DE3782702T2 - Vorlaeufer von antihypercholesterinaemischen verbindungen. - Google Patents
Vorlaeufer von antihypercholesterinaemischen verbindungen.Info
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Description
- Hypercholesterinämie ist als einer der Hauptrisikofaktoren für ischämische cardiovasculäre Krankheit, wie Arteriosklerose, bekannt. Bis heute ist noch kein wirksames antihypercholesterinämisches Mittel im Handel erhältlich, das breite Patientenakeptanz gefunden hat. Die Gallensäuresequestrierungsmittel scheinen mäßig wirksam zu sein, aber sie müssen in großen Mengen, d. h. mehrere Gramm auf einmal, genommen werden, und sie sind nicht sehr schmackhaft.
- Es sind jedoch Mittel bekannt, die sehr aktive antihypercholesterinämische Mittel sind, die durch die Einschränkung der Cholesterinbiosynthese durch die Inhibierung des Enzyms, HMG-CoA-Reduktase, wirken. Diese Mittel schließen die natürlichen Fermentationsprodukte Compactin und Mevinolin und eine Vielzahl halbsynthetischer und vollständig synthetischer Analoga davon ein.
- Die natürlich vorkommenden Verbindungen und ihre halbsynthetischen Analoga haben die folgenden allgemeinen Strukturformeln:
- worin
- X Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl oder C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl, substituiert durch ein Mitglied der Gruppe bestehend aus Phenyl, Dimethylamino oder Acetylamino, ist,
- ist,
- worin
- m 1 bis 5 ist,
- Q R&sub2;
- R&sub2; Wasserstoff oder Hydroxy ist,
- R&sub1; Wasserstoff oder Methyl ist, und
- R&sub6; Wasserstoff, Hydroxy oder
- a, b, c und d Einfachbindungen sind, eines von a, b, c und d eine Doppelbindung ist, oder a und c oder b und d Doppelbindungen sind, mit der Maßgabe, daß, falls a eine Doppelbindung ist,
- Die vollständig synthetischen antihypercholesterinämischen Verbindungen sind in US-Patent 4 375 475 offenbart und haben die folgenden allgemeinen Strukturformeln:
- worin R'':
- ist,
- worin:
- E -CH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH=CH- ist,
- R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, Fluor, Brom oder Chlor sind, und
- R&sub5; Phenyl, Benzyloxy, substituiertes Phenyl oder substituiertes Benzyloxy ist, worin die Phenylgruppe in jedem Fall substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, Fluor, Brom oder Chlor.
- Diese Erfindung betrifft neue Verbindung, die Pro- Pharmaka bekannter HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren sind, und die nach systemischer Verabreichung zu nützlichen antihypercholesterinämischen Mitteln biokonvertiert werden. Besonders schließen die Verbindungen dieser Erfindung Amidosäure- und Amidoesterderivate der ringgeöffneten Form von Compactin, Mevinolin, CS514, der Dihydro- und Tetrahydroanaloga davon und der vollständig synthetischen HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren ein. Zusätzlich werden pharmazeutische Zusammensetzungen dieser Pro-Pharmaka, als das alleinige therapeutische Mittel und in Kombination mit Gallensäuresequestrierungsmitteln, offenbart.
- Die spezifischen Pro-Pharmaka dieser Erfindung sind die durch die folgende allgemeine Strukturformel (I) wiedergegebenen Verbindungen:
- worin R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
- worin:
- n 1 bis 6 ist,
- R¹ Wasserstoff oder Methyl ist,
- R&sup9; Wasserstoff, Hydroxy oder (C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl) O- ist,
- A
- ist, worin R² Wasserstoff oder Hydroxyl ist,
- B HR³ ist, worin R³ Wasserstoff oder Hydroxyl ist,
- a, b, c und d Einfachbindungen darstellen, eines von a, b, c und d eine Doppelbindung darstellt oder sowohl a als auch c oder sowohl b als auch d Doppelbindungen darstellen, mit der Maßgabe, daß, falls a eine Doppelbindung ist,
- ist und falls d eine Doppelbindung ist, B = H ist, oder
- worin:
- E -CH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH=CH- ist,
- R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, Fluor, Brom oder Chlor sind, und
- R&sup6; Phenyl, Benzyloxy, substituiertes Phenyl oder substituiertes Benzyloxy ist, worin die Phenylgruppe in jedem Fall substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub3;alkyl, Fluor, Brom oder Chlor,
- R&sup7; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl ist, und
- R&sup8; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub8;-alkyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub8;alkyl, Hydroxyphenyl-C&sub1;&submin;&sub8;-alkylamido-C&sub1;&submin;&sub8; alkyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub8;-alkyl, Imidazol-4-yl-C&sub1;&submin;&sub8;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylthio-C&sub1;&submin;&sub8;alkyl, 2-((C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonyl)pyrrolidin-4- yl)-C&sub1;&submin;&sub8;-alkyl oder Indol-3-yl-C&sub1;&submin;&sub8;-alkyl ist,
- deren Amidoesterrest in der L-Konfiguration ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (I), worin R&sup7; Wasserstoff ist.
- Eine Ausführungsform dieser Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), worin R die Gruppe (b) ist. Veranschaulichend für diese Ausführungsform sind die Verbindungen, worin E -CH=CH- ist, R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl sind, und R&sup6; substituiertes Phenyl ist. Insbesondere ist die Gruppe (b):
- Als Beispiel dieser Ausführungsform dient die Klasse der Verbindungen, worin R&sup8; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl ist, und insbesondere:
- (1) N-[7-(4'-Fluor-3,3',5-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-2- yl)-3(R),5(R)-dihydroxy-1-oxo-6-hepten-1-yl]-L-leucin und
- (2) Methyl-N-[7-(4'-fluor-3,3',5-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-3(R),5(R)-dihydroxy-1-oxo-6-hepten-1- yl]-L-leucinat.
- Eine zweite Klasse von Verbindungen dieser Ausführungsform enthält diejenigen Verbindung, worin R&sup8; Hydroxy- C&sub1;&submin;&sub8;-alkyl ist, und insbesondere:
- (1) N-[7-(4'-Fluor-3,3',5-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-2- yl)-3(R),5(R)-dihydroxy-1-oxo-6-hepten-1-yl]-L-serin und
- (2) Methyl-N-[7-(4'-fluor-3,3',5-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-3(R),5(R)-dihydroxy-1-oxo-6-hepten-1- yl]-L-serinat.
- Eine dritte Klasse von Verbindungen dieser Ausführungsform enthält diejenigen Verbindungen, worin R&sup8; Phenyl- C&sub1;&submin;&sub8;-alkyl ist, und insbesondere:
- (1) N[7(4-Fluor-3,3',5-trimethyl[1,1'-biphenyl]-2- yl)-3(R),5(R)-dihydroxy-1-oxo-6-hepten-1-yl]-L- phenylalanin und
- (2) Methyl-N-[7-(4'-fluor-3,3',5-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-3(R),5(R)-dihydroxy-1-oxo-6-hepten-1- yl]-L-phenylalanat.
- Eine vierte Klasse von Verbindungen dieser Ausführungsform enthält diejenigen Verbindungen, worin R&sup8; Hydroxyphenyl-C&sub1;&submin;&sub8;-alkyl ist, und insbesondere N-[7-(4'-Fluor- 3,3',5-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-3(R),5(R)-dihydroxy- 1-oxo-6-hepten-1-yl]-L-tyrosin.
- Eine zweite Ausführungsform dieser Erfindung sind die Verbindungen der Formel (I), worin R die Gruppe (a) ist.
- Die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Erfindung schließen die von Kationen, wie Natrium, Kalium, Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Zink, und von Basen, wie Ammoniak, Ethylendiamin, N-Methylglucamin, Lysin, Arginin, Ornithin, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Diethanolamin, Procain, N-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Piperazin, Tris-(Hydroxymethyl)aminomethan und Tetramethylammoniumhydroxid, gebildeten ein.
- Die Verbindungen dieser Erfindung werden geeigneterweise durch Öffnen des Stammlactons durch einen C&sub1;&submin;&sub8; Alkylester der geeigneten L-Aminosäure oder ihres entsprechenden Säuresalzes gemäß dem folgenden Syntheseweg hergestellt:
- Die Verbindungen der Formel (1) gehören zum Stand der Technik. Wenn R die Gruppe (a) ist, sind die Verbindungen der Formel (1) Compactin, Mevinolin, CS514 und ihre Dihydro- und Tetrahydroanaloga, die leicht erhältlich sind oder gemäß den in den US-Patenten 3 983 140, 4 049 495, 4 231 938, 4 294 846 und 4 517 373 offenbarten Fermentationsverfahren und den in US-Patent 4 351 844 offenbarten Hydrierungsverfahren hergestellt werden können. Wenn R die Gruppe (b) ist, sind die Verbindungen der Formel (1) leicht erhältlich durch Verwendung der in US-Patent 4 375 475 beschriebenen Verfahren.
- Die Verbindungen der Formel (1) werden mit einem C&sub1;&submin;&sub8;- Alkylester der geeigneten L-Aminosäure in Form des Säureadditionssalzes, in dem die verwendete Säure eine protische Säure ist, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und dergleichen, in Gegenwart einer Base, wie Trialkylamin, besonders Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylbenzylamin und dergleichen, umgesetzt, um die Verbindungen der Formel (2) zu liefern. Die Verbindungen der Formel (2) sind Verbindungen dieser Erfindung, worin R&sup7; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl ist. Um zu den Verbindungen dieser Erfindung, worin R&sup7; Wasserstoff ist, zu gelangen, werden die Verbindungen der Formel (2) durch eine kontrollierte alkalische Hydrolyse unter milden Bedingungen hergestellt. Daher werden die Verbindungen der Formel (2) mit einem verdünnten Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen, unter wäßrigen Bedingungen bei niedrigen Temperaturen, wie -10º bis 10ºC, behandelt. Das resultierende Alkalisalz wird vorsichtig mit einer verdünnten protischen Säure auf einen pH-Wert von 4 angesäuert.
- Die Verbindungen dieser Erfindung sind brauchbar als Pro-Pharmaka antihypercholesterinämischer Mittel für die Behandlung von Arteriosklerose, Hyperlipidämie, familiärer Hypercholesterinämie und ähnlicher Krankheiten bei Menschen. Sie können oral oder parenteral in Form einer Kapsel, einer Tablette, eines injizierbaren Präparats oder dergleichen verabreicht werden. Es ist üblicherweise wünschenswert, den oralen Weg zu verwenden. Die Dosen können in Abhängigkeit des Alters, der Schwere, des Körpergewichts und anderer Bedingungen der menschlichen Patienten variiert werden, die tägliche Dosierung für Erwachsene liegt aber innerhalb eines Bereiches von ungefähr 2 mg bis 2000 mg (vorzugsweise 20 bis 100 mg), die in zwei bis vier aufgeteilten Dosen gegeben werden kann. Vorteilhafterweise können höhere Dosen, wie erforderlich, verwendet werden.
- Die Verbindungen dieser Erfindung können auch zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren nicht toxischen kationischen Polymeren, die Gallensäuren in einer nicht resorbierbaren Form im Gastrointestinal-Trakt binden können, verabreicht werden. Beispiele solcher Polymere schließen Cholestyramin, Colestipol und Poly[methyl-(3-trimethylaminopropyl)iminotrimethylendihalogenid ein. Die relativen Mengen der Verbindungen dieser Erfindung und dieser Polymeren sind zwischen 1:100 und 1:15000.
- Die Fähigkeit der Verbindungen dieser Erfindung, als Pro-Pharmaka antihypercholesterinämischer Mittel zu wirken, wird durch einen pharmakologischen Standard-in-vivo-Versuch an Hunden demonstriert.
- Acht ungefähr 4-5 Jahre alte männliche Beagle-Hunde mit einem Gewicht von 7,2-12,9 Kilogramm wurden mit einer halbsynthetischen Niedrigcholesterin-Diät einmal am Tag am Morgen in ausreichender Menge gefüttert, um ein konstantes Körpergewicht aufrechtzuerhalten. Die Tiere wurden trainiert, ihre gesamte Ration jeden Tag zu verzehren. Cholestyramin, 12 g, wurde täglich in der Diät verabreicht. Diese Menge führte üblicherweise zu einer durchschnittlichen Verringerung des Gesamtplasmacholesterins von ungefähr 35%. Die Hunde wurden zweimal die Woche an der jugulären Vene zur Ader gelassen, und Plasmacholesterin wurde nach Extraktion und Verseifung durch ein kolorimetrisches Verfahren (Liebermann Burchard) bestimmt. Nach der Feststellung des Vorbehandlungs-Plasmacholesterinlevels wurden ein oder mehrere Hunde mit einer täglichen Dosis der direkt in die Diät gemischten Testverbindung für 14 Tage behandelt.
- Stellvertretend für die pharmakologische Wirksamkeit der Verbindungen dieser Erfindung sind unten tabellarisch eine Anzahl von Verbindungen und die prozentuale Abnahme der Cholesterinlevels der Hunde bei spezifizierten Dosierungen nach 14 Behandlungstagen zusammengestellt. Verbindungen Dosierung Prozentabnahme des Plasmacholesterins
- Vom Schutzumfang dieser Erfindung umfaßt ist das Verfahren zur Behandlung von Arteriosklerose, familiärer Hypercholesterinämie oder Hyperlipidämie, das die Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutischer Zusammensetzungen davon an einen Patienten, der dieser Behandlung bedarf, umfaßt.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und deren Inkorporation in pharmazeutische Zusammensetzungen und sollen als solche nicht als limitierend für die Erfindung, die in den hierzu beigefügten Ansprüchen dargelegt ist, angesehen werden.
- Zu 5,32 g (15,0 mmol) 6(E)-[2-(4'-Fluor-3,3',5- trimethyl-[1,1'-biphenyl)-2-yl)-ethenyl]-3,4,5,6-tetrahydro- 4(R)-hydroxy-2H-pyran-2-on [hergestellt gemäß US-Patent 4 375 475] in 150 ml Tetrahydrofuran (THF) wurden 6,8 g (31,5 mmol) Methyl-L-phenylalaninhydrochlorid (2) und 3,19 g (31,5 mmol) Triethylamin zugegeben, und die resultierende Lösung wurde für 42 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde in 300 ml Diethylether aufgenommen, nacheinander mit 3·75-ml-Portionen H&sub2;O, 30 ml 0,5N HCl, 50 ml H&sub2;O, 50 ml gestättigter NaHCO&sub3;-Lösung, 50 ml H&sub2;O, Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Lösungsmittelentfernung 1m Vakuum ergab ein Öl, das durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel mit Eluieren mit 5% CH&sub3;OH/CHCl&sub3; gereinigt wurde, um die gewünschte Verbindung als ein Öl zu ergeben. Dieses wurde über Nacht unter Hexan gerührt, wobei die oben im Titel erwähnte Verbindung als ein weißer Feststoff, Schmp. 87-91ºC, geliefert wurde. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,37 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 2,27 (d, 2H), 2,32 (m, 9H), 2,81 (d, 1H), 3,08 (dd, 1H), 3,17 (dd, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,07 (m, 1H), 4,10 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,89 (dd, 1H), 5,37 (dd, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,43 (d, 1H), 7,1 (m, 10H, aromatisch).
- Anal. berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub6;FNO&sub5;:
- C, 72,02; H, 6,80; N, 2,62
- gefunden: C, 72,16; H, 6,99; N, 2,59
- Zu in einem Eisbad gekühlten 0,107 g (0,2 mmol) der Verbindung des Beispiels 1 in 1,5 ml einer 2:1-Lösung von Dioxan:H&sub2;O wurden tropfenweise 0,2 ml einer 1N NaOH-Lösung innerhalb von 5 Minuten zugegeben. Nach Rühren bei 0-10ºC für 2 Stunden wurde die Lösung 1m Vakuum eingeengt, und dieses wurde in 3 ml H&sub2;O aufgenommen. Dieses wurde mit Diethylether gewaschen und dann mit 3N HCl angesäuert. Die resultierende weiße Suspension wurde mit 3·5 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, und dieses wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Lösungsmittelentfernung ergab die oben im Titel genannte Verbindung als einen Feststoff, Schmp. 78- 80ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,34 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 2,25 (d, 2H), 2,32 (s, 9H), 3,05 (dd, 1H), 3,21 (dd, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,80 (br. m, 3H), 5,35 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,1 (m, 11H, aromatisch + CO&sub2;H).
- Anal. berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;FNO&sub5;·1,25H&sub2;O
- C, 68,68; H, 6,79; N, 2,58
- gefunden: C, 68,72; H, 6,51; N, 2,31
- Die oben im Titel genannte Verbindung wurde auf analoge Weise unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 1 hergestellt; Schmp. 62-65ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,94 (d, 6H), 1,40 (dt, 1H), 1,61 (m, 4H), 2,28 (d, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,36 (m, 2H), 2,82 (d, 1H), 3,74 (s, 3H), 4,17 (m, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 5,38 (dd, 1H), 6,32 (br. d, 1H, NH), 6,44 (d, 1H) 6,90-7,12 (m, aromatisch).
- Anal. berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub8;FNO&sub5;:
- C, 69,71; H, 7,67; N, 2,80
- gefunden: C, 69,71; H, 7,87; N, 3,01.
- Die oben im Titel genannte Verbindung wurde auf analoge Weise unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 2 hergestellt; Schmp. 122-124ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,95 (dd, 6H), 1,43 (dt, 1H), 1,66 (m, 4H), 2,28 (d, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,37 (m, 2H), 4,17 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 5,38 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,66 (br. d, 1H), 6,91-7,11 (m, 5H, aromatisch).
- Anal. berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub6;FNO&sub5;:
- C, 69,25; H, 7,47; N, 2,89
- gefunden: C, 69,34; H, 7,54; N, 3,00.
- Die oben im Titel angegebene Verbindung wurde auf analoge Weise unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 1 hergestellt; Schmp. 125-129ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,43 (dt, 1H), 1,58 (m, 1H), 2,28 (d, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,38 (m, 2H), 2,70 (br. s, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,97 (dd, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,37 (br. s, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 5,38 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 6,85 (br. d, 1H), 6,91-7,10 (m, 5H, aromatisch).
- Anal. berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;FNO&sub6;:
- C, 65,94; H, 6,81; N, 2,96
- gefunden: C, 65,84; H, 6,74; N, 2,92.
- Die oben im Titel angegebene Verbindung wurde auf analoge Weise unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 2 hergestellt; Schmp. 149-151ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,42 (m, 2H), 2,20 (br. s, 5H), 2,28 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,75 (br. s, 1H), 5,38 (dd, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,05-7,20 (m, 3H, aromatisch), 7,97 (d, 1H, NH), 12,55 (br., 1H, CO&sub2; H).
- Anal. berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;FNO&sub6;:
- C, 65,34; H, 6,58; N, 3,05
- gefunden: C, 65,22; H, 6,68; N, 3,30.
- Die oben im Titel angegebene Verbindung wurde auf analoge Weise unter Verwendung der allgemeinen Verfahren der Beispiele 1 und 2 hergestellt; Schmp. 154-155ºC. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,32 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 2,18 (d, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,77 (dd, 1H), 2,89 (dd, 1H), 3,80 (m, 1H) , 4,07 (m, 1H), 4,35 (dd, 1H), 4,64 (br. s, 1H), 4,74 (d, 1H), 5,36 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,63 (d, 2H), 7,10 (m, 8H, aromatisch + OH), 8,04 (d, 1H), 9,19 (s, 1H, CO&sub2; H).
- Anal. berechnet für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub4;FNO&sub6;:
- C, 69,51; H, 6,40; N, 2,62
- gefunden: C, 69,26; H, 6,65; N, 2,65.
- Die folgenden Verbindungen in Tabellen I und II werden gemäß den allgemeinen Verfahren der Beispiele 1 und 2 unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt. TABELLE I TABELLE II
- Als eine spezifische Ausführungsform einer Zusammensetzung dieser Erfindung werden 20 mg der Verbindung des Beispiels 1 mit ausreichend fein verteilter Lactose zubereitet, um eine Gesamtmenge von 580 bis 590 mg zu ergeben, um eine Größe-0-Hartgelatinekapsel zu füllen.
Claims (10)
1. Eine Verbindung, wiedergegeben durch die
allgemeine Strukturformel (I):
worin R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
worin:
n 1 bis 6 ist,
R¹ Wasserstoff oder Methyl ist,
R&sup9; Wasserstoff, Hydroxy oder
(C1,5-Alkyl) O- ist,
A
ist, worin R² Wasserstoff
oder Hydroxyl ist,
B HR³ ist, worin R³ Wasserstoff oder
Hydroxyl ist,
a, b, c und d Einfachbindungen darstellen,
eines von a, b, c und d eine Doppelbindung
darstellt oder sowohl a als auch c oder sowohl
b als auch d Doppelbindungen darstellen, mit der
Maßgabe, daß, falls a eine Doppelbindung ist,
ist und falls d eine
Doppelbindung ist, B = H ist, oder
worin:
E -CH&sub2;-, -CH&sub2;CH&sub2;- oder -CH=CH- ist,
R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,
Fluor, Brom oder Chlor sind, und
R&sup6; Phenyl, Benzyloxy, substituiertes Phenyl
oder substituiertes Benzyloxy ist, worin
die Phenylgruppe in jedem Fall substituiert
ist mit einem oder mehreren Substituenten,
ausgewählt aus C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl,
Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub3;alkyl, Fluor, Brom oder Chlor,
R&sup7; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl ist, und
R&sup8; C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub8;-alkyl,
Phenyl-C&sub1;&submin;&sub8;alkyl, Hydroxyphenyl-C&sub1;&submin;&sub8;-alkylamido-C&sub1;&submin;&sub8;
alkyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonyl-C&sub1;&submin;&sub8;-alkyl,
Imidazol-4-yl-C&sub1;&submin;&sub8;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylthio-
C&sub1;&submin;&sub8;-alkyl, 2-((C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxycarbonyl)
pyrrolidin-4-yl)-C&sub1;&submin;&sub8;-alkyl oder Indol-3-yl-
C&sub1;&submin;&sub8;-alkyl ist,
deren Amidesterrest in der L-Konfiguration ist, oder ein
pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung der Formel
(I), worin R&sup7; Wasserstoff ist.
2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin R die
Gruppe (b) ist.
3. Eine Verbindung nach Anspruch 2, worin E -CH=CH-
ist.
4. Eine Verbindung nach Anspruch 3, worin:
R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander C1,3Alkyl sind und
R&sup6; ein substituiertes Phenyl ist.
5. Eine Verbindung nach Anspruch 4, worin R:
ist.
6. Eine Verbindung nach Anspruch 5, worin R&sup8; C&sub1;&submin;&sub8;
Alkyl, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub8;-alkyl, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub8;-alkyl oder
Hydroxyphenyl-C&sub1;&submin;&sub8;-alkyl ist.
7. Eine Verbindung nach Anspruch 6, die
(1) N-[7-(4'-Fluor-3,3',5-
trimethylil-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-3(R),5(R)-dihydroxy-
1-oxo-6-hepten-1-yl)-L-leucin,
(2) Methyl-N-[7-(4'-fluor-3,3',5-
trimethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-3(R),5(R)-dihydroxy-
1-oxo-6-hepten-1-yl]-L-leucinat,
(3)
N[7-(4'-Fluor-3,3',5-
trimethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-3(R),5(R)dihydrory-1-oxo-6-hepten-1-yl]-L-serin,
(4) Methyl-N-[7-(4'-fluor-3,3',5-
trimethyl-[1,1'-biphenyl)-2-yl)-3(R),5(R)-dihydrory-
1-oxo-6-hepten-1-yl)-L-serinat,
(5) N-[7-(4'-Fluor-3,3',5-
trimethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-3(R),5(R)-dihydrory-
1-oxo-6-hepteß-1-yl]-L-phenylalanin,
(6) Methyl-N-[7-(4'-fluor-3,3',5-
trimethylil-[1,1'-biphenyl)-2-yl)-3(R),5(R)-dihydroxy-
1-oxo-6-hepten-1-yl)-L-phenylalanat,
(7) N-[7-(4'-Fluor-3,3',5-
trimethylil-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-3(R),5(R)-dihydroxy-
1-oxo-6-hepten-1-yl)-L-tyrosin,
ist, und pharmazeutisch annehmbare Salze von (1), (3), (5)
und (7).
8. Eine Verbindung nach Anspruch 1, worin R die
Gruppe (a) ist.
9. Eine hypocholesterinämische, hypolipidämische
pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine nicht
toxische, therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung
nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren
Träger.
10. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 9, worin der
therapeutisch aktive Bestandteil ausgewählt ist aus der
Gruppe bestehend aus:
(1)
N-[7-(4'Fluor-3,3',5-
trimethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-3(R),5(R)-dihydroxy-
1-oxo-6-hepten-1-yl]-L-leucin,
(2) Methyl-N-[7-(4'-fIuor-3,3',5-
trimethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)3(R),5(R)-dihydroxy-
1-oxo-6-hepten-1-yl]-L-leucinat,
(3) N-[7-(4'-Fluor-3,3',5-
trimethyl-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-3(R),5(R)dihydroxy-1-oxo-6-heptenl-yl]-L-serin,
(4) Methyl-N-[7(4'-fluor-3,3',5-
trimethylil-[1,1'-biphenyl]-2-yl)-3(R),5(R)-dihydroxy-
1-oxo-6-hepten-1-yl]-L-serinat,
(5) N-[7-(4'-Fluor-3,3',5-
trimethyl-[1,1'-bipheßyl]-2-yl)-3(R)5(R)-dihydroxy-
1-oxo-6-hepten-1-yl)-L-phenylalanin,
(6) Methyl-N-[7-(4'-fluor-3,3',5-
trimethyl-[1,1'-biphenyl)-2-yl)-3(R),5(R)-dihydroxy-
1-oxo-6-hepten-1-yl]-L-phenylalanat,
(7) N-[7-(4'-Fluor-3,3',5-
trimethyl-[1,1'-biphenyl)-2-yl)-3(R),5(R)-dihydroxy-
1-oxo-6-hepten-1-yl)-L-tyrosin
und pharmazeutisch annehmbaren Salzen von (1), (3), (5) und
(7).
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