JPS6129959B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なビス―ペニシラノイルオキシ
―アルカン化合物、特に下記の式で表わされる
新規なエステル、式のエステルと薬学上容認し
得る酸との塩、上記新規な化合物の製造方法、上
記新規な化合物を含有有する医薬組成物、および
上記化合物を用いる感染病患者の治療方法に関す
るものである。 本発明の化合物は、人間および動物の治療に有
効であり、次の一般式を有する。 上式において、 R₁およびR₂は同一または異なる置換基で、そ
れぞれ水素または低級アルキル、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec
―ブチル、tert―ブチル、ペンチルおよびヘキシ
ルを示し、 Ａは所望によりメチレン基が酸素もしくは硫黄
原子で置換されていてもよい５〜８個の炭素原子
を有する炭素鎖を示し；あるいは 原子団

【式】が５〜10個の炭素原 子を有する二環式系、例えば３―アザビシクロ
〔３，１，０〕ヘキシル―３，３―アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘブチル―３，３―アザビシクロ
〔３，３，０〕オクチル―３，３―アザビシクロ
〔３，２，２〕ノニル―３，８―アザビシクロ
〔４，３，０〕ノニル―８、４―アザビシクロ
〔５，４，０〕ウンデシル―４および対応する異
性体；または所望によりメチレン基が酸素もしく
は硫黄原子で置換されていてもよい４〜９個の炭
素原子を有する二環式系、例えば３―オキサ―９
―アザビシクロ〔３，２，１〕オクチル―９およ
び３―チア―８―アザビシクロ〔４，３，０〕ノ
ニル―８および対応する異性体および類似の環式
系；または原子団

【式】が７〜10個の炭素原子を有す るスピロ環式系、例えば６―アザスピロ〔２，
５〕オクチル―６、８―アザスピロ〔４，５〕デ
シル―８および３―アザスピロ〔５，５〕ウンデ
シル―３および類似の基を示し、 R₃は水素または低級アルキル、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、sec―ブチル、tert―ブチル、ペン
チル、ネオペンチルおよびヘキシルおよび対応す
る異性体；ならびにハロゲン置換低級アルキル、
例えばクロロメチル、トリクロロメチル、トリフ
ルオロメチルおよび２，２，２―トリクロロエチ
ルおよび類似の基；アリール部分が例えばフエニ
ル、２―フルオロフエニル、３―フルオロフエニ
ル、４―フルオロフエニル、２―クロロフエニ
ル、３―クロロフエニル、４―クロロフエニル、
２，６―ジクロロフエニル、２，４，６―トリク
ロロフエニル、２―ヒドロキシフエニル、３―ヒ
ドロキシフエニル、４―ヒドロキシフエニル、２
―メトキシフエニル、３―メトキシフエニル、４
―メトキシフエニル、４―エトキシフエニル、４
―イソプロピルオキシフエニル、２―トリル、３
―トリル、４―トリル、１―ナフチルおよび２―
ナフチルである置換および非置換アリールおよび
アラルキルを示す。 特に、原子団

【式】はピペリジル ―１、ヘキサヒドロ―1H―アゼピン―１―イ
ル、ヘキサヒドロ―１（2H）アゾシン―１―イ
ル、オクタヒドロ―1H―アゾニン―１―イル、
４―メチルピペリジル―１、４―エチルピペリジ
ル―１，４―メチル―ヘキサヒドロ―1H―アゼ
ピン―１―イル、２，２―ジメチルピペリジル―
１、８―アザスピロ〔４，５〕デシル―８、シス
―３―アザビシクロ〔３，３，０〕オクチル―
３、シス―８―アザビシクロ〔４，３，０〕ノニ
ル―８、モルホリニル―４、チオモルホリニル―
４および１―チア―４―アザシクロヘプチルを示
す。 特に好ましくは、R₃が水素、メチル、エチル
またはフエニルを示し、原子団

【式】が１―ピペリジル、ヘキサヒ ドロ―1H―アゼピン―１―イル、ヘキサヒドロ
―１（2H）―アゾシン―１―イルまたはオクタ
ヒドロ―1H―アゾニン―１―イルを示す。 本明細書において、有機基と関連して用いられ
る用語「低級」は１〜６個の炭素原子を含有する
ことを意味する。 前述したように、本発明は式のエステルと薬
学上容認し得る無毒の酸との塩をも提供する。か
かる酸としては、例えば塩化水素酸、臭化水素
酸、燐酸、硫酸、ｐ―トルエンスルホン酸、メタ
ンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエ
ン酸、酒石酸およびマレイン酸がある。さらに、
他の、それ自体治療学的に活性な酸、例えばペニ
シリン類、セフアロスポリン類およびフシド酸
（fusidic acid）との塩も本発明の範囲内に入る。 ある種の６―アミジノペニシラン酸およびその
塩が有効な抗生物質であることはよく知られてい
るが、これらは胃腸経路からの吸収性に乏しい。
６―アミノペニシラン酸のある種の易加水分解性
エステル、例えばアシルオキシメチルエステルは
よく吸収されるが、非経口投与した場合にやや毒
性がある。 本発明のエステルは、経口投与した場合に効率
的に吸収され、非経口投与した場合に無毒であ
る。吸収後、これらのエステルは酵素による加水
分解により対応するペニシラン酸に転化する。さ
らに、これらのエステルは対応する遊離酸と較べ
て化学的により安定である。 本発明は、上述した化合物の製造方法をも提供
する。第１の例では、下記の式のアミジノペニ
シラン酸の塩２モルを下記の式の化合物１モル
と下記の反応式に従つて反応させて、所望の式
の化合物を形成する。 上式においてR₁，R₂，R₃およびＡは上記と同
じ基を示し、M⁺は陽イオン、例えばNa⁺，K⁺，
Ca⁺⁺，NH₄ ⁺または（C₂H₅）₃NH⁺を示し、Ｘおよ
びX′は同一または異なる離脱基で、例えばCl，
Br，Ｉまたはｐ―トルエンスルホニルオキシを
示す。 上記反応は、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ―ジメ
チルホルムアミド、アセトンまたはヘキサメチル
燐酸トリアミド中で、通常約０℃〜約60℃の温度
で行うことができる。 本発明方法の第２の例では、式： （式中、R₃は上記と同じ基を示す）で表わさ
れる１，１―ビス（６―アミノペニシラノイルオ
キシ）―アルカン１モルを、式： （式中、R₁，R₂およびＡは上記と同じ基を示
し、Ｚは酸素または硫黄を示す）で表わされるア
ミドまたはチオアミドの反応性誘導体２モルと反
応させて、所望の式の化合物を形成する。 式の化合物の反応性誘導体の例としては、下
記の形態のものを挙げることができるが、これら
に限定されるものではない。 イミニウムクロリド イミニウムエーテル イミニウムチオエーテル チオアミドアセタール 上式において、R₁，R₂およびＡは上記と同じ
基を示す。 上記反応性誘導体との反応は、アミジノペニシ
ラン酸誘導体の製造に関与する当業界の通常の知
識を有する者によく知られており、例えば英国特
許第1293590号明細書を参照すると、式の化合
物の反応性誘導体の意味が詳細に説明されてい
る。 本発明方法の第３の例では、式の化合物を製
造するために、上記式の１，１―ビス（６―ア
ミノペニシラノイルオキシ）―アルカンを 式： （式中、X″はハロゲン原子、好ましくは塩素
を示し、Ｙは酸素または硫黄原子を示し、R₄は
低級アルキルまたはベンジル基を示す）で表わさ
れる化合物と反応させ、これにより式中の６―
アミノ基の水素原子をR₄―Ｏ―CH＝またはR₄―
Ｓ―CH＝基で置換する。反応生成物を分離する
ことなく、この反応混合物に式： （式中、R₁，R₂およびＡは上記と同じ基を示
す）で表わされるアミンを添加し、かくして式
の化合物を形成する。 上記反応は、不活性有機溶媒、例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチルまた
はベンゼン中で常温ないしこれより低い温度で行
うのが好適である。反応の第１段階は迅速に進行
し、式のアミンの添加後、反応混合物を反応が
完了するまで常温ないしこれより低い温度に保持
する。 本発明方法の第４の例では、式： （式中、R₁，R₂，R₃，ＸおよびＡは上記と同
じ基を示す）で表わされるエステルを式のアミ
ジノペニシラン酸塩と反応させて、所望の式の
化合物を形成する。 上記反応は、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ―ジメ
チルホルムアミド、アセトンまたはヘキサメチレ
ン燐酸トリアミド中で通常約０℃〜約60℃の温度
で行う。 式，，，，，およびの出発化合
物は既知であるか、またはこれらの既知の化合物
の製造に用いる方法に類似の方法で製造すること
ができる。 式の反応生成物は、通常の手段で精製および
単離することができ、遊離状態でも塩の形態でも
得られる。 本発明の他の目的は、人間および動物の治療に
おいて感染病の治療に有用な医薬組成物を提供す
ることにある。 この目的を達成する本発明の組成物は、有効成
分として、式の化合物およびその上に限定され
た通りの塩よりなる群から選択された少なくとも
１種を、固体または液体の薬学的担持物質およ
び／または希釈剤と共に含有する。 上記組成物において、薬学的有効成分対担持物
質の割合は１〜95重量％の間で変えることができ
る。組成物を種々の医薬形態に加工することがで
き、例えば式の化合物またはその塩と担持物質
および／または希釈剤との混合物を含有する錠
剤、丸薬、糖衣錠、坐薬、カプセル、徐効性錠
剤、懸濁剤などに加工する。 薬学上容認し得る無毒性、有機または無機、固
体または液体担持物質および／または希釈剤を用
いて、本発明の化合物を含有する組成物を構成す
ることができる。医薬品用のゼラチン、ラクトー
ス、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、滑石、植
物および動物の脂肪および油、ゴム、ポリアルキ
レングリコール、緩衝剤または他の既知の担持物
質および／または希釈剤はすべて適当である。 さらに、本発明の組成物には、感染病の治療時
に本発明の化合物と共に適切に処方し得る他の薬
学的に活性な成分、例えば他の抗菌物質を含有さ
せることができる。 式の化合物は二塩基性であり、塩基性部分の
一方でも両方でも塩を形成し得る。式の化合物
は僅かに水溶性である。注射薬として用いるため
には、式の化合物の塩、例えば二塩酸塩を使用
するのが好適である。 上述したように、本発明の化合物は、懸濁液、
非水性軟膏およびクリームを含む医薬形態に加工
することができる。経口治療用の医薬調剤は、本
発明の化合物の１種の懸濁液の形態とすることが
でき、この調剤には非水性分散剤（ビヒクル）１
ml当り10〜100mgの上記化合物を含有させる。 本発明のさらに他の目的は、投与したときに所
望の活性を発揮しかつ同時に副作用を呈さないよ
うな本発明の化合物の処方量を決定することにあ
る。人間の治療の場合、本発明の化合物を大人に
対して50mg〜2500mg、好ましくは250〜1000mg
（式の化合物として計算して）を含有する処方
単位にて投与するのが好都合である。 ここに用語「処方単位」は、単位量、即ち１人
の患者に投与し得る１回の処方量を意味し、取扱
いおよび包装が容易であるので、有効成分単独ま
たはこれと固体または液体の医薬用希釈剤、担持
物質、溶剤および／または助剤との混合物よりな
る物理的に安定な単位薬用量として保存される。 処方単位の形態にて本発明の化合物を１日に１
回または数回適当な間隔を置いて投与することが
できるが、このような投与条件は患者の容態によ
つて決まり、また医師の作製する処方箋に従うこ
とは勿論である。 従つて、１日の処方量は、式の化合物で0.25
〜５ｇまたはその塩の場合には等価量とするのが
好ましく、これを１日に２〜４回に分けて投与す
る。 本発明の医薬組成物を注射する必要がある場合
には、処方単位として有効成分の非経口的に使用
し得る水性または油性注射用溶液または分散液を
含有する密封アンプル、水薬ビンまたは同様の容
器を用意する。 非経口薬剤は、速効的治療効果が期待される容
態の治療に特に有用である。感染病にかゝつた患
者の継続治療の場合には、錠剤またはカプセルの
医薬調剤形態とするのが好適である。その理由
は、薬剤、特に徐効性錠剤の形態の薬剤を経口投
与すると長時間に亘る効果が得られるからであ
る。 感染病の治療の場合、上記錠剤に前述したよう
な他の有効成分、特にアミジノペニシラン酸と相
俟つて相乗作用を呈する有効成分、例えばペニシ
リンまたはセフアロスポリンを含有させるのが有
利である。 本発明のさらに他の目的は、感染病患者の治療
方法を提供することにある。本発明の化合物を用
いる治療方法においては、大人の患者に１日当り
0.25〜５ｇの式の化合物または等価量の式の
化合物の塩またはエステルを投与する。化合物を
前記処方単位の形態で投与するのが好適である。 次に本発明を実施例につき説明する。以下の実
施例は、本発明の例示であつて、本発明を限定す
るものではない。 実施例 １ ビス（６―〔（ヘキサヒドロ―1H―アゼピン―
１―イル）―メチレンアミノ〕―ペニシラノイ
ルオキシ）―メタン 二塩酸塩 ６―〔（ヘキサヒドロ―1H―アゼピン―１―イ
ル）―メチレンアミノ〕ペニシラン酸ナトリウム
（6.94ｇ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（70
ml）に懸濁した懸濁液に、クロロヨードメタン
（1.78ml）を添加し、反応混合物を常温で144時間
かきまぜ続けた。酢酸エチル（250ml）を添加
し、混合物を水（４×50ml）で、次いで飽和塩化
ナトリウム水溶液（25ml）で抽出した。水（100
ml）を添加し、かきまぜ、4N塩酸を添加して混
合物のみかけのPH値を25に調整した。水相を分離
し、エーテル（25ml）で洗い、過、凍結乾燥し
て無定形生成物を得、これを水／プロパノール―
２から再結晶した。融点198〜200℃。IRスペク
トル（KBr）の強い吸収帯：1790，1765および
1680cm^-1 ＮMRスペクトル（D₂O）の信号：δ＝1.58
（ｓ），1.64（ｓ），1.5〜2.1（ｍ），3.5〜3.9
（ｍ），4.78（ｓ），5.56（ｄ，Ｊ＝４），5.72
（ｄ，Ｊ＝４），6.03（bs），8.06（bs）ppm. 基準：３―トリメチルシリル―プロパンスルホン
酸ナトリウム塩を内部標準として用いた。 実施例 ２ ビス（６―〔（ヘキサヒドロ―1H―アゼピン―
１―イル）―メチレンアミノ〕―ペニシラノイ
ルオキシ）―メタン 実施例１で得た二塩酸塩を水に溶解し、酢酸エ
チルを添加し、次いでかきまぜながら炭酸水素ナ
トリウム溶液を水溶液のPHが約７になるまで添加
した。有機相を分離し、乾燥し、真空中で蒸発さ
せたところ、表記化合物が黄色の油状物として残
つた。これをエーテルからの冷却により晶出され
た。融点127〜131℃（分解）。 実施例 ３ ビス（６―〔（ヘキサヒドロ―1H―アゼピン―
１―イル）―メチレンアミノ〕―ペニシラノイ
ルオキシ）―メタン 二塩酸塩 １―チオホルミル―ヘキサメチレンイミン
（1.43ｇ）を乾燥塩化メチレン（20ml）に溶解し
た氷冷溶液に、トリエチルオキソニウム テトラフルオロボレート（1.90ｇ）を添加し
た。この溶液を常温で半時間かきまぜ、その後再
び氷浴で冷却した。ビス（６―アミノペニシラノ
イルオキシ）―メタン（2.22ｇ）およびＮ，Ｎ―
ジイソプロピルエチルアミン（1.80ml）を乾燥塩
化メチレン（20ml）に溶解した氷冷溶液を添加
し、反応混合物を真空中約０℃でゆつくり濃縮し
た。約３時間後にすべての溶媒を蒸発除去した。
残留物をジエチルエーテル（３×100ml）で抽出
し、ジエチルエーテル抽出物を乾燥し、木炭で処
理した。水（100ml）を添加し、4N塩酸を添加し
てみかけのPH値を2.5に調整し、水相を凍結乾燥
して無定形粉末を得た。これをメタノール／プロ
パノール―２から晶出させた。得られた生成物を
NMRスペクトル分析したところ、実施例１の化
合物と同一であつた。 実施例 ４ ビス（６―〔（ヘキサヒドロ―1H―アゼピン―
１―イル）―メチレンアミノ〕―ペニシラノイ
ルオキシ）―メタン 二塩酸塩 ビス（６―アミノペニシラノイルオキシ）―メ
タン（2.22ｇ）およびトリエチルアミン（3.2
ml）を乾燥したアルコールを含まないクロロホル
ム（10ml）に溶解した溶液に、１―クロロメチレ
ン―ヘキサメチレンイミニウムクロライド（2.0
ｇ）を乾燥したアルコールを含まないクロロホル
ム（10ml）に溶解した溶液を約−20℃の温度で滴
下した。−20℃に30分間放置した後、温度15分以
内に０℃まで上げた。溶液を真空中で蒸発させ
た。残留物をジエチルエーテル（150ml）と共に
かきまぜ、溶解しないトリエチルアミン塩酸塩を
別した。水（50ml）を添加し、4N塩酸を添加
してみかけのPH値を2.5に調整し、水相を凍結乾
燥して無定形粉末を得た。これをメタノール／プ
ロパノール―２から晶出させた。得られた生成物
をNMRスペクトル分析したところ、実施例１の
化合物と同一であつた。 実施例 ５〜26 実施例３の手順（方法Ｂ）または実施例４の手
順（方法Ｃ）に従つて、第表の化合物を得た。

【表】 次に実施例３〜26の出発材料の製造例を示す。 （製造例の番号はその材料を用いた実施例に対
応させてある。） 製造例 3B １―チオホルミル―ヘキサメチレンイミン ヘキサメチレンイミン（9.92ｇ）をジエチルエ
ーテル（100ml）に溶解した溶液を氷浴で冷却し
た。エチルチオホルメート（10ml）をゆつくり添
加し、混合物を常温で18時間かきまぜた。ジエチ
ルエーテルを蒸発除去し、残留物を真空中で蒸留
した。沸点89〜90℃ 0.1mmHg。 製造例3Bの手順に従つて第表の化合物を得
た。

【表】

【表】 これ以上精製しなくても次の工程に用い
るのに十分な程度に純粋であつた。
１―クロロメチレンヘキサメチレンイミニウム
クロリド １―ホルミルヘキサメチレンイミン（12.7ｇ）
を乾燥ジエチルエーテル（250ml）に溶解した。
かきまぜかつ冷却しながら、塩化オキサリル
（8.5ml）を乾燥ジエチルエーテル（50ml）に溶解
した溶液を滴下し、混合物を常温で１夜かきまぜ
た。沈澱したイミニウムクロリドを別し、乾燥
ジエチルエーテルで洗い、デシケータに入れた。 本例の出発材料である１―ホルミルヘキサメチ
レンイミンは、ヘキサメチレンイミンとクロラー
ルとから製造した。これについては、英国特許第
1293590号明細書を参照されたい。 製造例4Bの手順に従つて下記の化合物を得
た。 １―クロロメチレンピペリジニウム クロリド １―クロロメチレン―２―メチル―ピペリジニ
ウム クロリド １―クロロメチレン―３―メチル―ピペリジニ
ウム クロリド １―クロロメチレン―４―メチル―ピペリジニ
ウム クロリド １―クロロメチレン―２，６―ジメチル―ピペ
リジニウム クロリド １―クロロメチレン―ヘキサヒドロ―１
（2H）―アゾシニウム クロリド １―クロロメチレン―オクタヒドロ―1H―ア
ゾニウム クロリド ４―クロロメチレン―モルホリニウム クロリ
ド ３―クロロメチレン―３―アザビシクロ〔３，
２，２〕ノナニウム クロリド 製造例 20C シス―８―アザビシクロ〔４，３，０〕ノナン 窒素雰囲気中で水素化リチウムアルミニウム
（17.1ｇ）の乾燥ジエチルエーテル（375ml）スラ
リーに、シス―ヘキサヒドロフタルイミド（23.0
ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（300ml）に溶解
した溶液を２時間に亘つて添加した。混合物を
2.5時間還流させ、冷却し、過剰の水で極めてゆ
つくり処理した。沈澱を別し、液を蒸発させ
たところ、表記の化合物が粘稠な油状物として得
られた。これを精製することなく次の工程に使用
した。 実施例 27 ビス（６―〔（ヘキサヒドロ―1H―アゼピン―
１―イル）―メチレンアミノ〕―ペニシラノイ
ルオキシ）―メタン 二塩酸塩 ６―〔（ヘキサヒドロ―1H―アゼピン―１―イ
ル）―メチレンアミノ〕―ペニシラン酸ナトリウ
ム（6.94ｇ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド
（70ml）に懸濁した懸濁液に、ジヨードメタン
（5.0ml）を添加し、反応混合物を常温で48時間か
きまぜた。この混合物から実施例１の手順に従つ
て生成物を単離した。生成物のNMRスペクトル
は実施例１に記載したものと同一であつた。 実施例 28 ビス（６―〔（ヘキサヒドロ―1H―アゼピン―
１―イル）―メチレンアミノ〕―ペニシラノイ
ルオキシ）―メタン 二塩酸塩 ビス（６―アミノペニシラノイルオキシ）―メ
タン（4.4ｇ）を乾燥酢酸エチル（100ml）に溶解
した溶液に、イソプロピルホルムイミデート 塩
酸塩（2.5ｇ）を添加した。懸濁液を常温で30分
かきまぜ、次いで氷浴中で冷却した。さらにヘキ
サメチレンイミン（2.2ml）を添加し、反応混合
物を１夜０℃に維持し、しかる後過した。水
（100ml）を液に添加し、さらに4N塩酸を添加
して混合物のみかけのPH値を2.5に調整した。水
相を分離し、凍結乾狸して無定形の粉末を得た。
これをメタノール／プロパノール―２から晶出さ
せて得た生成物は、実施例１に記載した生成物と
同一であつた。 実施例 29 ビス（６―〔（ヘキサヒドロ―1H―アゼピン―
１―イル）―メチレンアミノ〕―ペニシラノイ
ルオキシ）―メタン 二塩酸塩 ビス（６―アミノペニシラノイルオキシ）―メ
タン（2.22ｇ）およびＮ，Ｎ―ジイソプロピルエ
チルアミン（1.7ml）を乾燥クロロホルム（35
ml）に溶解した溶液に、０℃にて、Ｎ―ホルミル
ヘキサメチレンイミン―ジメチルサルフエート錯
体（2.5ｇ）を添加し、反応混合物を常温で20時
間かきまぜた。溶液を蒸発させ、残留物をエーテ
ル（200ml）で溶解し、沈澱を別した。水（100
ml）を添加し、4N塩酸を添加してみかけのPH値
を2.5に調整した。水相を分離し、凍結乾燥して
無定形の粉末を得た。これをメタノール／プロパ
ノール―２から晶出させて得た生成物は、実施例
１に記載した生成物と同一であつた。 実施例 30 ビス（６―〔（ヘキサヒドロ―1H―アゼピン―
１―イル）―メチレンアミノ〕―ペニシラノイ
ルオキシ）―メタン 二塩酸塩 ６―〔（ヘキサヒドロ―1H―アゼピン―１―イ
ル）―メチレンアミノ〕―ペニシラン酸クロロメ
チル（3.94ｇ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド
（50ml）に溶解した溶液に、６―〔（ヘキサヒドロ
―1H―アゼピン―１―イル）―メチレンアミ
ノ〕―ペニシラン酸ナトリウム（3.5ｇ）を添加
した。反応混合物を常温で48時間かきまぜ、次い
で酢酸エチル（150ml）で希釈し、水（４×25
ml）で抽出した。有機相に水（50ml）を添加し、
4N塩酸を添加して水相のPH値を2.5に調整した。
水相を分離し、凍結乾燥して無定形粉末の形態の
所望化合物を得た。これをメタノール／プロパノ
ール―２から晶出させて得た生成物は、実施例１
に記載した生成物と同一であつた。 上で使用した出発材料は、次のようにして製造
した。 ６―〔（ヘキサヒドロ―1H―アゼピン―１―イ
ル）―メチレンアミノ〕―ペニシラン酸クロロメ
チル 塩酸酸 ６―〔（ヘキサヒドロ―1H―アゼピン―１―イ
ル）―メチレンアミノ〕―ペニシラン酸（32.5
ｇ）および乾燥トリエチルアミン（20ml）をＮ，
Ｎ―ジメチルホルムアミド（150ml）に溶解した
溶液に、クロロヨードメタン（70ml）を添加し、
混合物を２時間かきまぜた。水（450ml）を添加
し、有機相を分離した。水相をエーテル（４×
150ml）で抽出し、上記有機相と合わせ、この混
合物を水（２×100ml）、PH5.5の燐酸塩緩衝液
（２×300ml）、次いで水（100ml）で抽出した。有
機相に水（200ml）を添加し、さらに4N塩酸を添
加して混合物のみかけのPH値を2.5に調整した。
水相を分離し、凍結乾燥して無定形の粉末を得
た。これをメタノール／エーテルから晶出され
た。 IRスペクトル（KBr）の強い吸収帯： 1780，1750および1680cm^-1 NMRスペクトル（CD₃OD）の信号： δ＝1.60（ｓ），1.76（ｓ），1.5〜2.2（ｍ），
3.5〜4.0（ｍ），4.64（ｓ），5.58（ｄ，Ｊ＝
４），5.70（ｄ，Ｊ＝４），5.85（ｄ，Ｊ＝
6.5），5.99（ｄ，Ｊ＝6.5），8.23（bs）ppm 内部標準にはTMSを用いた。 実施例 31 １，１―ビス（６―〔（ヘキサヒドロ―1H―ア
ゼピン―１―イル）―メチレンアミノ〕―ペニ
シラノイルオキシ）―エタン １―クロロ―ヨードエタン（1.0ml）をＮ，Ｎ
―ジメチルホルムアミド（50ml）に溶解した溶液
に、６―〔（ヘキサヒドロ―1H―アゼピン―１―
イル）―メチレンアミノ〕―ペニシラン酸ナトリ
ウム（3.47ｇ）を添加し、混合物を40℃で24時間
かきまぜた。酢酸エチル（200ml）を添加し、混
合物を水（４×25ml）で、次いで飽和塩化ナトリ
ウム水溶液（25ml）で抽出した。有機相を脱水
し、真空下で蒸発させて薄黒い油状物を得た。こ
れをセフアデツクス（Sephadex.商標名）を用い
てクロマトグラフイにより精製し、黄色い油状物
の形態の所望の化合物を得た。 IRスペクトル（CHCl₃）の強い吸収帯： 1760および1625cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃）の信号： δ＝1.67（ｓ），1.58（ｓ），1.58（ｄ，Ｊ＝
６），1.3〜2.0（ｍ），3.1〜3.6（ｍ），4.35
（ｓ），5.08（bd，Ｊ＝４），5.45（ｍ），6.90
（ｑ，Ｊ＝６），7.60（ｓ）ppm 内部標準にはTMSを用いた。 実施例 32 α，α―ビス（６―〔（ヘキサヒドロ―1H―ア
ゼピン―１―イル）―メチレンアミノ〕―ペニ
シラノイルオキシ）―トルエン ヨウ化ナトリウム（6.0ｇ）、塩化ベンザル
（6.35ml）およびＮ，Ｎ―ジメチルホルミアミド
（50ml）の混合物を40℃で18時間かきまぜた。６
―〔（ヘキサヒドロ―1H―アゼピン―１―イル）
―メチレンアミノ〕―ペニシラン酸ナトリウム
（3.47ｇ）を添加し、反応混合物を40℃でさらに
24時間かきまぜた。混合物を酢酸エチル（200
ml）で希釈し、水（４×25ml）で抽出した。有機
相に水（100ml）を添加し、さらに4N塩酸を添加
して水相のPH値を2.5に調整した。水相を分離
し、新たに酢酸エチル（50ml）を添加した。次に
飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して混合物の
みかけのPH値を7.5に調整した。有機相を分離
し、脱水し、真空下で蒸発させた。残つた残留物
をセフアデツクスを用いてクロマトグラフイによ
り精製し、黄色い油状物の形態の所望の化合物を
得た。 NMRスペクトル（CDCl₃）の信号： δ＝1.63（ｓ），1.72（ｓ），1.3〜2.0（ｍ），
3.1〜3.8（ｍ），4.42（ｓ），5.10（ｄ，Ｊ＝
４），5.50（ｍ），7.5（ｍ）、7.77（ｓ）ppm 内部標準にはTMSを用いた。 実施例 33 １，１―ビス（６―〔（ヘキサヒドロ―1H―ア
ゼピン―１―イル）―メチレンアミノ〕―ペニ
シラノイルオキシ）―エタン １―チオホルミル―ヘキサメチレンイミン
（1.43ｇ）を乾燥塩化メチレン（20ml）に溶解し
た氷冷溶液に、トリエチルオキソニウムテトラフ
ルオロボレート（1.90ｇ）を添加した。この溶液
を常温で30分間かきまぜ、再び氷浴で冷却した。
さらに、１，１―ビス（６―アミノペニシラノイ
ルオキシ）―エタン（2.29ｇ）およびＮ，Ｎ―ジ
イソプロピルエチルアミン（1.80ml）を乾燥塩化
メチレン（20ml）に溶解した氷冷溶液を添加し、
反応混合物を真空下約０℃にてゆつくり濃縮し
た。約３時間後にすべての溶媒を蒸発させた。残
留物をジエチルエーテル（３×100ml）で抽出
し、エーテル抽出液を脱水し、木炭で処理し、真
空中で蒸発させて黄色い油状物を得た。この生成
物のNMRスペクトルは、実施例31に記載した生
成物と同一であつた。 実施例 34〜51 実施例33に記載した手順に従い、出発材料とし
て対応する１，１―ビス（６―アミノペニシラノ
イルオキシ）―アルカンを用いて、第表に示す
化合物を製造した。

【表】 実施例33〜51の出発材料の製造例を示す。（製
造例の番号はその材料を用いた実施例に対応させ
てある。） 製造例 33B １，１―ビス（６―アミノペニシラノイルオキ
シ）―エタン 五塩化燐（1.28ｇ）をアルコールを含まない乾
燥クロロホルム（30ml）に溶解した溶液をかきま
ぜ、これにキノリン（1.46ｇ）を添加した。混合
物を−10℃に冷却し、１，１―ビス（６―フエニ
ルアセトアミド―ペニシラノイルオキシ）エタン
（1.38ｇ）を添加した。−10℃で15分間かきまぜた
後、プロパノール―１（6.6ml）を添加し、温度
をさらに15分間−10℃に維持した。次に、混合物
を水（50ml）中に注ぎ、これに石油エーテル
（110ml）を添加した。 水相を分離し、重炭酸ナトリウムを添加してそ
のPH値を7.5に調整し、混合物を酢酸エチル（３
×25ml）で抽出した。有機相を合一し、脱水し、
真空中で蒸発させて、所望の化合物とキノリンと
の混合物を得た。この蒸発残留物を石油エーテル
（３×20ml）で抽出してキノリンを除去したとこ
ろ、所望の化合物が黄色い油状物として得られ
た。これをクロロホルム／ヘキサンから晶出させ
た。 ＮMRスペクトル（CDCl₃）の信号：δ＝1.57
（ｓ），1.60（ｄ，Ｊ＝７），1.67（ｓ），1.85
（ｓ），4.38（ｓ），4.60（ｄ，Ｊ＝４），5.52
（ｍ），6.93（ｑ，Ｊ＝７）ppm 内部標準にはTMSを用いた。 製造例33Bに記載した手順に従い、対応する
１，１―ビス（６―フエニルアセトアミド―ペニ
シラノイルオキシ）―アルカンから下記の化合物
を得た。 34B １，１―ビス（６―アミノペニシラノイル
オキシ）―プロパン 35B １，１―ビス（６―アミノペニシラノイル
オキシ）―ブタン 36B １，１―ビス（６―アミノペニシラノイル
オキシ）―２―メチルプロパン 37B １，１―ビス（６―アミノペニシラノイル
オキシ）―ペンタン 38B １，１―ビス（６―アミノペニシラノイル
オキシ）―３―メチルブタン 39B １，１―ビス（６―アミノペニシラノイル
オキシ）―２―メチルブタン 40B １，１―ビス（６―アミノペニシラノイル
オキシ）―２，２―ジメチルプロパン 41B １，１―ビス（６―アミノペニシラノイル
オキシ）―３，３―ジメチルブタン 42B １，１―ビス（６―アミノペニシラノイル
オキシ）―ヘプタン 43B α，α―ビス（６―アミノペニシラノイル
オキシ）―トルエン 44B α，α―ビス（６―アミノペニシラノイル
オキシ）―３―フルオロトルエン 45B α，α―ビス（６―アミノペニシラノイル
オキシ）―２―クロロトルエン 46B α，α―ビス（６―アミノペニシラノイル
オキシ）―４―クロロトルエン 47B α，α―ビス（６―アミノペニシラノイル
オキシ）―２，６―ジクロロトルエン 48B α，α―ビス（６―アミノペニシラノイル
オキシ）―２，４，６―トリクロロトルエン 49B ２―（ビス（６―アミノペニシラノイルオ
キシ）―メチル）―ナフタレン 50B α，α―ビス（６―アミノペニシラノイル
オキシ）―２―ヒドロキシトルエン 51B α，α―ビス（６―アミノペニシラノイル
オキシ）―４―メトキシトルエン 製造例 33C １，１―ビス（６―フエニルアセトアミド―ペ
ニシラノイルオキシ）―エタン ヨウ化ナトリウム（6.0ｇ）、１，１―ジクロロ
エタン（4.3ml）およびＮ，Ｎ―ジメチルホルム
アミド（30ml）の混合物を100℃で18時間きかま
ぜた。次に反応混合物を40℃に冷却し、ベンジル
ペニシリン酸ナトリウム（3.50ｇ）を添加した。
40℃で44時間かきまぜた後、混合物を酢酸エチル
（100ml）で希釈し、さらに水（２×25ml）、飽和
重炭酸ナトリウム水溶液（20ml）、次いで水（25
ml）で抽出した。有機相を脱水し、真空中で蒸発
させた。残留物を石油エーテル（３×50ml）で抽
出して薄黒い粘稠な油状物を得た。これをシリカ
ゲルを用いて乾式カラムクロマトグラフイ（溶離
液 シクロヘキサン／酢酸エチル＝1/1）により
精製したところ、所望の化合物が黄色い泡状物と
して得られた。 IRスペクトル（CHCl₃）の強い吸収帯： 1780，1675および1495cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃）の信号： δ＝1.43（ｓ），1.54（ｄ，Ｊ＝６），3.63
（ｓ），4.34（ｓ），5.55（ｍ），6.17（ｄ，Ｊ＝
8.5），6.87（ｑ，Ｊ＝６），7.30（ｍ）ppm 内部標準にはTMSを用いた。 製造例 33D １，１―ビス（６―フエニルアセトアミド―ペ
ニシラノイルオキシ）―エタン １―クロロ―１―ヨードエタン（1.0ml）を
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（30ml）に溶解し
た溶液に、ベンジルペニシリン酸ナトリウム
（3.50ｇ）を添加し、混合物を40℃で48時間かき
まぜた。さらに酢酸エチル（100ml）を添加し、
混合物を水（２×25ml）、飽和重炭酸ナトリウム
水溶液（20ml）、次いで水（２×25ml）で抽出し
た。有機相を脱水し、真空中で蒸発させて薄黒い
油状物を得た。乾式カラムクロマトグラフイによ
り精製して黄色い油状物を得た。この油状物
NMRスペクトルは、製造例33Cに記載した生成
物のスペクトルと同一であつた。 製造例 43C α，α―ビス（６―フエニルアセトアミド―ペ
ニシラノイルオキシ）―トルエン ヨウ化ナトリウム（6.0ｇ）、塩化ベンザル
（6.35ml）およびＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド
（50ml）の混合物を40℃で18時間かきまぜた。ベ
ンジルペニシリン酸ナトリウム（3.50ｇ）を添加
し、反応混合物をさらに22時間40℃でかきまぜ
た。この混合物を酢酸エチル（200ml）で希釈
し、水（２×50ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶
液（50ml）、次いで水（50ml）で抽出した。有機
相を脱水し、真空中で蒸発させた。残留物を石油
エーテル（３×50ml）で抽出して薄黒い油状物を
得た。これをシリカゲルを用いて乾式カラムクロ
マトグラフ（溶離液 シクロヘキサン／酢酸エチ
ル＝1/1）により精製したところ、所望の化合物
が黄色い油状物として得られた。 NMRスペクトル（CDCl₃）の信号： δ＝1.38（ｓ），1.43（ｓ），3.65（ｓ），4.42
（ｓ），5.60（ｍ），6.27（ｄ，Ｊ＝８），7.40
（ｍ），7.72（ｓ）ppm 内部標準にはTMSを用いた。 製造例 34C〜51C 製造例33C，33Dまたは43Cに記載した手順に
従つて、第表の化合物を製造した。

〔安定性試験〕

実施例１によつて得られたビス６―〔（ヘキサ
ヒドロ―1H―アゼピン―１―イル）―メチレン
アミノ〕―ペニシラノイルオキシ）―メタン＝塩
酸塩（以下単にビス―メシリナム塩酸塩と略す）
および実施例２によつて得られたビス（６―
〔（ヘキサヒドロ―1H―アゼピン―１―イル）―
メチレンアミノ〕―ペニシラノイルオキシ）―メ
タン（以下単にビス―メシリナムと略す）を、特
公昭51―8955号記載の方法に従つて得られたピバ
ロイロキシメチル―６―〔（ヘキサヒドロ―1H―
アゼピン―１―イル）―メチレンアミノ〕―ペニ
シラネート塩酸塩（以下単にＰメシリナム塩酸塩
と略す）およびピバロイロキシメチル―６―
〔（ヘキサヒドロ―1H―アゼピン―１―イル）―
メチレンアミノ〕―ペニシラネート（以下単にＰ
メシリナムと略す）ならびにこれらを加水分解し
て得られた６―〔（ヘキサヒドロ―1H―アゼピン
―１―イル）―メチレンアミノ〕―ペニシラン酸
（以下単にメシリナムと略す）を比較試料として
安定性をしらべた。 その結果、遊離酸であるメシリナムよりもエス
テル型であるＰメシリナム塩酸塩およびビス―メ
シリナム塩酸塩は加熱条件下で改良された安定性
を示すが、遊離塩基の比較および塩酸塩の間の比
較によれば、同じエステル型であつてもビス―メ
シリナムの方がＰメシリナムより著しく優れた安
定性を示した。 〔吸収性試験〕 前記のビス―メシリナム塩酸塩と比較試料のメ
シリナムとを絶食した成人に経口投与して、血清
中の濃度の変化と尿中に排泄された量を調べ、胃
腸経路からの吸収性を比較した。 メシリナムの投与量は137mgで、ビス―メシリ
ナム塩酸塩の投与量は、これと等価の140mgであ
つた。また、血清中の濃度および尿中の濃度は、
試験用微生物としてE.coli Leostrain HA2を用
いた寒天板法により、メシリナムを基準として測
定した。 その結果、ビス―メシリナムの血清中濃度はメ
シリナムの血清中濃度のほぼ10倍であり、尿中排
出濃度は６倍であり、著しく吸収性が良好である
ことがわかつた。 なお、参考のために、ビス―〔（６β―（Ｄ―
α―アミノ―α―フエニルアセタミド）―ペニシ
ラノイルオキシ）―メタン（以下単にビス―アン
ピシリンと略す）と〔６β―（Ｄ―α―アミノ―
α―フエニルアセタミド）―ペニシラン酸（以下
単にアンピシリンと略す）とについて同様な比較
試験を行つた得られた結果は、ビス―メシリナム
で得られた結果と反対に、ビス―アンピシリンの
血清中濃度および尿中排出濃度はアンピシリンの
場合のそれの約1/2程度の値に止まり、ビス―エ
ステルの吸収性は遊離酸の吸収性よりも劣ること
を示した。 以下に本発明の実施の態様を列記する。 １ 次式： （式中、R₁およびR₂は同一または異なる置
換器で、それぞれ水素または低級アルキルを示
し、 Ａは所望によりメチレン基が酸素もしくは硫
黄原子で置換されていてもよい５〜８個の炭素
原子を有する炭素鎖を示し；あるいは原子団

【式】が５〜10個の炭素原子を有 する二環式系、所望によりメチレン基が酸素もし
くは硫黄原子で置換されていてもよい４〜９個の
炭素原子を有する二環式系、または７〜10個の炭
素原子を有するスピロ環式系を示し、 R₃は水素もしくは低級アルキル、ハロゲン置換
低級アルキル、または置換もしくは非置換アリー
ルもしくはアラルキルを示す） で表わされる化合物およびその薬学上容認し得る
酸との塩。 ２ 原子団

【式】が、ピペリジル― １、ヘキサヒドロ―1H―アゼピン―１―イル、
ヘキサヒドロ―１（2H）―アゾシン―１―イ
ル、オクタヒドロ―1H―アゾニン―１―イル、
４―メチルピペリジル―１、４―エチルピペリジ
ル―１、４―メチル―ヘキサヒドロ―1H―アゼ
ピン―１―イル、２，２―ジメチルピペリジル―
１、モルホリニル―４、チオモリホリニル―４、
１―チア―４―アザシクロヘプチル、３―アザビ
シクロ〔３，１，０〕ヘキシル―３、３―アザビ
シクロ〔３，２，０〕ヘブチル―３、３―アザビ
シクロ〔３，３，０〕オクチル―３、３―アザビ
シクロ〔３，３，３〕ノニル―３、３―アザビシ
クロ〔４，３，０〕ノニル―８、４―アザビシク
ロ〔５，４，０〕ウンデシル―４および対応する
異性体、３―オキサ―９―アザビシクロ〔３，
２，１〕オクチル―９および３―チア―８―アザ
ビシクロ〔４，３，０〕ノニル―８および対応す
る異性体および類似の環状系、６―アザスピロ
〔２，５〕オクチル―６、８―アザスピロ〔４，
５〕デシル―８および３―アザスピロ〔５，５〕
ウンデシル―３および似類の基を示し、 R₁およびR₂が水素、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、sec―ブチル、Tert
―ブチル、ペンチルおよびヘキシルよりなる群か
ら選択され、 R₃が水素、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec―ブチル、
Tert―ブチル、ペンチル、ネオペンチルおよび
ヘキシルおよび対応する異性体；クロロメチル、
トリクロロメチル、トリフルオロメチルおよび
２，２，２―トリクロロエチルおよび類似の基：
ならびにフエニル、２−フルオロフエニル、３―
フルオロフエニル、４―フルオロフエニル、２―
クロロフエニル、３―クロロフエニル、４―クロ
ロフエニル、２，６―ジクロロフエニル、２，
４，６―トリクロロフエニル、２―ヒドロキシフ
エニル、３―ヒドロキシフエニル、４―ヒドロキ
シフエニル、２―メトキシフエニル、３―メトキ
シフエニル、４―メトキシフエニル、４―エトキ
シフエニル、４―イソプロピルオキシフエニル、
２―トリル、３―トリル、４―トリル、１―ナフ
チルおよび２―ナフチルから選択されるアリール
およびアリール部分が上記から選択されるアラル
キルよりなる群から選択される前記第１項記載の
化合物および塩。 ３ 式の化合物と塩化水素酸、臭化水素酸、燐
酸、硫酸、硝酸、ｐ―トルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、
クエン酸、酒石酸またはマレイン酸との塩であ
る前記第１項記載の塩。 ４ 式の化合物とペニシリン類、セフアロスポ
リン類およびフシド酸よりなる群から選択され
た酸との塩である前記第１項記載の塩。 ５ ビス（６―〔（ヘキサヒドロ―1H―アゼピン
―１―イル）―メチレンアミノ〕―ペニシラノ
イルオキシ）―メタンおよびその薬学上容認し
得る酸との塩。 ６ １，１―ビス（６―〔（ヘキサヒドロ―1H―
アゼピン―１―イル）―メチレンアミノ〕―ペ
ニシラノイルオキシ）―エタンおよびその薬学
上容認し得る酸との塩。 ７ α，α―ビス（６―〔（ヘキサヒドロ―1H―
アゼピン―１―イル）―メチレンアミノ〕―ペ
ニシラノイルオキシ）―トルエンおよびその薬
学上容認し得る酸との塩。 ８ 前記第１項記載の式の化合物を製造するに
あたり、 ａ 次式： （式中、R₁，R₂およびＡは式において
記載したのと同じ基を示し、M⁺は陽イオ
ン、例えばNa⁺、K⁺、Ca⁺⁺、NH₄ ⁺または
（C₂H₅）₃NH⁺を示す）で表わされるアミジノ
ペニシラン酸の塩２モルを、式： （式中、R₃は式において記載したもの
と同じ基を示し、ＸおよびX′は同一または
異なる離脱基で、例えばCl、Br、Ｉまたは
ｐ―トルエンスルホニルオキシを示す）で表
わされる化合物１モルと反応させて所望の式
の化合物を形成するか、 ｂ 式： （式中、R₃は式において記載したのと
同じ基を示す）で表わされる１，１―ビス
（６―アミノペニシラノイルオキシ）―アル
カン１モルを、式 （式中、R₁，R₂およびＡは式において
記載したのと同じ基を示し、Ｚは酸素または
硫黄を示す）で表わされるアミドまたはチオ
アミドの活性誘導体２モルと反応させて所望
の式の化合物を形成するか、 ｃ 上記式で表わされる１，１―ビス（６―
アミノペニシラノイルオキシ）―アルカンを
式： （式中、X″はハロゲン原子を示し、Ｙは
酸素または硫黄原子を示し、R₄は低級アル
キルまたはベンジル基を示す）で表わされる
化合物と反応させて、式中の６―アミノ基
の水素原子をR₂―Ｏ―CH＝またはR₂―Ｓ―
CH＝基で置換し、得られる反応生成物を分
離することなくこの反応混合物に式 （式中、R₁，R₂およびＡは式において
記載したのと同じ基を示す）で表わされるア
ミンを添加し、かくして式の化合物を得る
か、または ｄ 式： （式中、R₁，R₂，R₃，ＸおよびＡは上記
と同じ基を示す）で表わされるエステルを式
で表わされる塩と反応させて所望の化合物
を形成し、 式の化合物をそのままもしくはその塩の
形態で回収することよりなる前記第１項記載
の化合物および塩の製造方法。 ９ １，１―ビス（６―アミノペニシラノイルオ
キシ）―エタン。 10 有効生分として式の化合物の少なくとも１
種またはその薬学上容認し得る酸との塩および
無毒の薬学上容認し得る担持物質よりなり、上
記有効成分の単位量が0.050ｇ〜2.5ｇである、
感染病患者の経口または非経口治療用の処方単
位形態の薬剤。 11 処方単位が式の化合物の少なくとも１種ま
たはその塩を0.250ｇ〜１ｇを含有する前記第
10項記載の薬剤。 12 処方単位を錠剤形態とする前記第10項または
11項記載の薬剤。 13 処方単位をカプセル形態とする前記第10項ま
たは11項記載の薬剤。 14 前記第１項の式の化合物の少なくとも１種
またはその塩0.050ｇ〜2.5ｇを乾燥物質として
アンプル、水薬ビンまたは他の適当な容器に入
れた再生剤用の処方単位形態の非経口薬剤。 15 無毒の薬学上容認し得る分散液に溶解または
懸濁させた前記第10項記載の薬剤。 16 式の化合物の少なくとも１種を処方単位形
態で含有し、有効成分の単位量が0.050ｇ〜2.5
ｇである経口治療用の徐効性薬剤。 17 式の化合物の少なくとも１種またはその緩
慢可溶性塩の懸濁液の形態で、非水性分散剤１
ml当り10〜100mgの有効成分を含有する経口治
療用薬剤。 18 処方単位がほかに他の抗生物質を含有する前
記第10〜17項記載の薬剤。 19 式の化合物の少なくとも１種またはその塩
のほかに、ペニシラン酸誘導体を含有する前記
第18項記載の薬剤。 20 式の化合物の少なくとも１種またはその塩
のほかに、セフアロスポラン酸誘導体を含有す
る前記第18項記載の薬剤。 21 式の化合物の少なくとも１種またはその塩
のほかに、フシド酸誘導体を含有する前記第18
項記載の薬剤。 22 感染病患者（大人）に１日当り0.25〜５ｇの
少なくとも１種の式の化合物または等価量の
その塩を投与することよりなる感染病患者の治
療方法。 23 １日の処方量を１〜３ｇとする前記第22項記
載の治療方法。 24 前記第10〜21項のいずれかに記載された薬剤
を使用する前記第22〜23項記載の治療方法。 25 実施例に記載した式の化合物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中、R₁およびR₂はそれぞれ水素を示し、
   Ａは５〜８個の炭素原子を有するポリメチレン基
   を示し、R₃は水素もしくは低級アルキルまたは
   非置換フエニル基を示す） で表わされるビス―ペニシラノイルオキシ―アル
   カン化合物およびその薬学的に容認し得る酸との
   塩。 ２ 化合物が、ビス（６―〔（ヘキサヒドロ―1H
   ―アゼピン―１―イル）メチレンアミノ〕―ペニ
   シラノイルオキシ）メタンである、特許請求の範
   囲第１項記載の化合物およびその塩。 ３ 式： （式中R₁およびR₂はそれぞれ水素を示し、Ａ
   は５〜８個の炭素原子を有するポリメチレン基を
   示し、M⁺は陽イオンを示す） で表わされるアミジノペニシラン酸の塩２モル
   を、 式： （式中R₃水素もしくは低級アルキルまたは非
   置換フエニル基を示し、ＸおよびX′は同一また
   は異なる離脱基を示す） で表わされる化合物１モルと反応させて、 次式： （式中、R₁およびR₂はそれぞれ水素を示し、
   Ａは５〜８個の炭素原子を有するポリメチレン基
   を示し、R₃は水素もしくは低級アルキルまたは
   非置換フエニル基を示す） で表わされる化合物を形成し、これをそのままも
   しくはその塩の形態で回収することよりなる前記
   式の化合物およびその塩の製造方法。 ４ 式： （式中R₃は水素もしくは低級アルキルまたは
   非置換フエニル基を示す） で表わされる１，１―ビス（６―アミノペニシラ
   ノイルオキシ）―アルカン１モルを、 式： （式中、R₁，R₂はそれぞれ水素を示し、Ａは
   ５〜８個の炭素原子を有するポリメチレン基を示
   し、Ｚは酸素または硫黄を示す） で表わされるアミドまたはチオアミドの活性誘導
   体２モルと反応させて、 式： （式中、R₁およびR₂はそれぞれ水素を示し、
   Ａは５〜８個の炭素原子を有するポリメチレン基
   を示し、R₃は水素もしくは低級アルキルまたは
   非置換フエニル基を示す） で表わされる化合物を形成し、これをそのままも
   しくはその塩の形態で回収することよりなる前記
   式の化合物およびその塩の製造方法。 ５ 式： 式中R₃は水素もしくは低級アルキルまたは非
   置換フエニル基を示す） で表わされる１，１―ビス（６―アミノペニシラ
   ノイルオキシ）―アルカンを、 式： （式中X″はハロゲン原子を示し、Ｙは酸素ま
   たは硫黄原子を示し、R₄は低級アルキルまたは
   ベンジル基を示す）で表わされる化合物と反応さ
   せて、式中の６―アミノ基の水素原子をR₂―
   Ｏ―CH＝またはR₂―Ｓ―CH＝基で置換し、得
   られる反応生成物を分離することなくこの反応混
   合物に、 式： （式中、R₁，R₂はそれぞれ水素を示し、Ａは
   ５〜８個の炭素原子を有するポリメチレン基を示
   す） で表わされるアミンを転化して、 式： （式中、R₁およびR₂はそれぞれ水素を示し、
   Ａは５〜８個の炭素原子を有するポリメチレン基
   を示し、R₃は水素もしくは低級アルキルまたは
   非置換フエニル基を示す） で表わされる化合物を形成し、これをそのままも
   しくはその塩の形態で回収することよりなる前記
   式の化合物およびその塩の製造方法。 ６ 式： （式中、R₁，R₂はそれぞれ水素を示し、Ａは
   ５〜８個の炭素原子を有するポリメチレン基を示
   し、R₃は水素もしくは低級アルキルまたは非置
   換フエニル基を示す） で表わされるエステルを、 式： （式中、R₁およびR₂はそれぞれ水素を示し、
   Ａは５〜８個の炭素原子を有するポリメチレン基
   を示し、M⁺は陽イオンを示す） で表わされるアミジノペニシラン酸の塩と反応さ
   せて、 式： （式中、R₁およびR₂はそれぞれ水素を示し、
   Ａは５〜８個の炭素原子を有するポリメチレン基
   を示し、R₃は水素もしくは低級アルキルまたは
   非置換フエニル基を示す） で表わされる化合物を形成し、これをそのままも
   しくはその塩の形態で回収することよりなる前記
   式の化合物およびその塩の製造方法。