JP2906236B2 - ビシクロ化合物 - Google Patents
ビシクロ化合物Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/08—Bridged systems
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は免疫不全や自己免疫疾患
等、種々の免疫異常に起因する疾患の治療剤として有用
な新規化合物を提供するものである。
等、種々の免疫異常に起因する疾患の治療剤として有用
な新規化合物を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】近年、種々の免疫異常に起因する疾患
や、抗癌剤の副作用等による免疫能の低下に関する研究
が盛んになっており、その治療剤についての研究も数多
くなされている。胸腺で産生されるサイムリンは、９個
のアミノ酸で構成されるペプチドで、亜鉛とコンプレッ
クスを形成して、低下した免疫機能を回復させる作用を
示すことが知られており、免疫不全や自己免疫性疾患に
有効な薬物となる可能性が示唆されている（Ｍｅｄ．Ｏ
ｎｃｏｌ．＆ Ｔｕｍｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅ
ｒ．６，２５−２９，１９８９）。
や、抗癌剤の副作用等による免疫能の低下に関する研究
が盛んになっており、その治療剤についての研究も数多
くなされている。胸腺で産生されるサイムリンは、９個
のアミノ酸で構成されるペプチドで、亜鉛とコンプレッ
クスを形成して、低下した免疫機能を回復させる作用を
示すことが知られており、免疫不全や自己免疫性疾患に
有効な薬物となる可能性が示唆されている（Ｍｅｄ．Ｏ
ｎｃｏｌ．＆ Ｔｕｍｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅ
ｒ．６，２５−２９，１９８９）。
【０００３】しかしながら、サイムリンは胸腺で産生さ
れる微量物質であり、また、生体成分であるので、生体
内にある分解酵素により分解されやすく、活性が保たれ
にくいため、実際に臨床の場に応用するには問題も多
い。この問題を解決するには、生体に投与しても活性が
保たれ、大量に得ることが可能な合成化合物を利用する
のが好適である。このような目的で、側鎖に２個の硫黄
原子を含むラクトンまたはラクタム化合物が提唱されて
いる（１９９２年１月７日付けＰＣＴ特許出願）。
れる微量物質であり、また、生体成分であるので、生体
内にある分解酵素により分解されやすく、活性が保たれ
にくいため、実際に臨床の場に応用するには問題も多
い。この問題を解決するには、生体に投与しても活性が
保たれ、大量に得ることが可能な合成化合物を利用する
のが好適である。このような目的で、側鎖に２個の硫黄
原子を含むラクトンまたはラクタム化合物が提唱されて
いる（１９９２年１月７日付けＰＣＴ特許出願）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】これらの化合物は、優
れたサイムリン様活性を示すものであるが、その応用範
囲を広げるべく誘導体についてさらに研究する必要があ
った。
れたサイムリン様活性を示すものであるが、その応用範
囲を広げるべく誘導体についてさらに研究する必要があ
った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、１９９２
年１月７日付けＰＣＴ特許出願に記載された側鎖に２個
の硫黄原子を含むラクトンまたはラクタム化合物を閉環
し、ビシクロ化合物に導く方法を研究し、その効果を検
討した結果、優れたサイムリン様活性を示す新規ビシク
ロ化合物を得ることに成功した。
年１月７日付けＰＣＴ特許出願に記載された側鎖に２個
の硫黄原子を含むラクトンまたはラクタム化合物を閉環
し、ビシクロ化合物に導く方法を研究し、その効果を検
討した結果、優れたサイムリン様活性を示す新規ビシク
ロ化合物を得ることに成功した。
【０００６】
【発明の開示】本発明は下記一般式［Ｉ］で表わされる
化合物およびその塩類に関する。
化合物およびその塩類に関する。
【化２】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は同一かまたは異なって、水素
原子または低級アルキル基を示す。Ｒ３およびＲ４は同
一かまたは異なって、水素原子、低級アルキル基、カル
ボキシル基または低級アルコキシカルボニル基を示す。
Ｒ５は水素原子または低級アルキル基を示す。Ｘは酸素
原子またはＮＲ６を示す。Ｒ６は水素原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルキル基また
はフェニル低級アルコキシ基を示し、該低級アルキル基
はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミ
ノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニ
ルアミノ基またはフェニル低級アルキルアミノ基で置換
されていてもよく、また該フェニル低級アルキル基、フ
ェニル低級アルコキシ基およびフェニル低級アルキルア
ミノ基のフェニル環は低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子、カルボキシ基または低級アルコキシ
カルボニル基で置換されていてもよい。Ａは直鎖または
分枝の低級アルキレンを示す。ｎは０または１を示す。
以下同じ。］
原子または低級アルキル基を示す。Ｒ３およびＲ４は同
一かまたは異なって、水素原子、低級アルキル基、カル
ボキシル基または低級アルコキシカルボニル基を示す。
Ｒ５は水素原子または低級アルキル基を示す。Ｘは酸素
原子またはＮＲ６を示す。Ｒ６は水素原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルキル基また
はフェニル低級アルコキシ基を示し、該低級アルキル基
はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミ
ノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニ
ルアミノ基またはフェニル低級アルキルアミノ基で置換
されていてもよく、また該フェニル低級アルキル基、フ
ェニル低級アルコキシ基およびフェニル低級アルキルア
ミノ基のフェニル環は低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子、カルボキシ基または低級アルコキシ
カルボニル基で置換されていてもよい。Ａは直鎖または
分枝の低級アルキレンを示す。ｎは０または１を示す。
以下同じ。］
【０００７】上記で規定したグループをさらに詳しく説
明すると、低級アルキルとは、メチル、エチル、プロピ
ル、ヘキシル、イソプロピル、ｔ−ブチル等の１〜６個
の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルを示し、
低級アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ等
の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコ
キシを示し、低級アルキレンとは、メチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ヘキサメチレン、
（ジメチル）メチレン、（ジエチル）メチレン等の１〜
６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレンを
示し、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を
示す。
明すると、低級アルキルとは、メチル、エチル、プロピ
ル、ヘキシル、イソプロピル、ｔ−ブチル等の１〜６個
の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキルを示し、
低級アルコキシとは、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ等
の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコ
キシを示し、低級アルキレンとは、メチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ヘキサメチレン、
（ジメチル）メチレン、（ジエチル）メチレン等の１〜
６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレンを
示し、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を
示す。
【０００８】塩類としては、ナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、塩酸塩、
硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、シュウ酸塩等の医薬として許容される塩類が挙げら
れる。
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、塩酸塩、
硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、シュウ酸塩等の医薬として許容される塩類が挙げら
れる。
【０００９】本発明化合物［Ｉ］の代表的な合成法は、
下記ａ）およびｂ）である。
下記ａ）およびｂ）である。
【００１０】ａ）
【化３】 式［ＩＩ］で表わされるジチオール化合物を酸化閉環さ
せる方法。
せる方法。
【００１１】ｂ）
【化４】 式［ＩＩ］で表わされるジチオール化合物に、三弗化ホ
ウ素ジエチルエーテル錯体の存在下、式［ＩＩＩ］で表
わされる化合物を反応させ閉環させる方法。
ウ素ジエチルエーテル錯体の存在下、式［ＩＩＩ］で表
わされる化合物を反応させ閉環させる方法。
【００１２】上記ａ）およびｂ）においてＸがＮＲ６を
示し、Ｒ６がＮＨ基の保護基として用いられる場合に
は、通常用いられるＮＨ基の保護基の脱離方法を用いて
所望の段階で除去することができる。また、Ｒ６が保護
基を有するアミノ基を含む場合、通常の保護基の脱離方
法を用いて所望の段階で除去することができる。また、
得られる化合物が、エステル基を含む場合、通常の方法
により加水分解し、カルボン酸誘導体とすることができ
る。
示し、Ｒ６がＮＨ基の保護基として用いられる場合に
は、通常用いられるＮＨ基の保護基の脱離方法を用いて
所望の段階で除去することができる。また、Ｒ６が保護
基を有するアミノ基を含む場合、通常の保護基の脱離方
法を用いて所望の段階で除去することができる。また、
得られる化合物が、エステル基を含む場合、通常の方法
により加水分解し、カルボン酸誘導体とすることができ
る。
【００１３】上記の方法によって得られた化合物は、常
法により前述の様な塩類とすることができる。
法により前述の様な塩類とすることができる。
【００１４】本発明化合物［Ｉ］には光学異性体、幾何
異性体が存在し得るが、それらは全て本発明に含まれ
る。
異性体が存在し得るが、それらは全て本発明に含まれ
る。
【００１５】本発明化合物［Ｉ］は、１９９２年１月７
日付けＰＣＴ特許出願に記載された優れたサイムリン様
活性を示す側鎖に２個の硫黄原子を含むラクトンまたは
ラクタム化合物の応用範囲をさらに広めるべく研究し、
ビシクロ化合物に導いたものである。本発明化合物
［Ｉ］は、上記ＰＣＴ特許出願に記載された化合物を出
発原料（前記式［ＩＩ］で表わされるジチオール化合
物）として合成できるが、本発明化合物［Ｉ］も式［Ｉ
Ｉ］で表わされるジチオール化合物と同様、優れたサイ
ムリン様活性を示し、免疫不全や自己免疫疾患等、種々
の免疫異常に起因する疾患の治療剤として有用であると
期待される。
日付けＰＣＴ特許出願に記載された優れたサイムリン様
活性を示す側鎖に２個の硫黄原子を含むラクトンまたは
ラクタム化合物の応用範囲をさらに広めるべく研究し、
ビシクロ化合物に導いたものである。本発明化合物
［Ｉ］は、上記ＰＣＴ特許出願に記載された化合物を出
発原料（前記式［ＩＩ］で表わされるジチオール化合
物）として合成できるが、本発明化合物［Ｉ］も式［Ｉ
Ｉ］で表わされるジチオール化合物と同様、優れたサイ
ムリン様活性を示し、免疫不全や自己免疫疾患等、種々
の免疫異常に起因する疾患の治療剤として有用であると
期待される。
【００１６】免疫異常に起因する疾患には種々のものが
あり、例えば慢性関節リウマチ、慢性肝炎、貧血、全身
性エリテマトーデス、原発性免疫不全症、低γ−グロブ
リン血症等が挙げられ、本発明化合物［Ｉ］はそれらの
種々の疾患に対して有用であることが期待される。
あり、例えば慢性関節リウマチ、慢性肝炎、貧血、全身
性エリテマトーデス、原発性免疫不全症、低γ−グロブ
リン血症等が挙げられ、本発明化合物［Ｉ］はそれらの
種々の疾患に対して有用であることが期待される。
【００１７】本発明化合物［Ｉ］は経口または非経口投
与することができる。投与剤型としては錠剤、カプセル
剤、軟カプセル剤、注射剤等が挙げられ、通常の製剤方
法として汎用されている技術を用いて製剤化することが
できる。例えば、錠剤、カプセル剤、軟カプセル剤、顆
粒剤等の経口剤は、必要に応じて、乳糖、デンプン、結
晶セルロース、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメ
チルセルロース カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂
等のコーテイング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤を用いて
製剤化することができる。投与量は症状、剤型等により
適宜選択されるが、通常１日１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好
ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇを１回または数回にわけ投
与すればよい。
与することができる。投与剤型としては錠剤、カプセル
剤、軟カプセル剤、注射剤等が挙げられ、通常の製剤方
法として汎用されている技術を用いて製剤化することが
できる。例えば、錠剤、カプセル剤、軟カプセル剤、顆
粒剤等の経口剤は、必要に応じて、乳糖、デンプン、結
晶セルロース、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメ
チルセルロース カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂
等のコーテイング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤を用いて
製剤化することができる。投与量は症状、剤型等により
適宜選択されるが、通常１日１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好
ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇを１回または数回にわけ投
与すればよい。
【００１８】
実施例１ （６、６−ジメチル−９−オキソ）−３、５−ジチア−
８−オキサビシクロ［５、２、１］デカン
８−オキサビシクロ［５、２、１］デカン
【化５】
【００１９】窒素雰囲気下、三弗化ホウ素ジエチルエー
テル錯体（０．１２ｍｌ）および酢酸（０．２５ｍｌ）
のクロロホルム（３ｍｌ）溶液に、還流撹拌下シス−４
−（１−メルカプト−１−メチルエチル）−２−メルカ
プトメチル−４−ブタノリド（２００ｍｇ）およびメチ
ラール（８３ｍｇ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液を滴
下し、さらに３時間還流する。反応液を冷却後、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液にあけ、塩化メチレンで抽出す
る。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト
で精製し、標記化合物２１ｍｇを得る。
テル錯体（０．１２ｍｌ）および酢酸（０．２５ｍｌ）
のクロロホルム（３ｍｌ）溶液に、還流撹拌下シス−４
−（１−メルカプト−１−メチルエチル）−２−メルカ
プトメチル−４−ブタノリド（２００ｍｇ）およびメチ
ラール（８３ｍｇ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液を滴
下し、さらに３時間還流する。反応液を冷却後、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液にあけ、塩化メチレンで抽出す
る。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト
で精製し、標記化合物２１ｍｇを得る。
【００２０】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９６６，２９
２２，１７６３，１４６８，１３６２，１２７５，１２
０８，１１７１，１０４８，１０１１，８５７，７７
５，７２４
２２，１７６３，１４６８，１３６２，１２７５，１２
０８，１１７１，１０４８，１０１１，８５７，７７
５，７２４
【００２１】原料を替え実施例１と同様に操作して以下
の化合物を得る。 ・（９−オキソ）−３、５−ジチア−８−オキサビシク
ロ［５、２、１］デカン ・（２−メチル−９−オキソ）−３、５−ジチア−８−
オキサビシクロ［５、２、１］デカン ・（１０−メチル−９−オキソ）−３、５−ジチア−８
−オキサビシクロ［５、２、１］デカン ・（１０−オキソ）−３、５−ジチア−９−オキサビシ
クロ［６、２、１］ウンデカン
の化合物を得る。 ・（９−オキソ）−３、５−ジチア−８−オキサビシク
ロ［５、２、１］デカン ・（２−メチル−９−オキソ）−３、５−ジチア−８−
オキサビシクロ［５、２、１］デカン ・（１０−メチル−９−オキソ）−３、５−ジチア−８
−オキサビシクロ［５、２、１］デカン ・（１０−オキソ）−３、５−ジチア−９−オキサビシ
クロ［６、２、１］ウンデカン
【００２２】実施例２ （６、６−ジメチル−９−オキソ）−３、５−ジチア−
８−アザビシクロ［５、２、１］デカン
８−アザビシクロ［５、２、１］デカン
【化６】
【００２３】窒素雰囲気下、三弗化ホウ素ジエチルエー
テル錯体（６０μｌ）および酢酸（１２６μｌ）のクロ
ロホルム（２ｍｌ）溶液に、還流撹拌下シス−４−（１
−メルカプト−１−メチルエチル）−２−メルカプトメ
チル−４−ブタンラクタム（１００ｍｇ）およびメチラ
ール（４１ｍｇ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液を滴下
し、さらに３時間還流する。反応液を冷却後、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液にあけ、塩化メチレンで抽出す
る。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト
で精製し、標記化合物１１ｍｇを得る。
テル錯体（６０μｌ）および酢酸（１２６μｌ）のクロ
ロホルム（２ｍｌ）溶液に、還流撹拌下シス−４−（１
−メルカプト−１−メチルエチル）−２−メルカプトメ
チル−４−ブタンラクタム（１００ｍｇ）およびメチラ
ール（４１ｍｇ）のクロロホルム（１ｍｌ）溶液を滴下
し、さらに３時間還流する。反応液を冷却後、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液にあけ、塩化メチレンで抽出す
る。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト
で精製し、標記化合物１１ｍｇを得る。
【００２４】ｍｐ １６２．６−１６７．３℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３１８５，３０７６，２９１
９，１６８０，１４４０，１３８０，１２７６，７０３
９，１６８０，１４４０，１３８０，１２７６，７０３
【００２５】原料を替え実施例２と同様に操作して以下
の化合物を得る。 ・（８−ベンジル−９−オキソ）−３、５−ジチア−８
−アザビシクロ［５、２、１］デカン ・［８−（４−カルボキシフェニルメチル）−６、６−
ジメチル−９−オキソ］−３、５−ジチア−８−アザビ
シクロ［５、２、１］デカン ・（８−カルボキシメチル−６、６−ジメチル−９−オ
キソ）−３、５−ジチア−８−アザビシクロ［５、２、
１］デカン ・（２−メチル−９−オキソ）−３、５−ジチア−８−
アザビシクロ［５、２、１］デカン ・（１０−メチル−９−オキソ）−３、５−ジチア−８
−アザビシクロ［５、２、１］デカン ・（８−イソプロピル−９−オキソ）−３、５−ジチア
−８−アザビシクロ［５、２、１］デカン ・［６、６−ジメチル−８−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノペンチル）−９−オキソ］−３、５−
ジチア−８−アザビシクロ［５、２、１］デカン ・［６、６−ジメチル−８−（５−アミノペンチル）−
９−オキソ］−３、５−ジチア−８−アザビシクロ
［５、２、１］デカン ・（６、６−ジメチル−１０−オキソ）−３、５−ジチ
ア−９−アザビシクロ［６、２、１］ウンデカン
の化合物を得る。 ・（８−ベンジル−９−オキソ）−３、５−ジチア−８
−アザビシクロ［５、２、１］デカン ・［８−（４−カルボキシフェニルメチル）−６、６−
ジメチル−９−オキソ］−３、５−ジチア−８−アザビ
シクロ［５、２、１］デカン ・（８−カルボキシメチル−６、６−ジメチル−９−オ
キソ）−３、５−ジチア−８−アザビシクロ［５、２、
１］デカン ・（２−メチル−９−オキソ）−３、５−ジチア−８−
アザビシクロ［５、２、１］デカン ・（１０−メチル−９−オキソ）−３、５−ジチア−８
−アザビシクロ［５、２、１］デカン ・（８−イソプロピル−９−オキソ）−３、５−ジチア
−８−アザビシクロ［５、２、１］デカン ・［６、６−ジメチル−８−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノペンチル）−９−オキソ］−３、５−
ジチア−８−アザビシクロ［５、２、１］デカン ・［６、６−ジメチル−８−（５−アミノペンチル）−
９−オキソ］−３、５−ジチア−８−アザビシクロ
［５、２、１］デカン ・（６、６−ジメチル−１０−オキソ）−３、５−ジチ
ア−９−アザビシクロ［６、２、１］ウンデカン
【００２６】実施例３ （５、５−ジメチル−８−オキソ）−３、４−ジチア−
７−オキサビシクロ［４、２、１］ノナン
７−オキサビシクロ［４、２、１］ノナン
【化７】
【００２７】窒素雰囲気下、トリエチルアミン（８６μ
ｌ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液に、シス−４−（１−
メルカプト−１−メチルエチル）−２−メルカプトメチ
ル−４−ブタノリド（５７ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍ
ｌ）溶液とヨウ素（７４ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍｌ）
溶液とを同時に滴下し、室温でさらに３０分撹拌する。
反応液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、
標記化合物５４ｍｇを得る。
ｌ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液に、シス−４−（１−
メルカプト−１−メチルエチル）−２−メルカプトメチ
ル−４−ブタノリド（５７ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍ
ｌ）溶液とヨウ素（７４ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍｌ）
溶液とを同時に滴下し、室温でさらに３０分撹拌する。
反応液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、
標記化合物５４ｍｇを得る。
【００２８】ｍｐ ９５．７−９９．３℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）２９６０，１７７２，１４５
２，１３４７，１２４２，１１３３
２，１３４７，１２４２，１１３３
【００２９】原料を替え実施例３と同様に操作して以下
の化合物を得る。 ・（８−オキソ）−３、４−ジチア−７−オキサビシク
ロ［４、２、１］ノナン ・（２−メチル−８−オキソ）−３、４−ジチア−７−
オキサビシクロ［４、２、１］ノナン ・（９−メチル−８−オキソ）−３、４−ジチア−７−
オキサビシクロ［４、２、１］ノナン ・（９−オキソ）−３、４−ジチア−８−オキサビシク
ロ［５、２、１］デカン
の化合物を得る。 ・（８−オキソ）−３、４−ジチア−７−オキサビシク
ロ［４、２、１］ノナン ・（２−メチル−８−オキソ）−３、４−ジチア−７−
オキサビシクロ［４、２、１］ノナン ・（９−メチル−８−オキソ）−３、４−ジチア−７−
オキサビシクロ［４、２、１］ノナン ・（９−オキソ）−３、４−ジチア−８−オキサビシク
ロ［５、２、１］デカン
【００３０】実施例４ （５、５−ジメチル−８−オキソ）−３、４−ジチア−
７−アザビシクロ［４、２、１］ノナン
７−アザビシクロ［４、２、１］ノナン
【化８】
【００３１】 窒素雰囲気下、トリエチルアミン（７４
μｌ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液に、シス−４−（１
−メルカプト−１−メチルエチル）−２−メルカプトメ
チル−４−ブタンラクタム（５０ｍｇ）の酢酸エチル
（５ｍｌ）溶液とヨウ素（６４ｍｇ）の酢酸エチル（５
ｍｌ）溶液とを同時に滴下し、室温でさらに３０分攪拌
する。反応液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、次いで飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮し、標記化合物４３ｍｇを得る。
μｌ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液に、シス−４−（１
−メルカプト−１−メチルエチル）−２−メルカプトメ
チル−４−ブタンラクタム（５０ｍｇ）の酢酸エチル
（５ｍｌ）溶液とヨウ素（６４ｍｇ）の酢酸エチル（５
ｍｌ）溶液とを同時に滴下し、室温でさらに３０分攪拌
する。反応液をチオ硫酸ナトリウム水溶液、次いで飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮し、標記化合物４３ｍｇを得る。
【００３２】ｍｐ １８１．７−１８２．４℃（ベンゼ
ン−シクロヘキサン） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３１８０，３０７６，２８９
４，１６９３，１４５４，１３８４，１２８５，８２６
ン−シクロヘキサン） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）３１８０，３０７６，２８９
４，１６９３，１４５４，１３８４，１２８５，８２６
【００３３】原料を替え実施例４と同様に操作して以下
の化合物を得る。 ・（７−ベンジル−８−オキソ）−３、４−ジチア−７
−アザビシクロ［４、２、１］ノナン ・［７−（４−カルボキシフェニルメチル）−５、５−
ジメチル−８−オキソ］−３、４−ジチア−７−アザビ
シクロ［４、２、１］ノナン ・（７−カルボキシメチル−５、５−ジメチル−８−オ
キソ）−３、４−ジチア−７−アザビシクロ［４、２、
１］ノナン ・（２−メチル−８−オキソ）−３、４−ジチア−７−
アザビシクロ［４、２、１］ノナン ・（９−メチル−８−オキソ）−３、４−ジチア−７−
アザビシクロ［４、２、１］ノナン ・（７−イソプロピル−８−オキソ）−３、４−ジチア
−７−アザビシクロ［４、２、１］ノナン ・［５、５−ジメチル−７−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノペンチル）−８−オキソ］−３、４−
ジチア−７−アザビシクロ［４、２、１］ノナン ・［５、５−ジメチル−７−（５−アミノペンチル）−
８−オキソ］−３、４−ジチア−７−アザビシクロ
［４、２、１］ノナン ・（５、５−ジメチル−９−オキソ）−３、４−ジチア
−８−アザビシクロ［５、２、１］デカン
の化合物を得る。 ・（７−ベンジル−８−オキソ）−３、４−ジチア−７
−アザビシクロ［４、２、１］ノナン ・［７−（４−カルボキシフェニルメチル）−５、５−
ジメチル−８−オキソ］−３、４−ジチア−７−アザビ
シクロ［４、２、１］ノナン ・（７−カルボキシメチル−５、５−ジメチル−８−オ
キソ）−３、４−ジチア−７−アザビシクロ［４、２、
１］ノナン ・（２−メチル−８−オキソ）−３、４−ジチア−７−
アザビシクロ［４、２、１］ノナン ・（９−メチル−８−オキソ）−３、４−ジチア−７−
アザビシクロ［４、２、１］ノナン ・（７−イソプロピル−８−オキソ）−３、４−ジチア
−７−アザビシクロ［４、２、１］ノナン ・［５、５−ジメチル−７−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルアミノペンチル）−８−オキソ］−３、４−
ジチア−７−アザビシクロ［４、２、１］ノナン ・［５、５−ジメチル−７−（５−アミノペンチル）−
８−オキソ］−３、４−ジチア−７−アザビシクロ
［４、２、１］ノナン ・（５、５−ジメチル−９−オキソ）−３、４−ジチア
−８−アザビシクロ［５、２、１］デカン
【００３４】「薬理試験」本発明化合物［Ｉ］のサイム
リン様活性をＪ．Ｆ．Ｂａｃｈ等（Ｂｕｌｌ．Ｉｎｓ
ｔ．Ｐａｓｔｅｕｒ，７６，３２５（１９７８））の方
法に準じて調べた。
リン様活性をＪ．Ｆ．Ｂａｃｈ等（Ｂｕｌｌ．Ｉｎｓ
ｔ．Ｐａｓｔｅｕｒ，７６，３２５（１９７８））の方
法に準じて調べた。
【００３５】（実験方法）胸腺摘出後約２週間経過した
Ｃ５７ＢＬ／６系雄性マウス（１０週齢、１群４匹）の
脾臓を摘出し、脾細胞浮遊液（１×１０８ｃｅｌｌｓ／
ｍｌ、Ｈａｎｋｓ’溶液）を調製する。この調製液１０
０μｌに、被験化合物と塩化亜鉛を１：１のモル比でＨ
ａｎｋｓ’溶液に溶解した液１００μｌを加え、３７℃
で３０分間インキュベートした後、アザチオプリン（５
０μｇ／ｍｌ、Ｈａｎｋｓ’溶液）５０μｌを加え、同
温度でさらに６０分間インキュベーションする。この溶
液にｓｈｅｅｐ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ（１×
１０８ ｃｅｌｌｓ／ｍｌ、Ｈａｎｋｓ’溶液）５０μ
ｌを加え混和し、４℃で一夜インキュベーションする。
次いで穏やかに振って混和した後、Ｅ−ロゼット形成細
胞（Ｅ−ＲＦＣ）を測定した。陽性対照としてサイムリ
ンと塩化亜鉛を１：１のモル比で各々１×１０−１４Ｍ
の濃度となる様調製した溶液を用いて、被験化合物の場
合と同様に操作した。
Ｃ５７ＢＬ／６系雄性マウス（１０週齢、１群４匹）の
脾臓を摘出し、脾細胞浮遊液（１×１０８ｃｅｌｌｓ／
ｍｌ、Ｈａｎｋｓ’溶液）を調製する。この調製液１０
０μｌに、被験化合物と塩化亜鉛を１：１のモル比でＨ
ａｎｋｓ’溶液に溶解した液１００μｌを加え、３７℃
で３０分間インキュベートした後、アザチオプリン（５
０μｇ／ｍｌ、Ｈａｎｋｓ’溶液）５０μｌを加え、同
温度でさらに６０分間インキュベーションする。この溶
液にｓｈｅｅｐ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ（１×
１０８ ｃｅｌｌｓ／ｍｌ、Ｈａｎｋｓ’溶液）５０μ
ｌを加え混和し、４℃で一夜インキュベーションする。
次いで穏やかに振って混和した後、Ｅ−ロゼット形成細
胞（Ｅ−ＲＦＣ）を測定した。陽性対照としてサイムリ
ンと塩化亜鉛を１：１のモル比で各々１×１０−１４Ｍ
の濃度となる様調製した溶液を用いて、被験化合物の場
合と同様に操作した。
【００３６】（結果）サイムリン様活性を以下の式によ
り求めた。
り求めた。
【００３７】本発明化合物の内、代表的な化合物例につ
いて測定したところ、それらはいずれも１０−７Ｍ以下
の濃度で５０％以上のサイムリン様活性を示した。
いて測定したところ、それらはいずれも１０−７Ｍ以下
の濃度で５０％以上のサイムリン様活性を示した。
【発明の効果】本発明は、優れたサイムリン様活性を示
し、免疫不全や自己免疫疾患等、種々の免疫異常に起因
する疾患の治療剤として有用であると期待される新規化
合物を提供する。
し、免疫不全や自己免疫疾患等、種々の免疫異常に起因
する疾患の治療剤として有用であると期待される新規化
合物を提供する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岡本 全泰 京都府宇治市宇治蔭山68番地の42 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 513/08 C07D 497/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】 下記一般式［Ｉ］で表わされる化合物お
よびその塩類。 【化１】 ［式中、Ｒ１およびＲ２は同一かまたは異なって、水素
原子または低級アルキル基を示す。Ｒ３およびＲ４は同
一かまたは異なって、水素原子、低級アルキル基、カル
ボキシル基または低級アルコキシカルボニル基を示す。
Ｒ５は水素原子または低級アルキル基を示す。Ｘは酸素
原子またはＮＲ６を示す。Ｒ６は水素原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、フェニル低級アルキル基また
はフェニル低級アルコキシ基を示し、該低級アルキル基
はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミ
ノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニ
ルアミノ基またはフェニル低級アルキルアミノ基で置換
されていてもよく、また該フェニル低級アルキル基、フ
ェニル低級アルコキシ基およびフェニル低級アルキルア
ミノ基のフェニル環は低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子、カルボキシ基または低級アルコキシ
カルボニル基で置換されていてもよい。Ａは直鎖または
分枝の低級アルキレンを示す。ｎは０または１を示
す。］ - 【請求項２】 Ｘが酸素原子を示し、Ｒ５が水素原子を
示し、ｎが１を示す請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｘが酸素原子を示し、ｎが０を示す請求
項１記載の化合物。 - 【請求項４】 ＸがＮＲ６を示し、Ｒ５が水素原子を示
し、ｎが１を示す請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 ＸがＮＲ６を示し、ｎが０を示す請求項
１記載の化合物。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4060887A JP2906236B2 (ja) | 1992-01-31 | 1992-01-31 | ビシクロ化合物 |
| US08/005,611 US5350860A (en) | 1992-01-31 | 1993-01-19 | Bicyclic compounds |
| DE69326173T DE69326173T2 (de) | 1992-01-31 | 1993-01-25 | Schwefel enthaltende bizyklische Verbindungen zur Behandlung von durch Immunsystemstörungen verursachte Krankheiten |
| ES93300520T ES2049712T1 (es) | 1992-01-31 | 1993-01-25 | Un metodo para producir una composicion farmaceutica. |
| EP93300520A EP0554032B1 (en) | 1992-01-31 | 1993-01-25 | Bicyclic suflur-containing compounds for the treatment of diseases coursed by immune system disorders compounds |
| DE93300520T DE554032T1 (de) | 1992-01-31 | 1993-01-25 | Schwefel enthaltende bizyklische Verbindungen zur Behandlung von durch Immunsystemstörungen verursachte Krankheiten. |
| GR940300002T GR940300002T1 (ja) | 1992-01-31 | 1994-02-28 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4060887A JP2906236B2 (ja) | 1992-01-31 | 1992-01-31 | ビシクロ化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05213961A JPH05213961A (ja) | 1993-08-24 |
| JP2906236B2 true JP2906236B2 (ja) | 1999-06-14 |
Family
ID=13155329
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4060887A Expired - Fee Related JP2906236B2 (ja) | 1992-01-31 | 1992-01-31 | ビシクロ化合物 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5350860A (ja) |
| EP (1) | EP0554032B1 (ja) |
| JP (1) | JP2906236B2 (ja) |
| DE (2) | DE69326173T2 (ja) |
| ES (1) | ES2049712T1 (ja) |
| GR (1) | GR940300002T1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR0125923B1 (ko) * | 1991-01-10 | 1997-12-26 | 모리다 다까까즈 | 고리형 화합물 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6058973A (ja) * | 1983-09-13 | 1985-04-05 | Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk | γ−プチロラクトン誘導体及びそれを有効成分とする免疫調節剤 |
| KR0125923B1 (ko) * | 1991-01-10 | 1997-12-26 | 모리다 다까까즈 | 고리형 화합물 |
-
1992
- 1992-01-31 JP JP4060887A patent/JP2906236B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-01-19 US US08/005,611 patent/US5350860A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-25 EP EP93300520A patent/EP0554032B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-01-25 DE DE69326173T patent/DE69326173T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-25 ES ES93300520T patent/ES2049712T1/es active Pending
- 1993-01-25 DE DE93300520T patent/DE554032T1/de active Pending
-
1994
- 1994-02-28 GR GR940300002T patent/GR940300002T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05213961A (ja) | 1993-08-24 |
| DE69326173T2 (de) | 2000-03-09 |
| EP0554032A3 (en) | 1993-08-18 |
| EP0554032B1 (en) | 1999-09-01 |
| ES2049712T1 (es) | 1994-05-01 |
| DE69326173D1 (de) | 1999-10-07 |
| GR940300002T1 (ja) | 1994-02-28 |
| DE554032T1 (de) | 1994-02-24 |
| EP0554032A2 (en) | 1993-08-04 |
| US5350860A (en) | 1994-09-27 |
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|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |