JPS6372660A

JPS6372660A - 抗高コレステロール血症化合物のプロドラッグ

Info

Publication number: JPS6372660A
Application number: JP62218084A
Authority: JP
Inventors: ジョン　ジェー．ボールドウイン; ワシル　ハルチェンコ; ジョージ　ハートマン; スティーヴン　エム．ピッツエンバーガー
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1986-09-02
Filing date: 1987-09-02
Publication date: 1988-04-02
Also published as: EP0259086B1; EP0259086A2; DE3782702D1; US4678806A; DE3782702T2; CA1302425C; EP0259086A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】高コレステロール血症は動脈硬化症のような虚血性心臓
血管疾患の主要危険因子の一つとして知られている。現
在においてもなお広範囲の患者に受は入れられる商業的
に入手可能な有効な抗高コレステロール血症剤はない。

胆汁酸封鎖剤は穏やかな効果があるように見えるが、そ
れは大量に例えば−回に数グラムを使用しなければなら
ず、又それらは極めて口当りがよいとはいえない。

しかしながら、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害すること
によってコレステロール生合成を制限することにより機
能する極めて活性のある抗高コレステロール血症剤が知
られている。これらの薬剤は天然の発酵生産物であるコ
ンパクチン及びメビノリン並びに種々の半合成及び全合
成のその類似体である。

天然に存在する化合物及びその半合成類似体は次の一般
構造式〔式中Ｘは水素、Ｃ＋−Ｓアルキル基、若しくはフェニル基、
ジメチルアミノ基又はアセチルアミノ基がら成る群の一
員により置換されたＣ３〜．アルキル基であり、Ｒ′は（式中、ｍは１ないし５であり、ＣＨ。

Ｒ２は水素又は水酸基であり、Ｒ１は水素又はメチル基であり、又Ｒｈは水素、水酸基又は（Ｃ１〜、アルキル）ＣＯ−で
あり、ａ、ｂ、ｃ及びｄは単結合であるか、ａ、ｂ、ｃ及びｄ
の一つは二重結合であるか、又はａが二重結合の場合Ｑ
がＣ１１，−Ｃ＝又はＩＩｃ　＝であることを条件とし
てａ及びＣ又はｂ及びｄは二重結合である。）である。

〕を持つ。

全合成抗高コレステロール血症化合物は米国特許第４，
３７５，４７５号に開示され、次の一般構造式〔式中、
Ｒ″は（式中、Ｅは−ＣＨ，−、−ＣＩｌ□−ＣＨ２−又は−Ｃ１ｌ　
＝　ＣＩ−であり、Ｒ１及びＲ４は独立にＣｌ−３アルキル基、フルオロ、
ブロモ又はクロロであり、又Ｒ３はフェニル基、ベンジルオキシ基、置換されたフエ
ニ／ＬＪ！又は置換されたヘンシルオキシ基テアって、
各々の場合フェニル基はＣ１−３アルキル基、フルオロ
、ブロモ又はクロロから選ばれる一つ又は複数の置換基
により置換される。）である。〕を有する。

本発明は既知の）ＩＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤のプロ
ドラックであって、全身系投与後有用な抗高コレステロ
ール血症剤に性変換される新規化合物に関する。特に本
発明の化合物はコンパクチン、メビノリン、Ｃ５５１４
、そのジヒドロ及びテトラヒドロアナログ、及び全合成
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の開環型のアミノ酸若し
くはアミドエステルを含む。

その外に単一の化学療法剤として、及び胆汁酸封鎖剤と
組み合わせたこれらプロドラッグの医薬組成物が開示さ
れている。

本発明の特別のプロドラッグは次の一般構造式〔式中、
Ｒは（ａ）０（式中、ｎは１乃至６、Ｒ１は水素又はメチル基、Ｒ９は水素、水酸基又は（Ｃ＋〜、アルキル）ＣＯ−１
Ｃ１１゜水酸基）、Ｂは−ＣＨＲ’　（Ｒ３は水素又は水酸基）、ａ、ｂ、
ｃ及びｄは単結合を表すか、ａ、　　ｂ。

Ｃ及びｄの一つは二重結合を表すか、又はａがあり、及
びｄが二重結合の場合Ｂが　＝Ｃ＋１であることを条件
としてａ及びＣ又はｂ及びｄは二重結合を表す。）、（′ｂ）（式中、Ｅは−Ｃ１ｌ□−，−Ｃ）１．ｃＨ，−又は−ＣＨ＝　
ｔｊｌ−１Ｒ４及びＲ５は独立に０１−３アルキル基、
フルオロ、ブロモ又はクロロ、又、Ｒ６はフェニル基、ベンジルオキシ基、置換されたフェ
ニル基、又は置換されたベンジルオキシ基（フェニル基
は各々の場合、ＣＩ−：ｌアルキル基、ヒドロキシ−０
１−３アルキル基、フルオロ、ブロモ又クロロから選ば
れる一つ又は複数の置換基により置換される。）から成
る群より選ばれ、Ｒ７は水素又はＣ１−８アルキル基、
又Ｒ１１はＣＩ−Ｉ＋ｌアルキル基ヒドロキシ−ＣＩ−
Ｉ＋ｌアルキル基フェニル−ＣＩ−。アルキル基、ヒド
ロキシフェニル０１−８アルキルアミド−ＣＩ−Ｉ＋ｌ
アルキル基Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−、ア
ルキル基、イミダゾール−４−イル−０１−。アルキル
基、Ｃｌ−１アルキルチオ−Ｃｔ−Ｓアルキル基、２　
　　（（ＣＩ−ｓアルコキシカルボニル）ピロリジン−
４−イル）　　ＣＩ−１１アルキル基又はインドール−
３−イル−０１−、アルキル基であり、そのアミドエステル部分はＬ配置である。〕で表される
化合物及びＲ７が水素である式（１）の化合物の医薬的
に受容し得る塩である。

本発明の一つの実施態様はＲが基（ｂ）である式（１）
の化合物である。この実施態様の例は、Ｅは−ＣＩｌ　
＝　ＣＩ＋−１Ｒ４及びＲ５は独立にＣｌ−３アルキル
基、又Ｒ＆は置換されたフェニル基である化合物である
。より特別には、基（ｂ）は、である。

この化合物の例示はＲ８がＣＩ−Ｉ＋ｌアルキル基ある
化合物の種類であり、とりわけ、（１）Ｎ−（７−（４’−フルオロー３．３’、５−ト
リメチル−（１，１’−ビフェニル〕−２−イル）　−
３（Ｒ）　、　　５　　（Ｓ）−ジヒドロキシ−１−オ
キソ−６−へブテン−１−イル）−Ｌ−ロイシン、及び（２）メチル　Ｎ−（７−（４’−フルオロー３．３’
。

５−トリメチル−（１，１’−ビフヱニル〕−２−イル
）　−３（Ｒ）　、　　５　　（Ｓ）−ジヒドロキシ−
１−オキソ−６−ヘブテンー１−イル）−Ｌ−ロイシネ
ートである。

この実施態様の化合物の第二の種類はＲ８が、ヒドロキ
シ−ＣＩ−８アルキル基であるこれら化合物であり、と
りわけ、（１）Ｎ−（７−（４’−フルオロー３．３’、５−ト
リメチル−（１，１’−ビフェニル〕−２−イル）　−
３（Ｒ）　、　　５　　（Ｓ）−ジヒドロキジー１−オ
キソ−６−へブテン−１−イル）−Ｌ−セリン、及び（２）メチル　Ｎ−（７−（４’−フルオロー３．３’
。

５−トリメチル−（１，１’−ビフヱニル〕−２−イル
）−３（Ｒ）　、　　５　　（Ｓ）−ジヒドロキシ−１
−オキソ−６−へブテン−１−イル）−Ｌ−セリネート
である。

この実施態様の化合物の第三の種類はＲａがフェニル−
自−８アルキル基であるこれらの化合物であり、とりわ
け、（１）Ｎ−（７−（４’−フルオロー３．３’、５−ト
リメチル−（１，１’−ビフェニル〕−２−イル）　−
３（Ｒ）　、　　５　（Ｓ）−ジヒドロキシ−１−オキ
ソ−６−へブテン−１−イル）−Ｌ−フエニルアラニン
、及び（２）メチル　Ｎ−（７−（４’−フルオロー３．３′
５−トリメチル−（１，１’−ビフェニル〕−２−イル
）　−３（Ｒ）　、　　５　　（Ｓ）−ジヒドロキシ−
１−オキソ−６−ヘブテンー１−イル）−Ｌ−フェニル
アラネートである。

この実施態様の化合物の第四の種類はＲ８がヒドロキシ
フェニル−〇、−、アルキル基であるこれら化合物であ
り、とりわけ、Ｎ−（７−（４’−フルオロー３．３’、５−トリメチ
ル−（１，１’−ビフェニル〕−２−イル）−３（Ｒ）
　、　　５　（Ｓ）−ジヒドロキシ−１−オキソ−６−
ヘブテンー１−イル）−Ｌ−チロシンである。

本発明の第二の実施態様はＲが基（ａ）である式（１）
の化合物である。

この発明の医薬的に受容し得る塩はナトリウム、カリウ
ム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウ
ム、亜鉛のような陽イオン、及びアンモニア、エチレン
ジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン
、オルニチン、コリン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレン
ジアミン、クロロプロカイン、ジェタノールアミン、プ
ロ力イン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルア
ミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン及びテトラメチルアンモニウムヒドロキシドのよ
うな塩基から形成される塩を含む。

本発明の化合物は次の合成径路により、適当なし一アミ
ノ酸のＣｔ−ａアルキルエステル又はその相当する酸塩
によって親のラクトンを開環することにより好便に製造
される。

式（１）の化合物は当該技術分野で公知である。

Ｒが基（ａ）の場合、式（１）の化合物はコンパクチン
、メビノリン、Ｃ５５１４並びにそれらのジヒドロ及び
テトラアナログであり、これらは容易に入手し得るか又
は米国特許第３，９８３．１４０号、４．０４９，４９
５号、４，２３１，９３８号、４．２９４．８４６号及
び４．５１７．３７３号に開示された発酵法及び米国特
許第４．３５１，８４４号に開示された水素添加法によ
り製造することができる。Ｒが基（ｂ）の場合、式（１
）の化合物は米国特許第４，３７５，４７５号に記載の
方法を使用することにより容易に入手することができる
。

式（１）の化合物は、トリアルキルアミン、特にトリメ
チルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルベンジルアミンなどのような塩基の存在下で、使
用する酸が塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸などのようなプロトン酸である酸付加塩の形
としての適当なＬ−アミノ酸のＣＩ−Ｉ＋アルキルエス
テルと反応させて式（２）の化合物を得る。式（２）の
化合物はＲ″がＣ６−、アルキル基である本発明の化合
物である。Ｒ７が水素である本発明の化合物に到達する
ために、式（２）の化合物は温和な条件下で管理された
アルカリ加水分解により製造される。

従って、式（２）の化合物は水性条件下、−１０℃〜１
０℃のような低温で水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
なとのような希水酸化アルカリで処理する。得られるア
ルカリ塩を希薄なプロトン酸で注意深＜　ｐＨ４に酸性
にする。

本発明の化合物は人間の動脈硬化症、高脂血症、家族性
高コレステロール血症などの疾患の治療のための抗高コ
レステロール血症剤のプロドラッグとして有用である。

それらはカプセル、錠剤、注射用製剤などのような形態
で経口的又は非経口的に投与することができる。通常は
経口径路使用するのが望ましい、投与量は人間患者の年
令、重篤度、体重及び他の条件によって変動し得るが、
成人の毎日の投与量は約２０■ないし２０００■（好ま
しくは２０ないし１００■）の範囲内にあり、これを２
ないし４回の分割投与にすることができる。より高い投
与量も必要により有利に使用することができる。

本発明の化合物は、消化管内で胆汁酸と結合して再吸収
不能な形態にすることができる医薬的に受容し得る無毒
なカチオン性ポリマーと共同投与することもできる。そ
のようなポリマーの例には、コレスチラミン、コレスチ
ラミン及びポリ　〔メチル（３−トリメチルアミノプロ
ピル）イミノ−トリメチレン　シバライド〕が含まれる
。本発明の化合物とこれらのポリマーの相対的量は１　
：　　１００と１　：　１５，０００との間にある。

抗高コレステロール血症剤のプロドラッグとして作用す
る本発明の化合物の能力はイヌにおける標準のイン・ビ
ボ薬理学的分析法により測定される。

約４〜５１令、体重が７．２〜１２．９　ｋｇの８匹の
雄のピーグル犬に１日に１回、朝十分量の低コレステロ
ールの半合成食料を与えて体重を一定に保った。動物は
毎日全食料を食べるよう訓練した。

コレスチラミンの１２ｇを毎日食料中に投与した。

この量は毎日血禁中総コレステロール量を平均して約３
５％減少させる結果となった。イヌは週２回頚動脈から
採血し、血漿中コレステロールを抽出し鹸化後比色法〔
リーベルマン・バーチヤード（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ　Ｂ
ｕｒｃｈａｒｄ）　）により測定した。処理前血漿中コ
レステロール水準の確立後、１匹又は複数匹のイヌを試
験化合物を食料中に直接混合して１４日間毎日投与する
処理を行った。

下表に示した本発明の化合物の薬理学的活性の代表例は
化合物の数及び指定した投与量で１４日間の治療後にお
けるイヌのコレステロール水準の減少百分率を示してい
る。

ｔ−Ｉ　　　　ＣＬＣＨ（ＣＬＬ　　　　　８　　　　
　　　　３５Ｃ）Ｉ　３ＣＨ□ＣＨ（ＣＩＩ３）ｚ　　
　　　８　　　　　　　　３６ＨＣ１Ｉ□Ｏｗ１　　　
　　　　８　　　　　　　　１３ＣＩＩ３　　　ＣＬＯ
Ｈ８３２本発明の範囲には、式（１）の化合物又はその医薬組成
物を、それを必要とする患者に投与することから成る動
脈硬化症、家族性高コレステロール血症又は高脂血症を
治療する方法が含まれる。

次の実施例は式（１）の化合物の製造法及びその医薬組
成物への統合を示しているが、それは添付の特許請求の
範囲に示した発明を限定するものと考える可きではない
。

１５０ｍｊ２のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中５．３
２ｇ（１５，０ミリモル）の６　（Ｅ）−（２−（４′
−フルオロ−３，３’、５−）リメチルー（１，１’−
ビフェニル〕−２−イル）−エチニル）−３，４，５，
６−テトラヒドロー４（Ｒ）−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラ
ン−２−オン〔米国特許第４，３７５，４７５号により
製造〕に６．８ｇ（３１，５ミリモル）のメチル−Ｌ−
フェニルアラニン塩酸（２）及び３．１９ｇ（３１，５
ミリモル）のトリメチルアミンを添加し、得られる溶液
を還流下で４２時間加熱した。冷却した反応混合物を３
００ｖａｌｌのジエチルエーテル中にとり、７５＋＋＋
Ｉｌの水で３回、３０＋ｊ！の０．５規定ＨＣｊ、５０
　ｓ４の水、５０Ｉ＋１の飽和ＮａＨＣＯ，溶液、５０
ｍｊ！の水、プラインで順次洗浄し乾燥した。溶媒を真
空下で除去して油状物を得、これをシリカゲル上でフラ
ッシュクロマトグラフし５％ｃｏ、ｏｎ、／　ＣＨＣｌ
　３で溶離して精製し、所望の化合物を油状物として得
た。これをヘキサン下で一夜攪拌して上の標記化合物を
白色固形物として得た。　ｏ＋、ｐ、　８７〜９１℃で
あった。　’Ｉ（ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）６１．３７（
ｍ、　ＩＨ）。

１．５５（醜、　ＩＨ）、　２．２７（ｄ、　２Ｂ）、
　２．３２（ｗ＋、　９Ｈ）、　２．８１（ｄ、　１）
１）、　３．０８（ｄｄ、　１８）、　３．１７（ｄｄ
、　１８）、　３．７５（ｓ。

３１１）、　４．０７（ｍ、　ＩＩＩ）、　４．１０（
ｄ、　ＩＨ）、　４．３５（ｍ、　１Ｂ）。

４．８９　（ｄｄ、　１８）、　　５．３７（ｄｄ、　
ＩＨ）、　　６．３７（ｄ、　１Ｎ）。

６．４３（ｄ、１）１）、　７．１（ｍ、　ＩＯＨ，芳
香族）。

元素分析、　　Ｃ５ｔＨ３ｈＦＮＯｓとして計算計算値
、　　Ｃニア２．０２．　　Ｈ：　　６，８０．　　Ｎ
　　：　　２．６２゜実測値、　　Ｃニア２．１６．　
　Ｈ：　　６．９９．　　Ｎ　　：　２．５９゜氷浴中
で冷却した１、５ｏ＋／！のジオキサン：Ｈ２Ｏの２：
１溶液中実施例１からの化合物の０．１０７ｇ（０，２
ミリモル）に、０．２ｍｌの１規定Ｎ　ａ　ＯＨ？８液
を５分間にわたって滴下添加した。０〜１０℃で２時間
攪拌後、溶液を真空下で濃縮し、これを３ＩＩＮの水に
とり上げた。これをジエチルエーテルで洗浄し、次いで
３規定Ｈ（ｌで酸性にした。

得られる白色の懸濁液を５　ｍｌのｃｕｚｃ　ｌ　ｔで
３回抽出し、これをプラインで洗浄し、乾燥した。溶媒
を除去して上の標記化合物を固形物として得た。

ｍ、ｐ、７８〜８０℃であった。’ＨＮＭＲ（ＣＤ　（
Ｊ　、）δ１．３４（ａ＋、　　ＬＨ）、　　１．５１
（ｍ、　　１Ｂ）、　　２．２５（ｄ、　　２Ｈ）、　
　２．３２（ｓ、　９）１）、　３．０５（ｄｄ、　Ｉ
ＩＩ）、　３．’２Ｈｄｄ、　Ｉｎ）、　４．０４（ｍ
。

ＩＨ）、　　４．３０（ｍ、　　１）１）、　　４．８
０　　（ｂｒ　ｍ、　　３）１）、　　５．３５（ｄｄ
。

ＩＨ）、　６．４０（ｄ、　ＩＨ）、　６．６７（ｄ、
１Ｂ）、　７．Ｈｍ、　１１８．芳香族子Ｃ０２Ｈ）。

元素分析、　　Ｃ：ｕ）ｌｓａＦＮＯｓ　　・１．２５
　ｏｔｏとして計算。

計算値、　　ｃ：ｓｓ、ｓｓ、　　Ｈ：　６．７９．　
　Ｎ　　：　　２．５８゜実測値、　　Ｃ：６Ｂ、７２
．　　Ｈ：　　６．５１．　　Ｎ　　：　　２．３１゜
上の標記化合物を実施例１の通常の工程を利用する類似
の方法で製造した。―、ｐ、６２〜６５℃であった。’
ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）δ０．９４（ｄ、　６Ｈ）、
　１．４０（ｄｔ、　ＩＨ）、　１．６０ｍ＋　４Ｈ）
、　２．２８（ｄ、　３Ｈ）、　２．３３（ｓ。

３Ｈ）、　２．３５（ｓ、　３）１）、　２．３６（ｍ
、　２Ｈ）、　２．８２（ｄ、　ＩＨ）。

３．７４（ｓ、　３Ｈ）、　４．１７（ｍ、　ＬＨ）、
　４．３０（ｄ、　ＩＨ）、　４．３８（ｍ、　１ｌｌ
）、　４．６３　（ｍ、　０１）、　５．３８（ｄｄ、
　１８）、　　６．３２（ｂｒ　ｄ、　１）１．　Ｎｉ
１）、　６．４４（ｄ、ＩＨ）、　６．９０〜７．１２
（ｍ、芳香族）。

元素分析、Ｃ２０）１３１１ＦＮＯ５として計算。

計算値、　　Ｃ：６９．７１．　　Ｈ：　　７．６７、
　　Ｎ　　：　２．８０゜実測値、　　Ｃ：６９．７１
．　　ＩＩ　　：　７．８７．　　Ｎ　　：　　３．０
１゜上の標記化合物を実施例２の通常の工程を利用する
類似の方法で製造した。ｍ、ｐ、　１２２〜１２４℃で
あった。’ＨＮＭＲ（ＣＤ　ｌ！　３）δ０．９５（ｄ
ｄ、　６Ｈ）。

１．４３（ｄｔ、　ＩＨ）、　１．６６（＊、　４１（
）、　２．２８（ｄ、　３）１）、　２．３３（ｓ、　
３１１）、　２．３４（ｓ、　３Ｈ）、　２．３７（ａ
、　２１１）、　４．１７（ｍ、　１）１）、　４．３
８（ｍ、　ＬＨ）、　４．５６　（繭、　１１１）、　
５．３８（ｄｄ、　ＩＨ）。

６．４３　　（ｄ、　ＬＨ）、　６．６６（ｂｒ　ｄ、
１ｌｌ）、　６．９１〜７．１１（ｍ。

５Ｂ、芳香族）。

元素分析、　　Ｃｚ＊ＨｓｂＦＮＯｓとして計算。

計算値、　　Ｃ：　６９．２５．　　）Ｉ　　τ　７．
４７．　　Ｎ　　：　２．８９゜実測値、　　Ｃ：６９
．３４．　　Ｈ：　７．５４．　　Ｎ　　：　３．００
゜上の標記化合物を実施例１の通常の工程を利用する類
似の方法で製造した０ｍ、ｐ、　１２５〜１，２９℃で
あった。’＋１　ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ　３）δ１．４３
（ｄｔ、　１）り。

１．５８（ｍ、　ＩＨ）、　２．２８（ｄ、　３Ｈ）、
　２．３３　（ｓ、　３Ｈ）、　２．３４（ｓ、　３Ｈ
）、　２．３８（ｍ、　２１１）、　２．７０（ｂｒ　
ｓ、　ＩＨ）、　　２．８０（ｍ、　　ＬＨ）、　　３
．８０（ｓ、　　３）１）、　　３．９７（ｄｄ、　　
２Ｂ）、　　４．２Ｈｓ＋。

ｌ１ｌ）、　４．３７（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）、　４．３
８　（ｍ、　ＩＨ）、　４．６８　（ｍ。

ＩＩＩ）、　５．３８（ｄｄ、　ＩＨ）、　６．４３（
ｄ、　１）ＩＬ　６．８５（ｂｒ　ｄ。

１）１）、　６．９１〜７．１０（ａ＋、　５Ｈ，芳香
族）。

元素分析、ＣｚａＨｓｔＦＮＯ６として計算。

計算値、　　Ｃ：６５．９４．　　Ｈ：　　６．８１．
　　Ｎ　　：　２．９６゜実測値、　　Ｃ：６５．８４
．　　Ｈ：　６．７４．　　Ｎ　：　２．９２゜上の標
記化合物を実施例２の通常の工程を利用する類似の方法
で製造した。１．３．１４９〜１５１℃であった。’Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１ｓ＞δ１．４２（ｍ、　２Ｈ）。

２．２０（ｂｒ　ｓ、　５Ｈ）、　２．２８（ｓ、　３
１１）、　２．３２　（ｓ、　３ｔｌ）。

３．６２（ｓ、　２Ｈ）、　３．８４（鵠、　１）１）
、　４．０９（ｍ、　ＩＨ）、　４．２８（ｍ、　１）
１）、　４．７０　（ｄ、　１１（）、　４．７５（ｂ
ｒ　ｓ、　ＩＨ）、　５．３８（ｄｄ、　ＩＨ）、　６
．２７（ｄ、　ＩＩＩ）、　６．８８（ｓ、　ＩＨ）、
　７．０３（ｓ。

１８）、　　７．０５〜７．２０（ｍ、　３Ｈ，芳香族
）、　７．９７　（ｄ、１）１゜ＮＨ）　、１２．５５
（ｂｒ　ＩＩＩ、　Ｃ０ｔＨ）。

元素分析＋　　ｃｚｓ）Ｉ、。ＦＮＯ，とじて計算。

計算値、　　Ｃ：６５．３４．　　Ｈ：　　６．５８．
　　Ｎ　　：　　３．０５゜実測値、　　Ｃ：６５．２
２．　　Ｈ：　６．６８．　　Ｎ　　：　３．３０゜実
施例１Ｎ−（７−（４’−フルオロー３．３’、５−ト上の標
記化合物を実施例１及び２の通常の工程を利用する類似
の方法で製造した。ｍ、ｐ、　１５４〜１５５℃であっ
た。’ＨＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１：１）６１．３２（ｍ。

１ｌｌ）、　１．４２（ｍ、ＩＨ）、　２．１８（ｄ、
　２Ｈ）、　２．２３（ｓ、　３ｆｌ）。

２．２７　（ｓ、　３１（）、　２．３Ｈｓ、　３）１
）、　２．７７（ｄｄ、　１）１）。

２．８９（ｄｄ、　ｌｌ−１）、　３．８０（ｍ、　Ｌ
Ｈ）、　４．０７（ｍ、、ＩＨ）、　４．３５（ｄｄ、
　ＩＨ）、　４．６４　（ｂｒ　ｓ、　ＩＨ）、　４．
７４（ｄ、　１８）、　５．３６（ｄｄ、　１８）、　
６．２５（ｄ、　ＩＨ）、　６．６３（ｄ、　２ｆｌ）
、　７．１０（ｍ。

８１１、芳香族＋ＯＲ）、　８．０４（ｄ、　１Ｂ）、
　９．１９（ｓ、　ＩＨ。

ＣＯ□Ｈ）。

元素分析、　　Ｃ２＋Ｈ３４ＦＮＯａとして計算。

計算値、　　Ｃ：６９．５１．　　Ｈ：　　６．４０．
　　Ｎ　　：　　２．６２゜実測値、　　Ｃ：６９．２
６．　　Ｈ：　　６．６５．　　Ｎ　　：　２．６５゜
尖籐撚エニ叢立次の第１表及び第■表の化合物を適当な出発材料を利用
し、実施例１及び２の通常の工程により製造する。

−１・＝ｌ　　　− ′−１− 一、　　　　ｕ＝１〜 ′−Ｉ　　− 翼Ｌ　　　　　　　　　　＝ｌ　　　妾ｌ　　　ｍスｍ上本発明の組成物の特別な実施態様として、２０■の実施
例１の化合物を十分に微粉砕した乳糖と共に処方して全
Ｍ５８０乃至５９０■とし、これをサイズＯの硬ゼラチ
ンカプセルに充填する。

出願人　：　メルク　エンド　カムパニーインコーボレ
ーテフド

Claims

【特許請求の範囲】１、次の一般構造式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒは（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１ないし６、Ｒ＾１は水素又はメチル基、Ｒ＾９は水素、水酸基又は（Ｃ＿１＿〜＿５アルキル）
ＣＯ−、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼又は▲
数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾２は水素又は水酸基）、Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾３は水素
又は水酸基）、ａ、ｂ、ｃ及びｄは単結合を表わすか、ａ、ｂ、ｃ及び
ｄの一つは二重結合を表わすか、又はａが二重結合の場
合Ａが▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼であり、及びｄが二
重結合の場合Ｂが▲数式、化学式、表等があります▼で
あることを条件としてａ及びｃの双方又はｂ及びｄの双
方は二重結合を表わす。）、（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｅは−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−又は−ＣＨ＝
ＣＨ−、Ｒ＾４及びＲ＾５は独立にＣ＿１＿−＿３アル
キル基、フルオロ、ブロモ又はクロロであり、また、Ｒ＾６はフェニル基、ベンジルオキシ基、置換されたフ
ェニル基又は置換されたベンジルオキシ基（フェニル基
は各々の場合、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基、ヒドロキシ
−Ｃ＿１＿−＿３アルキル基、フルオロ、ブロモ、又ク
ロロから選ばれる一つ又は複数の置換基により置換され
る。）から成る群より選ばれ、Ｒ＾７は水素又はＣ＿１＿〜＿８アルキル基、又Ｒ＾８
はＣ＿１＿〜＿８アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ＿１＿〜
＿８アルキフェニル−Ｃ＿１＿〜＿８アルキルアミド−
Ｃ＿１＿〜＿８アルキル基、Ｃ＿１＿〜＿８アルコキシ
カルボニル−Ｃ＿１＿〜＿８アルキル基、イミダゾール
−４−イル−Ｃ＿１＿〜＿８アルキル基、Ｃ＿１＿〜＿
８アルキルチオ−Ｃ＿１＿〜＿８アルキル基、２−（（
Ｃ＿１＿〜＿８アルコキシカルボニル）ピロリジン−４
−イル）−Ｃ＿１＿〜＿８アルキル基又はインドール−
３−イル−Ｃ＿１＿〜＿８アルキル基であり、そのアミ
ドエステル部分はＬ配置である。〕で表される化合物又
はＲ＾７が水素である式（ I ）の化合物の医薬的に受
容し得る塩。２、Ｒは基（ｂ）である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。３、Ｅは−ＣＨ＝ＣＨ−である特許請求の範囲第２項記
載の化合物。４、Ｒ＾４及びＲ＾５は独立にＣ＿１＿〜＿３アルキル
基であり、Ｒ＾６は置換されたフェニル基である特許請
求の範囲第３項記載の化合物。５、Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼ である特許請求の範囲第４項記載の化合物。６、Ｒ＾８はＣ＿１＿〜＿８アルキル基、ヒドロキシ−
Ｃ＿１＿〜＿８アルキル基、フェニル−Ｃ＿１＿〜＿８
アルキル基、又はヒドロキシフェニル−Ｃ＿１＿〜＿８
アルキル基、である特許請求の範囲第５項記載の化合物
。７、（１）Ｎ−〔７−（４′−フルオロ−３，３′，５
−トリメチル−〔１，１′−ビフェニル〕−２−イル）
−３（Ｒ），５（Ｓ）−ジヒドロキシ−１−オキソ−６−ヘプテン−１ −イル〕−Ｌ−ロイシン、（２）メチルＮ−〔７−（４′−フルオロ−３，３′，
５−トリメチル−〔１，１′− ビフェニル〕−２−イル）−３（Ｒ），５（Ｓ）−ジヒドロキシ−１−オキソ−６− ヘプテン−１−イル〕−Ｌ−ロイシネート、（３）Ｎ−
〔７−（４′−フルオロ−３，３′，５−トリメチル−
〔１，１′−ビフェニル〕−２−イル）−３（Ｒ），５
（Ｓ）−ジヒドロキシ−１−オキソ−６−ヘプテン−１ −イル〕−Ｌ−セリン、（４）メチルＮ−〔７−（４′−フルオロ−３，３′，
５−トリメチル−〔１，１′− ビフェニル〕−２−イル）−３（Ｒ）、５（Ｓ）−ジヒドロキシ−１−オキソ−６− ヘプテン−１−イル〕−Ｌ−セリネート、（５）Ｎ−〔７−（４′−フルオロ−３，３′，５−ト
リメチル−〔１，１′−ビフェニル〕−２−イル）−３
（Ｒ），５（Ｓ）−ジヒドロキシ−１−オキソ−６−ヘプテン−１ −イル〕−Ｌ−フェニルアラニン（６）メチルＮ−〔７−（４′−フルオロ−３，３′，
５−トリメチル−（１，１′− ビフェニル〕−２−イル）−３（Ｒ），５（Ｓ）−ジヒドロキシ−１−オキソ−６− ヘプテン−１−イル〕−Ｌ−フェニルアラネート、（７）Ｎ−〔７−（４′−フルオロ−３，３′，５−ト
リメチル−〔１，１′−ビフェニル〕−２−イル）−３
（Ｒ），５（Ｓ）−ジヒドロキシ−１−オキソ−６−ヘプテン−１ −イル〕−Ｌ−チロシンおよび、上記（１）、（３）、
（５）および（７）の医薬的に受容し得る塩である特許請求の範囲第６項記載の化合物。８、Ｒは基（ａ）である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。９、次の一般構造式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒは（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１ないし６、Ｒ＾１は水素又はメチル基、Ｒ＾９は水素、水酸基又は（Ｃ＿１＿〜＿５アルキル）
▲数式、化学式、表等があります▼、Ａは▲数式、化学
式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があり
ます▼（Ｒ＾２は水素又は水酸基）、Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾３は水素
又は水酸基）、ａ、ｂ、ｃ及びｄは単結合を表わすか、ａ、ｂ、ｃ及び
ｄの一つは二重結合を表わすか、又はａが二重結合の場
合Ａが▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼であり、及びｄが二
重結合の場合Ｂが▲数式、化学式、表等があります▼で
あることを条件としてａ及びｃの双方又はｂ及びｄの双
方は二重結合を表わす。）、（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｅは−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−又は−ＣＨ＝
ＣＨ−、Ｒ＾４及びＲ＾５は独立にＣ＿１＿−＿３アル
キル基、フルオロ、ブロモ又はクロロであり、また、Ｒ＾６はフェニル基、ベンジルオキシ基、置換されたフ
ェニル基又は置換されたベンジルオキシ基（フェニル基
は各々の場合、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基、ヒドロキシ
−Ｃ＿１＿−＿３アルキル基、フルオロ、ブロモ、又ク
ロロから選ばれる一つ又は複数の置換基により置換され
る。）から成る群より選ばれ、Ｒ＾７は水素又はＣ＿１＿〜＿８アルキル基、又Ｒ＾８
はＣ＿１＿〜＿８アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ＿１＿〜
＿８アルキル基、フェニル−Ｃ＿１＿〜＿８アルキル基
、ヒドロキシフェニル−Ｃ＿１＿〜＿８アルキルアミド
−Ｃ＿１＿〜＿８アルキル基、Ｃ＿１＿〜＿８アルコキ
シカルボニル−Ｃ＿１＿〜＿８アルキル基、イミダゾー
ル−４−イル−Ｃ＿１＿〜＿８アルキル基、Ｃ＿１＿〜
＿８アルキルチオ−Ｃ＿１＿〜＿８アルキル基、２−（
（Ｃ＿１＿〜＿８アルコキシカルボニル）ピロリジン−
４−イル）−Ｃ＿１＿〜＿８アルキル基又はインドール
−３−イル−Ｃ＿１＿〜＿８アルキル基であり、そのア
ミドエステル部分はＬ配置である。〕で表される化合物
又はＲ＾７が水素である式（ I ）の化合物の医薬的に
受容し得る塩の無毒で治療的有効量と医薬的に受容し得
る担体とから成る低コレステロール血性、低脂血性医薬
組成物。１０、活性成分は（１）Ｎ−〔７−（４′−フルオロ−
３，３′，５−トリメチル−〔１，１′−ビフェニル〕−２−イル）−３（Ｒ）５（Ｓ）−
ジヒドロキシ−１−オキソ−６ −ヘプテン−１−イル〕−Ｌ−ロイシン、（２）メチルＮ−〔７−（４′−フルオロ−３，３′，
５−トリメチル−〔１，１′− ビフェニル〕−２−イル）−３（Ｒ）、５（Ｓ）−ジヒドロキシ−１−オキソ−６− ヘプテン−１−イル〕−Ｌ−ロイシネート、（３）Ｎ−
〔７−（４′−フルオロ−３，３′，５−トリメチル−
〔１，１′−ビフェニル〕−２−イル）−３（Ｒ）、５
（Ｓ）−ジヒドロキシ−１−オキソ−６−ヘプテン−１ −イル〕−Ｌ−セリン、（４）メチルＮ−〔７−（４′−フルオロ−３，３′，
５−トリメチル−〔１，１′− ビフェニル〕−２−イル）−３（Ｒ），５（Ｓ）−ジヒドロキシ−１−オキソ−６− ヘプテン−１−イル〕−Ｌ−セリネート、（５）Ｎ−〔７−（４′−フルオロ−３，３′，５−ト
リメチル−〔１，１′−ビフェニル〕−２−イル）−３
（Ｒ），５（Ｓ）−ジヒドロキシ−１−オキソ−６−ヘプテン−１ −イル〕−Ｌ−フェニルアラニン（６）メチルＮ−〔７−（４′−フルオロ−３，３′，
５−トリメチル−〔１，１′− ビフェニル〕−２−イル）−３（Ｒ），５（Ｓ）−ジヒドロキシ−１−オキソ−６− ヘプテン−１−イル〕−Ｌ−フェニルアラネート、（７）Ｎ−〔７−（４′−フルオロ−３，３′，５−ト
リメチル−〔１，１′−ビフェニル〕−２−イル）−３
（Ｒ），５（Ｓ）−ジヒドロキシ−１−オキソ−６−ヘプテン−１ −イル〕−Ｌ−チロシン及び、上記（１）、（３）、（
５）及び（７）の医薬的に受容し得る塩から選ばれる特許請求の範囲第９項記載の組成物。