味であり、そして
    式： で表される１個の有機シリル基（Sil）であり、ここでR
    1 s及びR2 sはそれぞれ非置換C1−C8−ヒドロカルビルで
    あり、R3 sはC1−C8−ヒドロカルビル又は塩素を意味す
    る〕 で表される化合物。
  11. 【請求項１１】Silがトリメチルシリルを意味する請求
    項10に記載の化合物。
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