JPS5835144A - Ｍｂ−５３０ｂ誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なＭＢ　−５３０Ｂ誘導体およびその製造
法に関する。

更に詳しくは、本発明社式 示し、Ｒ２は基 を示す、）で示されるＭＢ−５３０８誘導体もしくはと
の閉環ラクトン体またはその薬理−上許容しうる塩並び
にその製造法に関する。

上記式中、 Ｒ１が低級アルキル基である場合には、アルキルエステ
ルを形成し　Ｒ１としては例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、エチル、イソブチルなどをあげる
ことができる。

Ｒ１が水素原子である場合には、薬理上許容しうる塩を
形成し得る。例えば金属塩、アミノ酸塩またはアきン塩
である。金属塩として扛例えばナトリウム、カリウムな
どのアルカノ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどの
アルカリ土類金属塩、およびアルミニウム塩、鉄塩、亜
鉛塩、銅塩、二、ケル塩およびコバルト塩などがあげら
れるが、この中、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩
およびアルミニウム塩が好適であシ、さらにナトリウム
塩、カルシウム塩およびアルミニウム塩が最も好適であ
る。アミノ酸塩としては例えばアルギニン、リジン、ヒ
スチジン、α、γ−ジアミノ酪酸、オルニチン々どの塩
基性アミノ酸が好適である。アミン塩としては例えばｔ
−オクチルアミン、ジベンジルアミン、ジシクロヘキシ
ルアミン、モルホリン、Ｄ−フェニルグリシンアルキル
エステル、Ｄ−グルコサミンなどが好適である。

これらのう、ち、特にアルカリ金属塩、最適にはナトリ
ウムまた社カリウム塩である。

ココニ、１ｉｌｆｆｉ式（１）テ示すレルＭＢ−５３０
８Ｎ導体もしくはこの閉環ラクトン体またはその薬理上
許容しうる塩において　Ｒ２が基 で示される化合物を３−ヒドロキシ−ＭＢ−５３０Ｂ類
と略称し、特にＲ１が水素原子である化合物を３−ヒド
ロキシ−ＭＢ−５３０Ｂカルがン酸、Ｒが低級アルキル
基である化合物を３−ヒドロキシ−ＭＢ−５３０Ｂカル
がン酸アルキルエステル、Ｒが水素原子である場合に形
成される薬理上許容しうる塩を３−ヒドロキシ−ＭＢ−
５３０Ｂカルがン酸塩と略称する。ｔた、閉環ラクトン
体とは式で示され、以下この化合物を３−ヒドロキシ−
ＭＢ−５３０８ラクトノと略称する。

また、前記式（１）で示されるＭＢ−５３０８＠導体も
で示される化合物を６−ヒトロキシーイソＭＢ−５３０
Ｂ類と略称し、特にＲ１が水素原子である化合物を６−
ヒトロキシーイソＭＢ−５３０Ｂカル♂ン酸、Ｒ１が低
級アルキル基である化合物を６−ヒトロキシーイソｈｌ
Ｂ−５３０Ｂカル？ン酸アルキルエステル　Ｒ＋が水素
原子である場合に形成テれる薬理上許容しうる塩を６−
ヒドロキシ〜イノＭＢ−５３０Ｂカルメン酸塩と略称す
る。ｉた、閉環ラクトン体とｔま式 で示され、以下この化合物を６−ヒトロキシーイソＭＢ
−５３０Ｂラクトンと略称する。

前記式（Ｉ）で示されるＭＢ−５３０Ｂ誘導体もしくは
この閉環ラクト／体またはその薬理上許容しうる塩は、
コレステロールの合成を阻害することにより血中の脂質
を低下させる作用を有し、例えば嵩脂血症治療剤、動脈
硬化予防薬として医薬に使用することができる。

これらの化合物は経口的ま次ハ非経ロ的に例えばカプセ
ル剤、錠剤、注射剤等の形で投与することができる。投
与量に年令、症状、体重等によって異なるが、通常は成
人に対し１日約０２〜２００■を３〜４回に分けて投与
される。しかし必要に応じてそれ以上の量を使用するこ
ともできる。

本発明の原料物質であるＭＢ−５３０８ラクトン自体は
既知物質であり、例えばカビの一種モナスカス・ルーパ
ーの代１Ｍ産物よシ分離、精製される。その化学構造式
は次式 で示される通りであり、実験動物から分離した酵素系や
培養紬胞系においてコレステロールの生合成をその律速
酵素の３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル・コエン
ザイムＡリダクターゼと競合することにより阻害し、動
物の個体レベルにおいても強力な血清コレステロールの
低下作用を示すことが知られている（特開昭５５−１１
１７９０、同５５−１５０８９４、同５６−８６８９　
）ｅ同様にＭＢ−５３０Ｂカルゲン酸も既知物質であり
、その構造式は次式 で示され（特開昭５６−８６８９　）、ｉ、４、ＭＢ−
５３０Ｂカルｌン酸アルキルエステル（ｌｆ！を開昭５
６−８６８９、同５６−４６８４１　）、ＭＢ−５３０
Ｂカル♂ン酸の薬理上許容しうる塩としての金ｌＩ４塩
（特開昭５６−８６８９、同５６−２１５９４　）、ア
ミノ酸塩（％開昭５６−８６８９）、アミン塩（特開昭
５６−８６８９　）郷も既知物質である。

以下、ＭＢ−５３０Ｂラクトン、ＭＢ−５３０Ｂカルメ
ン酸もしくにその薬理上許容しうる塩、またｆｌ　ＭＢ
　−５３０Ｂカルメン酸アルキルエステルをＭｕ−５３
０Ｂ化合物と総称する一 本発明者らは、ＭＢ−５３０Ｂ化合物の被生物変換を研
究中に、的記式（Ｉ）で示されるＭＢ−５３０Ｂ誘導体
もしくはこの閉環ラクトン体またはその条理上許容しう
る塩が、顕著なコレステロール阻害作用を有することを
見い出し、本発明を完成した。

ＭＢ　−５３０Ｂ化合物を前記式（１）で示されるＭＢ
−５３０Ｂ誘導体もしくはこの閉環ラクトン体また４そ
の薬理上許容しうる塩に変換せしめ得る微生物としては
接合菌類に属するシンセファラストラム（５ｙｎｃ＠ｐ
ｈａｌａｓｔｒｕｍ　）属、ムコール（Ｍｕｅｏｒ）属
、リゾーシス（Ｒｈｉｓｏｐｕｍ　）属、チプリンクス
（Ｚｙｇｏｒｙｎｃｈｕｍ　）属１シルシネラ（Ｃｌｒ
ｅｆｕｓｌｌｍ　）属、アクチノムコール（Ａｅｔｉｎ
ｏｎ＋ｕｃｏｒ　）属、ｆ７グロネラ（Ｇｏｎｇｒｏｎ
＠１１ｍ）属、フイフマイセス（ｐｈｙｃｏｍｙｅ−０
口）属、ストレプトマイセス（Ｓｔｒ＊ｐｔｏｍｙｃｅ
ｓ　）属１アブシジア（Ａｂｓｉｄｌｍ　）属、カニン
ガメラ（Ｃｕｎｎ−１ｙ＋ｇｈａｍ＠１１ｍ　）属およ
びモルチェレラ（Ｍｏｒｔｌ＠ｒ＊１１ｍ）属と接合菌
以外のビクノＩラス（Ｐｙｃｈｎｏｐｏｒｕｓ　）属（
旧名トラメテス（τｒａｍ＠ｔｅａ　）属）およびリゾ
クトニア（Ｒｈｉｚｏｃｔｏｎｌｍ　）属があげられる
。

これらに属する微生物の中、特に シンセファラストラム・ニダリカンス（５ｙｎｅ・−ｐ
ｈａｌａａｔｒｕｍ　ｎｉｇｒｉｃａｎｓ　）　５ＡＮ
Ｋ　４２１７２　（微工研菌寄第６０４１号） 同　５ＡＮＫ　４２２７２　（微工研菌寄第６０４２号
）同　５ＡＮＫ　４２３７２　（微工研菌寄第６０４３
号）“　シンセファラストラム・ラセモーサム（５ｙｎ
ｅ・−ｐｈａｌａｓｔｒｕｍ　ｒａｅ＠ｍｏｇｕｍ）　
　ＩＦＯ４８１４ムコール・ヒイマリス轡ホルマ伽ヒイ
マリス（Ｍｕｅｏｒ　　ｈｉ＠ｍａ鳳ｉｓ　　ｆ、　　
ｈｉ＊ｍａｌｉｇ＋　　）　　　ＩＦＯ５８３４同　　
ｔＦｏ　　５ａ０３ 同　　ＩＦＯ８５６７ 同　　ＩＦＯ８４４９ 同　　ＩＦＯ８４４８ 同　　ＩＦＯ８５６５ 同　　Ｃｕ８　１１７．０８ 同　　Ｃｕ８　１０９．１９ 同　　ＣＢＳ　　２００．２８ 同　　Ｃｕ８　２４２．３５ 同　　Ｃｕ８　１１０．１９ 同　　ＣＢＳ　　２０１．６５ ムコール・パシリホルミス（Ｍｕｃｏｒ　ｂａｃｉ　１
１　ｉｆｏｒ−ｍｌｓ）　　ＮＲＲＬ　２３４６ ムコール・シルシネロイデス・ホルマ・シルシネロイデ
ス（Ｍｕｅｏｒ　ｅｉｒｃｉｎ＊１１ｏ１ｄｅｍ　ｆ、
　ｅｉｒｅｉｎ＠１ｌ−ｏｉｄｎｓ　）　　ＩＦＯ４５
５４ 同　　ＩＦＯ５７７５ ムコール・ヒイマリス鴫ホルマーコルテイコルス　（Ｍ
ｕｃｏｒ　　ｈｉ＠ｍａｌｉｓ　　ｆ、　　ｃｏｒｔｌ
ｃｏｌｕｍ　　）８ＡＮＫ　　　３４５７２（微工研菌
寄第５９１３号） ムｊ　−ｋ−ディモルホスＩラス（Ｍｕｅｏｒ　ｄｉｍ
ｏｒｐ−ｈｏｉｐｏｒｕｓ　　）　　ＩＦＯ４５５６ム
コール・フラジリス（Ｍｕｃｏｒ　ｆｒａｇｌｌｌｉｍ
　）　ＣＢ５２３６．３５ ムコール−ｒネペンシス（Ｍｕｃｏｒ　ｇｓｎ＊ｖ＊ｎ
ａｉｓ　）ＩＦＯ４５８５ ムコール・グＯｆズス（Ｍｕａｏｒ　ｇｌｏｂｏｍｕｓ
　）　５ＡＮＫ３５４７２　（微工研菌寄第５９１５号
）ムコールΦシルシ・ネロイデス・ホルマ・グリゼオー
シアヌス（Ｍｕｃｏｒ　ｃｌｒｃｉｎｅｌｌｏｌｄ＠ｓ
　ｆ、　ｇｒｉａ＠ｏｃ−ｙｍｎｕ＋ｓ　　）　　ＩＦ
Ｏ４５６３ムコール−へテロスポルス（Ｍｕ＠ｏｒ　ｈ
ｓｔ＠ｒｏｍｐｏｒｕｇ）ＮＲＲＬ　　３１５４ ムコール０スピネスセンス（Ｍｕｅｏｒ　５ｐｔｎ＠ｓ
ｃ＠ｎｍ　）ＩＡＭ　　６０７１ リゾ−シス・シネンシス（Ｂｈｉｚｏｐｕｉ　ｃｈ１ｎ
＠ｎ５ｉｓ　）ＩＦＯ４７７２ リゾーデス者シルシナンス（Ｒｈ１ｚｏｐｕａ　ｅｉ、
ｒｃｉｎａｎａ）ＡＴＣＣ１２２５ リゾーシスφアリザス（Ｒｈｉｚｏｐｕｍ　ａｒｒｈｉ
ｚｕｍ　）ＡＴＣＣ１１１４５ チゾリンクス０モエレリ（Ｚｙｇｏｒｙｔ＋ｃｈｕｓ　
ｍｏ＠１１ｅｒｉ　）ｒＦｏ　　４８３３ シルシネラ・ムスカ：ｆ−（ｅｌｒｃｉｎｅｌｌａ　ｍ
ｕｓｃａ＊　）ＩＦＯ４４５７ シルシネラ・リジダ（Ｃ１ｒｅｌｎ＊１１ａ　ｒ１ｇ１
ム）　ＮＲＲＬ３４１ シルシネラ・アンペラタ（Ｃ１ｒｅｉｎ＠ｌｌａ　ｕｍ
ｂ＠１ｌａｔａ　）ＩＦＯ４４５２ 同　　ＩＰｏ　　５８４２ 同　　ＮＲＲＬ　　１７１３ アクチノムコール１エレガンス（Ａｃｔｉｎｏａ＋ｕｃ
ｏｒｓｌｏｇｉｎｓ　）　ＡＴＣＣ６４７６ゾンダロネ
ラーｆ）レリ（Ｇｏｎｇｒｏｎ＊１１ａ　ｂｕｔｌ＠ｒ
ｉ　）ＩＦ９８０８０ ／ フ、／（コマイセス・ブラクスレアヌス（ｐｈｙｅｏｍ
ｙ−ｅ＠ａ　ｂｌａｋ＠ｓｌ＊＊ａｎｕｍ　）　８ＡＮ
Ｋ　４５１７２　（微工研菌寄第５９１４号） ストレゾトマイセス・ロゼオクロモグナスＮＲＲＬ　　
１２３３ アブシジア・コエルレア（Ａｂａｉｄｉａ　ｃｏａｒｕ
ｌ＠ａ　）ＩＦＯ４４２３ アプシジア・グラウカ・パール・ノ譬ラドキサ（Ａｂｓ
ｉｄｉａ　ｇｌａｕｃａ　ｗａｒ、　ｐａｒａｄｏｘｓ
　）　ＩＦＯ４４３１カニンガメラ・エチヌラータ（Ｃ
ｕｎｎｌｎｇｂ畠ｗｅｌｌ畠ｅｃｈｉｎｕｌａｔａ　）
　ＩＦＯ４４４５同　　ＩＦＯ４４４４ 同　　ＡＴＣＣ９２４４ モルチェレラ・イサベリナ（Ｍｏｒｔｉ＠ｒ＠ｌｌａ　
ｉａｍｂ−ａｌｌｉｎａ　）　ＩＦｏ　６７３９ ピクノポラス拳コクシネウス（Ｐｙｃｎｏｐｏｒｕｓ　
ｃｏｃ−ｃｉｎｅｕｓ　）　ＢＡＮＫ　１１２８０　（
微工研菌寄第５９１６号）リゾクトニア・ソラ＝　（Ｒ
ｈ１ｘｏｃｌｏｎｉａ　５ｏｌａｎｉ　）ＳＡＮＫ　２
２９７２　（微工研菌寄第５９１７号）が好適である。

本発明において好適に用いられる微生物はいずれも微工
研に寄託されているか、もしくは公的な保存機関（ＩＦ
Ｏ、ＣＢＳ　、　ＡＴＣＣ、ＩＡＭ−またはＮＲＲＬ　
）　　よシ入手可能である。

ＭＢ　−５３０Ｂ化合物を一１記式中で示されるＭＢ−
５３０Ｂ誘導体もしく社この閉環ラクトン体またはその
薬理上許容しうる塩に変換せしめるに扛、微生物菌体は
もちろん、場合によってはこれらの微生物の無細胞抽出
液をＭＢ−５３０Ｂ化合物と接触せしめることによって
も達成される。

この場合、微生物培養では培養条件によって３−ヒドロ
キシ−ＭＢ−５３０Ｂカルダン酸、３−七ドロキシーＭ
Ｂ−５３０Ｂカルがン酸アルキベニステル、３−ヒドロ
キシ−ＭＢ−５３０Ｂカルぎン酸塩もしくは３−ヒドロ
キシ−ＭＢ−５３０Ｂラクトンまたは６−ヒトロキシー
インＭＢ−５３０Ｂカルがン酸、６−ヒトロキシーイソ
ＭＢ−５３０Ｂカルゴン酸アルキルエンチル、６−ヒト
ロキシーイソＭＢ−５３０Ｂカルざン酸塩もしくは６−
ヒトロキシーイソＭＢ−５３０Ｂラクトンとして生成す
る・また一体止側体系および無細胞抽出液では３−ヒド
ロキシ−ＭＢ−５３０Ｂ力ルｌン酸塩％Ｌ＜は６−ヒト
ロキシーイソＭＢ−５３０Ｂカルぎン酸塩として得られ
る。

あるい社、ＭＢ−５３０Ｂ化合物から微生物変換によっ
て得られる例えば３−ヒドロキシ−ＭＢ−５３０Ｂカル
がン酸をそのまま、または３−ヒドロキシ−ＭＢ−５３
０Ｂラクトンに変換した後、所望により化学的常法、例
えばジアゾアルカンまたは塩を形成する物質と処理する
ことにより、これらを３−ヒドロキシ−ＭＢ−５３０Ｂ
カルがン酸アルキルエステルもしくは３−ヒドロキシ−
ＭＢ−５３０Ｂカルメ／ｌＩ塩として得ることもできる
。

また、同様に例えば３−ヒドロキシ−ＭＢ−５３０Ｂカ
ルがン酸塩を所望によシ化学的常法によって処理する仁
とによシ、３−ヒドロキシ−ＭＢ−５３０Ｂカルざン酸
アルキルエステルに変換スルこともでき、またその逆に
３−ヒドロキシ−ＭＢ−５３０Ｂカルｌン酸アルキルエ
ステルを３−ヒドロキシ−ＭＢ−５３０Ｂカルメン酸塩
に変換することもできる。

６−ヒトロキシーイソＭＢ−５３０Ｂ　ＩＩＩについて
も前記と同様である。

次に実施例を示す。

下記組成の培地１００−を含有する５ＧＯｄ容三角フラ
スコ２０本にムコール・ヒイマリス・ホルマ・ヒイマリ
ス　ＩＰｏ　５８３４　ヲ植１１し、２６℃、２２０　
ｒ、ｐ、ｍｓで振盪培養し、４日後、ＭＢ−５３０Ｂラ
クトンを最終濃度で０．０５−になるように添加して更
に６日間、２６℃ｓ　２２０ｒ、ｐ、ｍ・で培養した。

培地組成 ダルコース　　　　　　　　１．０嘔 ペプトン　　　　　　　　　０．２ 肉墨キス　　　　　　　　　０．１ 酵母エキス　　　　　　　　０．１ コーン・スチーデリカ−（１３ 水道水　　　　　　　　　　残 ＣＰＨ未修正） 培養終了後、変換反応液を濾過し、ｐＨＩ［をダイヤイ
オン１ｉＰ−２０（三菱化成工業（株）製品）を用いた
カラムに吸着させた０次いで７０−メタノールで溶出し
、溶出液を留去した０次いでトリフルオロ酢酸で−３，
ＯＫ調整した０次いで酢酸エチルｌ！を用いて２回抽出
すると３−ヒドロキシ−ＭＢ−５３０Ｂカルがン酸およ
び６−ヒトロキシーイソＭＢ−５３０Ｂカルｌン酸を含
む区分が得られた。得られた抽出液に直ちにジアゾメタ
ンのエーテル溶液を加え、３０分間放置した。

次いで抽出液を飽和食塩水で洗浄後、減圧乾固した。得
られた残留物をマイクロざンダノ母ツクＣ４８（ウォー
ターズ社製）に付し、５３チメタノール系で精製すると
所望の目的化合物１８０■が得られた。なお、本操作に
おけるジアゾメタンに代えて適当なジアゾアルカンを使
用すると、相当する３−ヒドロキシ−ＭＢ−５’３０Ｂ
カルがｙｌｌのアルキルエステルが得“−られる。

３−ヒドロキシ−Ｍｌ−５３０Ｂカルｌ／酸メチルエス
テルは次の物性値を有する。

１）　　ＮＭＲス（クトル 重クロロホルム中、内部標準にＴＭＳを使用して、９０
　ＭＨｚで測定した。（ＣＤＣ１５，δ：ｐｐｍ）３．
７２（３Ｂ、−重線） ４．２８（１Ｂ、五重線） ５．４５（２Ｈ，多重Ｉり ５．９３（ＩＨ，四重線） ６．０１（ＩＨ，二重線） ２）紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）λｍｉｘ
（ｎｍ）：　２２９．２３６，２４４．５３）赤外部吸
収スペクトル（薄膜法）　ｅｘ−’　：３４１０．２９
７５．１７３０ ４）元素分析値Ｃ％）　Ｃ２５Ｈ４００７として理論値
　Ｃ，６６，３４：　　Ｈ，８，９１実験値　Ｃ，６６
，３０；　　Ｈ，９，０２ムコール・ヒイマリス９ホル
マ・ヒイマリスＩＦ０５８３４を用いて実施例１と同様
に処理すると、ＭＢ−５３０Ｂラクトンの変換反応液１
．９ｊが得られた。得られた変換反応液を以下、実施例
１と同様に処理すると、所望の目的化合物１７０１ｖが
得られた。なお、本操作におけるジアゾメタンに代えて
適当なジアゾアルカンを使用すると、相当する６−ヒト
ロキシーイソＭＢ−５３０Ｂカルがン酸のアルキルエス
テルが得られる。

６−ヒトロキシーイソＭＢ−５３０Ｂカルｌン酸メチル
エステルは次の物性値を有する。

１）　　ＮＭＲス（クトル 重アセトン中、内部標準にＴＭＳを使用して、９０Ｍ）
Ｉｚで測定シタ＠　（ＣＤ、Ｃ０ＣＤ、、δ：　ｐｐｍ
　）３．７０（３Ｈ，−重ＩＩ） ４．２２（１）１．多重線） ５．４２（１Ｂ、多重ＩＩ） ５．５７（１Ｂ、多重線） ５．９２（ＩＨ，二重線） ２）紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）λｍａｗ
（ａｍ）：２３８．４ ３）赤外部吸収スペクトル（薄膜法）　ｃｍ−’　：３
４００．２９６０．１７３２ ４）元素分析値（％）　Ｃ２５Ｈ４０ｏ７として理論値
　Ｃ，６６，３４：　　Ｈ，８，９１実験値　Ｃ，６６
，２８：　　Ｈ，８，９９トン ムコール・ヒイマリス・ホルマーヒイマリスＩＦ０５８
３４を用いて実施例１と同様に処理すると、ＭＢ−５３
０８ラクトンの変換反応＊　１．９　ｉが得られた。得
られた変換反応液をトリフルオロ酢酸でｐＨ３，０に調
整した。次いで酢酸エチル１ｊを用いて３回抽出した。

抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後
、トリフルオロ酢酸の触媒量を加えた。次いで抽出液を
５ｑｂ炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧乾固した。得られた残留物をローパー・カ
ラム（メルク社製、５１６０サイズ人）を用い、酢酸エ
チルで精製すると所望の目的化合物２１２ダが得られた
。

６−ヒトロキシーイソＭＢ−５３０８ラクトンは次の物
性値を有する。

１）　　ＮＭＲス・ベクトル 重アセトン中、内部標準にＴＭＳを使用して、９０　Ｍ
Ｈｚで測定した。（ＣＤ、Ｃ０ＣＤ、、δ：ｐｐｍ）３
．９４（ＩＩ−１，二重＠） ４．３５（ＩＨ，多重線） ４．６６（ＩＨ，多重線） ５．４５（ＩＨ，多重線） ５．６２（ＩＨ，二重線） ５゜９１（ＩＨ，−重線） ２）紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）λｒｔａ
ｘ　（ａｍ）　　：　　２３８．４３）赤外部吸収スペ
クトルＣＫＢｒ法）ｃｍ−’：３４５０．１７３０ ４）マススペクトル ｒｒＶ′ｅ　：　４２０　（Ｍ”） ５）元素分析値（％）　ｃ２４Ｈ３４ｏ４として理論値
　Ｃ，６８，５４；　　Ｈ，８，６３実験値　Ｃ，６８
，３３；　　Ｈ，８，８１３−ヒドロキシ−ＭＢ−５３
０Ｂカルメン酸メチルエステル１００ｑを０．　Ｉ　Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、３０℃で１時間攪拌
した０次いでこの溶液をクロロホルムを用いて洗浄し、
凍結乾燥に付すと所望の目的化合物９３■が得られた。

３−ヒドロキシ−ＭＢ−５３０Ｂカルダン酸ナトリウム
塩は次の物性値を有する。

１）　　ＮＭＲスペクトル 重水中、内部標準にＤＳＳを使用して、９０ＭＨｚで測
定した。　（Ｄ２０．δ：ｐｐｍ）５．４０（２Ｈ，多
重＠） ５．８９（ＩＨ，四重線） ６．００（ＩＨ，二重線） ２）紫外部吸収スイクトル（水溶液）ｃｎ。

λｍｉｘ（ｎｍ）　　二　２２９．２３６．２４５３）
赤外部吸収スペクトル（ＫＢｒ法）　ｃｍ−’　：３４
００〜２９００．１５８０ ４）元素分析値（ｓ）Ｃ２４Ｈ３７０７ＮｊＬトシテ理
論＠　　Ｃ，６２，５９；　　Ｈ，８，０９７実験値　
Ｃ，６２，３７：　　Ｈ，８，２１実施例５６−ヒトロ
キシーイソＭＢ−５３０Ｂカル？ン酸ナトリウム塩 ６−ヒトロキシーイソＭＢ−５３０Ｂラクトン１００■
を少量のア七トンに溶解し、次いで当量の０２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液を加えて、室温で攪拌した０次いでこ
の溶液を凍結乾燥に付すと所望の目的化合物１０６〜が
得られた。

６−ヒトロキシーイソＭＢ−５３０Ｂカルｌ／酸ナトリ
ウム塩は次の物性値を有する。

１）　　ＮＭＲス（クトル 重水中、内部標準にＤＳＳを使用して、９０Ｍ）１ｚで
測定した。（Ｄ２０．δ：ｐｐｍ）３．７８（ＩＨ，多
重線） ４．０１（ＩＨ，多重り ４．１３（ＩＨ，多ＴＬ線） ５．４９（ＩＨ，多重４り ５．６２（ＩＨ，多重線） ６．０２（ＩＨ，巾広い一重線） ２）紫外部吸収ス（クトル（水溶液）　ｃｍ−’　：λ
ｍ龜Ｘ（プｍ）：２３８ ３）赤外部吸収スペクトル（ＫＢｒ法）１　。

３４００〜２９００．１５７５ ４）元素分析値（％）　Ｃ２４）１，７０．Ｎａとして
理論値　Ｃ，６２，５９；　　Ｈ，８，０９７実験値　
Ｃ，６２，２８：　　Ｈ，８３１下配組成の培地１００
−を含有する５００ｍｇ容三角フラスコ２０本にムコー
ル・ヒイマリス・ホルマ・ヒイマリス　ＩＦＯ５８３４
ｔ　［ｉｆ　Ｌ、２６℃、２２０　ｒ、ｐ、ｍ、で振盪
培養し、４日後、ＭＢ−５３０Ｂカルゲン酸ナトリウム
塩を最終濃度でｏｏｓｓになるように添加して更に６日
間、２６℃、２２０　ｒ、ｐ、ｒｍ、で培養した。

培地組成 グルコース　　　　　　　　１．０僑 ペプトン　　　　　　　　　０．２ 肉エキス　　　　　　　　　０．１ 酵母エキス　　　　　　　　０．１ コーン・スチープリカ−０３ 水道水　　　　　　　　　　残 ＣｐＨ未修正） 培養終了後、変換反応液を実施例１と同様に処理すると
所望の目的化合物８０Ｉｖが得られた。

物性値は実施例１で得られたものと同じであった。

ムコール・ヒイマリス串ホルマ―ヒイマリスＩＦ０５８
３４を用いて実施例６と同様に処理すると、ＭＢ−５３
０Ｂカルがン酸ナトリウム塩の変換反応液が得られた。

得られた変換反応液を実施例２と同様に処理すると所望
の目的化合物９ｏ１ｖが得られた。

物性値は実施例２で得られたものと同じであった。

実施例８６−ヒトロキシーイソＭＢ−５３０８ラクトン ムコール・ヒイマリス・ホルマ・ヒイマリスＩＦ０５８
３４を用いて実施例６と同様に処理すると、ＭＢ−５３
０Ｂカルがン酸ナトリウム塩の変換反応液が得られた。

得られた変換反応液を実施例３と同様に処理すると所望
の目的化合物９７ダが得られた。

物性値は実施例３で得られたものと同じであった。

試験例１　コレステロール合成阻害作用曲記式（１）で
示されるＭＢ−５３０Ｂ誘導体もしくはとの閉環ラクト
ン体また扛その薬理上許容しうる塩は、コレステロール
合成経路上の律速酵素として知られる３−ヒドロキシ−
３−メチルグルタリル・コエンザイムムリダクターゼ（
３−ｈｙｄｒｏｘｙ　−３−ｍ＠ｔｈｙ１ｇｌｕｔａｒ
ｙｌ　−ＣｏＡ　ｒ＠ｄｕｃｔａｓ＠）を特異的に阻害
することが分った。これ４托金物のコレステロール合成
阻害作用〔ジャーナル・オツ・バイオロジカル俸ケミス
トリー（Ｊ。

Ｂｉｏｌ、　Ｃｈ＠ｗ、　）　２３４巻、２８３５頁（
１９５９年）記載の方法で測定〕を第１表に示す。

第１表　コレステロール合成を５〇−阻害する濃度（μ
ｔ／ｄ　） カルダン酸メチルエステル　　　　ｏ、ｏｏｏｓ特許出
願人三共株式会社 代理人　弁理士　樫　出　庄　治 手続補正書（自発） 昭和５６年１２月８日 特許庁長官　　島田春樹　殿 ■、事件の表示 昭和５６年特許願第１３４５５８号 ２、発明の名称 ＭＢ−５３０Ｂ誘導体およびその製造法３、補正を子る
者 事件との関係　　特許出願人 住所　〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称　　　（１８５）三共株式会社 代表者　取締役社長　　河村喜典 ４、代理人 居所　〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 １、　明細書第１１頁８行の 「ストレプトマイセス（８ｔｒｅｐｔｏｍｙａｅｓ　）
　ｌｉ４、」を削除する。

２　同頁１２行の 「および」を 「、ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｏ属
および」と訂正する。

λ同第１＠頁１２行の 「精製すると所望の目的化合物」を 「溶出し、３−ヒドロキシ−ＭＢ−５３ＱＢカルボン酸
メチルエステルを含む部分を分離、採取し、精製すると
３−ヒドロキシ−ＭＢ−５３０Ｂカルボン酸メチルエス
テル」と訂正する０ 本　同第２４頁１３行および第２ｓ頁１９行の「ｃｒｍ
’：Ｊを削除する。

以上 手続補正書（自発） 昭和６６年１！月１１　日 特許庁長官　　島田春樹　殿 １、事件の表示 昭和６６年特許願第１８４６８８号 ２、発明の名称 Ｍｌ−６８０１１４導体およびそＯ製造法：３．補正を
する者 事件との関係　特許出願人 住所　〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称　　　（１８５）三共株式会社 代表者　取締役社長　　河村喜典 ４、代理人 居所　〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 １、　明細書第１Ｉ頁２〜３行の ２　同第１ｓ頁１６行と１１行の間に次の文章を挿入す
る。

「３−ヒドロキシ−ＭＢ−５３０Ｂカルボン酸および・
−ヒドロキシ−イソＭＢ−５３０Ｂカルボン酸はともに
次の物性値を有する。

１）　　ＴＬＯ ＴＬＣプレート；メルク社製シリカゲルムｒｔ５７１５ 溶媒；ベンゼン：アセトン：、酢酸−５０：５０　：　
３ Ｒｆ＠０．４Ｆ　　　　　　　　　　　」以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中　ｎｌは水素原子または低級アルキル基を示し、
   Ｒ２は基 を示す、）で示されるＭＢ−５３０Ｂ誘導体もしくはと
   の閉環ラクトン体またはその薬理上許容しうる塩。 ２、　　ＭＢ−５３０Ｂラクトン、ＭＢ−５３０Ｂカル
   ダン酸もしくはその薬理上許容しうる塩、またはＭＢ−
   ５３０Ｂ：１ｌｌＦルがン酸アルキルエステル（以下、
   これらをＭＢ−５３０Ｂ化合物と総称する。）２ （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ
   ２は基 を示す。）で示されるＭＢ−５３０Ｂ誘導体もしくはこ
   の閉環ラクトン体またはその薬理上許容しうる塩に変換
   し得るシンセファラストラム属、ムコール属、リゾープ
   ス属、チゴリンクス属、シルシネラ属、アクチノムコー
   ル属、をンダロネラ属、フィコマイセス属、ストレプト
   マイセス属、アブシジア属、カニンガメラ属、モルチェ
   レラ属、ピクノＩラス属またはりゾク）＝ア真に属する
   微生物を、ＭＢ−５３０Ｂ化合物を含有する培地で培養
   するか、あるいはこれらの微生物の酵累抽出液とＭＢ−
   ５３０Ｂ化合物とを接触せしめてＭＢ−５３０Ｂ化合物
   を前記式（１）で示されるＭＢ−５３０Ｂ誘導体もしく
   はこの閉環ラクトン体またはその薬理上許容しうる塩に
   変換せしめ、培養物より前記式（１）で示されるＭＢ　
   −５３０Ｂ誘導体もしくはこの閉環ラクトン体またはそ
   の薬理上許容しうる塩を採取することを％黴とする前記
   式（１）で示されるＭＢ−５３０Ｂ誘導体もしくはこの
   閉環ラクトン体またはその薬理上許容しうる塩の製造法
   。