JPS5815968A - Ｍｌ−２３６ｂ誘導体およびその製法 - Google Patents
Ｍｌ−２３６ｂ誘導体およびその製法Info
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- JPS5815968A JPS5815968A JP56114038A JP11403881A JPS5815968A JP S5815968 A JPS5815968 A JP S5815968A JP 56114038 A JP56114038 A JP 56114038A JP 11403881 A JP11403881 A JP 11403881A JP S5815968 A JPS5815968 A JP S5815968A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
- C12N1/145—Fungal isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/62—Carboxylic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なＭＬ−２３６Ｂ誘導体およびその製法に
関する。
関する。
更に詳しくは、本発明は
式
で示されるＭＬ−２３６Ｂ誘導体、あるいは式
（式中、Ｒｒｔ水素原子または低級アルキル基を示す、
）で示されるＭＬ−２３６ＢＭ導体またはそＯ薬理上許
容しうる塩およびその製法に関する。
）で示されるＭＬ−２３６ＢＭ導体またはそＯ薬理上許
容しうる塩およびその製法に関する。
上記式中、Ｒが低級アルキル基である場合忙は、アルキ
ルエステルを形成し、Ｒとしては例えばメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、インブチルなどを
あげることができる。
ルエステルを形成し、Ｒとしては例えばメチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、インブチルなどを
あげることができる。
Ｒが水素原子である場合には、薬理上許容しうる塩を形
成し得る。例えば金属塩（特開昭５３−５６３１４参照
）、アミノば塩（特開昭５４−２８８２８参照）または
アミンら（特Ｍ昭５６−８６９６参照）”ｌ！ｌ）、％
にアルカリ金属塩、最適に社ナトリウムまたは力１）ラ
ム塩である。
成し得る。例えば金属塩（特開昭５３−５６３１４参照
）、アミノば塩（特開昭５４−２８８２８参照）または
アミンら（特Ｍ昭５６−８６９６参照）”ｌ！ｌ）、％
にアルカリ金属塩、最適に社ナトリウムまたは力１）ラ
ム塩である。
ここに、以下前記式（１）を有するＭＬ−２３６Ｂ誘導
体を６−メドキシーイソＭＬ−２３６Ｂラクトン、前駅
式（１）を有するＭＬ−２３６Ｂ誘導体のうち、Ｒが水
素原子である化合物を６−メドキシーイソＭＬ−２３６
Ｂカルボン戚、Ｒが低級アルキル基である化合物を６−
メドキシーイ：／ＭＬ−２３６Ｂカルボン改アルキルエ
ステル、Ｒが水素原子である場合に形成される薬理上許
容しうる塩を６−メドキシーイソＭＬ−２３６Ｂカルボ
ン酸塩と略称する。
体を６−メドキシーイソＭＬ−２３６Ｂラクトン、前駅
式（１）を有するＭＬ−２３６Ｂ誘導体のうち、Ｒが水
素原子である化合物を６−メドキシーイソＭＬ−２３６
Ｂカルボン戚、Ｒが低級アルキル基である化合物を６−
メドキシーイ：／ＭＬ−２３６Ｂカルボン改アルキルエ
ステル、Ｒが水素原子である場合に形成される薬理上許
容しうる塩を６−メドキシーイソＭＬ−２３６Ｂカルボ
ン酸塩と略称する。
前記式（１）で示されるＭＬ−２３６Ｂ誘導体、並びに
前記式（ＩＩ）で示されるＭＬ−２３６Ｂ誘導体および
その薬理上許容しうる塩は、コレステロールの合成を阻
害することによシ血中の脂質を低下させる作用を有し、
例えば高脂血症治療剤、動脈硬化予防薬として医薬に使
用することができる。
前記式（ＩＩ）で示されるＭＬ−２３６Ｂ誘導体および
その薬理上許容しうる塩は、コレステロールの合成を阻
害することによシ血中の脂質を低下させる作用を有し、
例えば高脂血症治療剤、動脈硬化予防薬として医薬に使
用することができる。
本発明の原料物質であるＭＬ−２３６Ｂラクトンおよび
ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸は既知物質であプ、青カビの
一種ペニシリウム・チトリヌムの代謝産物より分離、精
製される。その化学構造式は次式 および で示される通シであり、実験動物から分離した酵素系や
培養細胞系忙おいてコレステロールの生合成をその律速
酵素の３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル・コエン
ザイムＡリダクターゼと競合することＫよシ阻害し、動
物の個体レベルにおいても強力な血清コレステロールの
低下作用を示すことが知られている（特開昭５０−１５
５６９０号、ジャーナル・オプ働アンチビオティクス
２９巻 １３４６〜１３４８頁 １９７６年）。
ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸は既知物質であプ、青カビの
一種ペニシリウム・チトリヌムの代謝産物より分離、精
製される。その化学構造式は次式 および で示される通シであり、実験動物から分離した酵素系や
培養細胞系忙おいてコレステロールの生合成をその律速
酵素の３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル・コエン
ザイムＡリダクターゼと競合することＫよシ阻害し、動
物の個体レベルにおいても強力な血清コレステロールの
低下作用を示すことが知られている（特開昭５０−１５
５６９０号、ジャーナル・オプ働アンチビオティクス
２９巻 １３４６〜１３４８頁 １９７６年）。
ｆＪＩ［ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸アルキルエステルは
次式 （式中、Ｒ１はアルキル基を示す。） で示され（特開昭５３−８４９５４ ）、ＭＬ−２３６
Ｂカルボン酸の薬理上許容しうる塩としては金属塩（特
開昭５３−５６３１４ ）、アミノ酸塩（特開昭５４−
２８８２８ ）、ア建ン塩（特願昭５６−８６９６）が
あげられ、これらもまたコレステロール阻害作用を示す
ことが知られている。
次式 （式中、Ｒ１はアルキル基を示す。） で示され（特開昭５３−８４９５４ ）、ＭＬ−２３６
Ｂカルボン酸の薬理上許容しうる塩としては金属塩（特
開昭５３−５６３１４ ）、アミノ酸塩（特開昭５４−
２８８２８ ）、ア建ン塩（特願昭５６−８６９６）が
あげられ、これらもまたコレステロール阻害作用を示す
ことが知られている。
以下、ＭＬ−２３６Ｂラクトン、ＭＬ−２３６Ｂカルボ
ン酸もしくはその薬理上許容しうる塩、またはＭＬ−２
３６Ｂカルボン酸アルキルエステルをＭＬ−２３６Ｂ化
合物と総称する。
ン酸もしくはその薬理上許容しうる塩、またはＭＬ−２
３６Ｂカルボン酸アルキルエステルをＭＬ−２３６Ｂ化
合物と総称する。
本発明者らは、ＭＬ−２３６Ｂ化合物の微生物変換を研
究中に、前記式（夏）で示されるＭＬ−２３６Ｂ誘導体
、あるいは前記式（ＩＩ）で示されるＭＬ−２３６Ｂ誘
導体またはその薬理上許容しうる塩が、顕著なコレステ
ロール阻害作用を有することを見い出し、本発明を完成
した。
究中に、前記式（夏）で示されるＭＬ−２３６Ｂ誘導体
、あるいは前記式（ＩＩ）で示されるＭＬ−２３６Ｂ誘
導体またはその薬理上許容しうる塩が、顕著なコレステ
ロール阻害作用を有することを見い出し、本発明を完成
した。
ＭＬ−２３６Ｂ化合物を前記式（１）で示されるＭＬ−
２３６Ｂ誘導体、あるいは前記式（ＩＩ）で示されるＭ
Ｌ−２３６Ｂ誘導体またはその薬理上許容しうる塩に変
換せしめ得る微生物としては接合−類に属するシンセフ
ァラストラム（３ｙｎｃ・−ｐｈａｌａａｔｒｕｍ ）
属、アプシジア（Ａｂｓｉｄｌｍ ）属およびカニｙガ
メラ（Ｃｕｎｎｉｇｈａｍ＠ｌｌａ ）属があげられる
。
２３６Ｂ誘導体、あるいは前記式（ＩＩ）で示されるＭ
Ｌ−２３６Ｂ誘導体またはその薬理上許容しうる塩に変
換せしめ得る微生物としては接合−類に属するシンセフ
ァラストラム（３ｙｎｃ・−ｐｈａｌａａｔｒｕｍ ）
属、アプシジア（Ａｂｓｉｄｌｍ ）属およびカニｙガ
メラ（Ｃｕｎｎｉｇｈａｍ＠ｌｌａ ）属があげられる
。
これらに属する微生物の中、特に
シンセファラストラム・ラセモーサム（Ｓｙｎｃｅ−ｐ
ｈａｌａｓｓｔｒｕｍ ｒａｃ＠ｍｏｓｕｍ） ＩＦ
ｏ ４８１４同 ＩＦｏ ４８２８ アプシジア・コエルレア（ムｂ畠１ｄｉａ ｃｏ＠ｒｕ
ｌ・ａ）Ｉ ＦＯ４４２３ 力＝ｙガメラ・エチヌラータ（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅ
１１ ａｅａｈｉｎｕｌａｔａ ） Ｉ ＦＯ４４
４５が好適である。
ｈａｌａｓｓｔｒｕｍ ｒａｃ＠ｍｏｓｕｍ） ＩＦ
ｏ ４８１４同 ＩＦｏ ４８２８ アプシジア・コエルレア（ムｂ畠１ｄｉａ ｃｏ＠ｒｕ
ｌ・ａ）Ｉ ＦＯ４４２３ 力＝ｙガメラ・エチヌラータ（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅ
１１ ａｅａｈｉｎｕｌａｔａ ） Ｉ ＦＯ４４
４５が好適である。
本発明において好適に用いられる微生物はいずれも公的
な保存機関（ＩＦＯ）より入手可能である。
な保存機関（ＩＦＯ）より入手可能である。
ＭＬ−２３６Ｂ化合物を前記式（１）で示されるＭＬ−
２３６Ｂ誘導体、あるいは前記式（ＩＩ）で示されるＭ
Ｌ−２３６Ｂ誘導体またはその条理上許容しうる塩に変
換せしめるには、微生物菌体はもちろん、場合によって
はこれらの微生物の無細胞抽出液をＭＬ−２３６Ｂ化合
物と接触せしめることによっても達成される。
２３６Ｂ誘導体、あるいは前記式（ＩＩ）で示されるＭ
Ｌ−２３６Ｂ誘導体またはその条理上許容しうる塩に変
換せしめるには、微生物菌体はもちろん、場合によって
はこれらの微生物の無細胞抽出液をＭＬ−２３６Ｂ化合
物と接触せしめることによっても達成される。
この場合、微生物培養でｔよ培養条件によって６−メド
キシーイソＭＬ−２３６Ｂカルボンば、６−メドキシー
イソＭＬ−２３６Ｂラクトン、６−メドキシーイソＭＬ
−２３６Ｂカルボン酸アルキルエステルまたは６−メド
キシーインＭＬ−２３６Ｂカルボン酸塩として生成する
。また、休止菌体系および無細胞抽出液では６−メドキ
シーイソＭＬ−２３６Ｂカルボン酸塩として得られる。
キシーイソＭＬ−２３６Ｂカルボンば、６−メドキシー
イソＭＬ−２３６Ｂラクトン、６−メドキシーイソＭＬ
−２３６Ｂカルボン酸アルキルエステルまたは６−メド
キシーインＭＬ−２３６Ｂカルボン酸塩として生成する
。また、休止菌体系および無細胞抽出液では６−メドキ
シーイソＭＬ−２３６Ｂカルボン酸塩として得られる。
あるいは、ＭＬ−２３６Ｂ化合物から微生物変換によっ
て得られる６−メドキシーイソＭＬ−２３６Ｂカルボン
酸をそのｉま、または６−メドキシーイソＭＬ−２３６
Ｂラクトンに変換した後、所望によ）化学的常法、例え
ばジアゾアルカンまたは塩を形成する物質と地理すると
とによシ、これらを６−メドキシーイソＭＬ−２３６Ｂ
カルボン酸アルキルエステルもしくは６−メドキシーイ
ンＭＬ−２３６Ｂカルボン酸塩として得ることもできる
。また、同様に例えば６−メドキシーインＭＬ−２３６
Ｂカルボン酸塩を所望によ）化学的常法によって処理す
ることによ如、６−メドキシーイソＭＬ−２３６Ｂカル
ボン酸アルキＳｔＸステルに変換することもできる。
て得られる６−メドキシーイソＭＬ−２３６Ｂカルボン
酸をそのｉま、または６−メドキシーイソＭＬ−２３６
Ｂラクトンに変換した後、所望によ）化学的常法、例え
ばジアゾアルカンまたは塩を形成する物質と地理すると
とによシ、これらを６−メドキシーイソＭＬ−２３６Ｂ
カルボン酸アルキルエステルもしくは６−メドキシーイ
ンＭＬ−２３６Ｂカルボン酸塩として得ることもできる
。また、同様に例えば６−メドキシーインＭＬ−２３６
Ｂカルボン酸塩を所望によ）化学的常法によって処理す
ることによ如、６−メドキシーイソＭＬ−２３６Ｂカル
ボン酸アルキＳｔＸステルに変換することもできる。
このようにして得られたＭＬ−２３６Ｂ誘導体はコレス
テロールの生合成を阻害するととｋよシ、血中の脂質を
低下させる作用を有し、例えば抗脂血剤、動脈硬化予防
薬として医薬に使用することができる。
テロールの生合成を阻害するととｋよシ、血中の脂質を
低下させる作用を有し、例えば抗脂血剤、動脈硬化予防
薬として医薬に使用することができる。
これらの化合物は軽口的または非経口的に例えばカプセ
ル剤、錠剤、注射剤等の形で投与することかできる。投
与量は年令、症状、体重等によって異るが、通常は成人
に対し１日約０．５ｑ〜ｓｏｏ ｉｇｔを３〜４回に分
けて投与される。しかし必要に応じてそれ以上の量を使
用することもできる。
ル剤、錠剤、注射剤等の形で投与することかできる。投
与量は年令、症状、体重等によって異るが、通常は成人
に対し１日約０．５ｑ〜ｓｏｏ ｉｇｔを３〜４回に分
けて投与される。しかし必要に応じてそれ以上の量を使
用することもできる。
次に実施例を示す。
実施例１
下記組成の培地１ＯＯ−を含有する５０〇−容三角フラ
スコ２０本にアブシジア・コエルレアＩＦ０ ４４２３
を植菌し、２６℃、２２０ｒｐｍで振盪培養し、４日後
、ＭＬ−２３６Ｂラクトンを最終濃度でＯ，ＯＳ−にな
るように添加して更に６日間２６℃、１２０ｒｐｍで培
養した。
スコ２０本にアブシジア・コエルレアＩＦ０ ４４２３
を植菌し、２６℃、２２０ｒｐｍで振盪培養し、４日後
、ＭＬ−２３６Ｂラクトンを最終濃度でＯ，ＯＳ−にな
るように添加して更に６日間２６℃、１２０ｒｐｍで培
養した。
培地組成
グルコース ２．０哄
ＫＩＨＰ０４ ０．１５Ｍｇ ８０４・
７ ＨｓＯＯ，１５ ＮＨａＮＯｓ Ｇ、１ペプトン
０．１ Ｃ、８、Ｌ Ｏ，２ イーストエキストラクト ０．ｌＺｎ５Ｏａ
Ｏ，００１水道水
残 （ｐａ７．ｏＫＭｌｌ） 培養終了後、変換反応液を一過し、ｐ液をトリフルオロ
酢酸でｐＨ３Ｋｖ＠整した。次いで、１ｔの酢酸エチル
で３回抽出すると６−メドキシーイソＭＬ−２３６Ｂカ
ルボン酸を含む区分が得られた。上記抽出液を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸す） １３ウムで脱水後、触媒量
のトリフルオロ酢酸を添加してラクトン化した。スミで
、上記抽出液を５１ｓ炭酸水素す） １３ウム水溶液で
洗浄し、無水硫酸す） ＋３ウムで脱水後、減圧乾固し
た。残留物をローパーｅカラム（メルク社製、５ｉｓｏ
、サイズＡ）を用い、ベンゼン−アセトン（７：’３）
系で溶出し、精製すると６−メドキシーイソＭＬ−２３
６Ｂラクトン２３１１ＩＩが得られた。
７ ＨｓＯＯ，１５ ＮＨａＮＯｓ Ｇ、１ペプトン
０．１ Ｃ、８、Ｌ Ｏ，２ イーストエキストラクト ０．ｌＺｎ５Ｏａ
Ｏ，００１水道水
残 （ｐａ７．ｏＫＭｌｌ） 培養終了後、変換反応液を一過し、ｐ液をトリフルオロ
酢酸でｐＨ３Ｋｖ＠整した。次いで、１ｔの酢酸エチル
で３回抽出すると６−メドキシーイソＭＬ−２３６Ｂカ
ルボン酸を含む区分が得られた。上記抽出液を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸す） １３ウムで脱水後、触媒量
のトリフルオロ酢酸を添加してラクトン化した。スミで
、上記抽出液を５１ｓ炭酸水素す） １３ウム水溶液で
洗浄し、無水硫酸す） ＋３ウムで脱水後、減圧乾固し
た。残留物をローパーｅカラム（メルク社製、５ｉｓｏ
、サイズＡ）を用い、ベンゼン−アセトン（７：’３）
系で溶出し、精製すると６−メドキシーイソＭＬ−２３
６Ｂラクトン２３１１ＩＩが得られた。
６−メドキシーイソＭＬ−２３６Ｂラクトンの特性値
１）ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩｇ） δ： ｐｐｍ
重１クロロホルム中、内部標準ＫＴＭ８を使用して、９
０ ＭＨｚで測定した。
重１クロロホルム中、内部標準ＫＴＭ８を使用して、９
０ ＭＨｚで測定した。
６．１５ （Ｉ Ｈ％二重線）
＆７Ｇ （Ｉ Ｈ，四重線）
５．７０ （Ｉ Ｈ％多重線）
５．４０（ＩＨ，＃ ”）
４．６０（ＩＨ，＃ ）
４．４０（ＩＨ，＃ ）
３．４５ （Ｉ Ｈ，二重線）
３．３０ （３Ｈ，−重＃）
２）紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）λｍａｘ
（ｎｍ） ： ２３５ ３）赤外部吸収スペクトル（薄膜法）ｉｌ；３４５０．
１７３０ ４） −ｒススベクトル 駕：４２０（Ｍ）、４０２．３１８．３００，２８６、
６８ ５）ＴＬＣ ＴＬＣプレート；メルク社製シリカゲルＡｒｔ ５７１
５ 溶媒；ベンゼンニア七トン（１：１） Ｒｆ値；０．７ ６）元素分析値（’Ｊ） Ｃｓ１ＨｓｓＯｓとして理
論値 Ｃ，６Ｂ、５４ ： Ｈ，８，６３実験値 Ｃ，
６８，５３； Ｈ，８，８１実施例２ ６−メドキシーインＭＬ−２３６ＢラクＦン１ｆを少量
のアセトンに溶解し、次いで０．２Ｎ水威化す） ＩＩ
ウマ水溶液１３−を添加して４０℃で１時間加水分解し
た。反応終了後、反応混合物よりアセトンを留去し、次
いでクロロホルム５−で洗浄した。水層を０．ＩＮ塩酸
でｐＨ８，ＯＫ調整し、次いで６−メドキシーイソＭＬ
−２３６Ｂカルボン酸ナトリウム塩を含む区分をダイヤ
イオンＨＰ−２０カラム（三菱化成、工業（株）製品）
に吸着させた。５０−アセトンで６−メドキシー４ ／
ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸ナトリウム塩を含有する区分
を溶出し、アセトンを留去した後、凍結乾燥に付すと６
−メドキシーイソＭＬ−２３６Ｂカルボン酸ナトリウム
塩１．００３ｆが得られた。
（ｎｍ） ： ２３５ ３）赤外部吸収スペクトル（薄膜法）ｉｌ；３４５０．
１７３０ ４） −ｒススベクトル 駕：４２０（Ｍ）、４０２．３１８．３００，２８６、
６８ ５）ＴＬＣ ＴＬＣプレート；メルク社製シリカゲルＡｒｔ ５７１
５ 溶媒；ベンゼンニア七トン（１：１） Ｒｆ値；０．７ ６）元素分析値（’Ｊ） Ｃｓ１ＨｓｓＯｓとして理
論値 Ｃ，６Ｂ、５４ ： Ｈ，８，６３実験値 Ｃ，
６８，５３； Ｈ，８，８１実施例２ ６−メドキシーインＭＬ−２３６ＢラクＦン１ｆを少量
のアセトンに溶解し、次いで０．２Ｎ水威化す） ＩＩ
ウマ水溶液１３−を添加して４０℃で１時間加水分解し
た。反応終了後、反応混合物よりアセトンを留去し、次
いでクロロホルム５−で洗浄した。水層を０．ＩＮ塩酸
でｐＨ８，ＯＫ調整し、次いで６−メドキシーイソＭＬ
−２３６Ｂカルボン酸ナトリウム塩を含む区分をダイヤ
イオンＨＰ−２０カラム（三菱化成、工業（株）製品）
に吸着させた。５０−アセトンで６−メドキシー４ ／
ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸ナトリウム塩を含有する区分
を溶出し、アセトンを留去した後、凍結乾燥に付すと６
−メドキシーイソＭＬ−２３６Ｂカルボン酸ナトリウム
塩１．００３ｆが得られた。
６−メドキシーイソＭＬ−２３６Ｂカルボン酸ナトリウ
ム塩は次の物性値を有する。
ム塩は次の物性値を有する。
１）ＮＭＲスペクトル
重メタノール中、内部標準ＫＴＭＳを使用して、６０Ｍ
Ｈｚで測定した。（ＣＤＩＯＤ、 Ｊ ： ｐｐｍ）３
．３１ （３Ｈｚ−重線） ５．４２ （Ｉ Ｈ１多重線） ５．７０ （Ｉ Ｈ，多重ａ） ５．７１ （Ｉ Ｈ，四重線） ６．１２ （Ｉ Ｈ，二重線） ２）紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）λｍａｘ
（ヨ） ： ２３５ ３）赤外部吸収スペクトル（薄膜法）１１：３４００．
２９５Ｇ、１５８Ｇ ４）元素分析値（＊） ＣｚａＨｓｔＯｙＮａとして
理論値 Ｃ，６２，６１： Ｈ，８，０４実験値 Ｃ，
６２，５４： Ｈ，８，１１実施例３ ６−メドキシーイソＭＬ−２３６Ｂカルボン酸ナトリウ
ム塩１ｔを少量のメタノールに溶解し、次いで冷却下で
トリフルオロ酢酸を加えて酸性とした後、直ちにジアゾ
メタン溶液を加え３０分間放置した０反応終了後、反応
混合物よシ溶剤を留去した。得られた残留物をローバー
・カラム（メルク社製、ＲＰ−８サイズＢ）を用い、メ
タノール：水＝６二４の系で精製すると６−メドキシー
イソＭＬ−２３６Ｂカルボン酸メチルエステル７８０
ｑが無色清秋物として得られた。
Ｈｚで測定した。（ＣＤＩＯＤ、 Ｊ ： ｐｐｍ）３
．３１ （３Ｈｚ−重線） ５．４２ （Ｉ Ｈ１多重線） ５．７０ （Ｉ Ｈ，多重ａ） ５．７１ （Ｉ Ｈ，四重線） ６．１２ （Ｉ Ｈ，二重線） ２）紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）λｍａｘ
（ヨ） ： ２３５ ３）赤外部吸収スペクトル（薄膜法）１１：３４００．
２９５Ｇ、１５８Ｇ ４）元素分析値（＊） ＣｚａＨｓｔＯｙＮａとして
理論値 Ｃ，６２，６１： Ｈ，８，０４実験値 Ｃ，
６２，５４： Ｈ，８，１１実施例３ ６−メドキシーイソＭＬ−２３６Ｂカルボン酸ナトリウ
ム塩１ｔを少量のメタノールに溶解し、次いで冷却下で
トリフルオロ酢酸を加えて酸性とした後、直ちにジアゾ
メタン溶液を加え３０分間放置した０反応終了後、反応
混合物よシ溶剤を留去した。得られた残留物をローバー
・カラム（メルク社製、ＲＰ−８サイズＢ）を用い、メ
タノール：水＝６二４の系で精製すると６−メドキシー
イソＭＬ−２３６Ｂカルボン酸メチルエステル７８０
ｑが無色清秋物として得られた。
６−メドキシーイノＭＬ−２３６Ｂカルボン酸メチルエ
ステルは次の物性値を有する。
ステルは次の物性値を有する。
１）ＮＭＲスペクトル
重クロロホルム中、内部標準ＫＴＭＳを使用して、６０
ＭＨｚで測定し九＊ （ＣＤｓＣｌ、 Ｊ ： ｐｐ
ｍ）１３Ｇ （３Ｈ，−重量） ３．６０ （３Ｈ，−重線） ４．３７ （Ｉ Ｈ％多重線） ４．６２ （Ｉ Ｈ，多重線） ！Ｌ３Ｇ （Ｉ Ｈ，多重＃） ’ｓ、ｔｏ ＜ Ｉ Ｈ，多重線） ＆７１ （Ｉ Ｈ，四重線） ６、’１３ （Ｉ Ｈ＝−二重線） ２）紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）λｍａｘ
（ｎｍ） ： ２３５ ３）赤外部吸収スペクトル（薄膜法）１１：３４００．
１７２５ ４）マススペクトル Ｎ、Ｏ−ビス（トリノチルシリル）トリフルオロアセト
アミドでシリル化した後、日本電子製Ｄ −３００型を
用いて測定した。
ＭＨｚで測定し九＊ （ＣＤｓＣｌ、 Ｊ ： ｐｐ
ｍ）１３Ｇ （３Ｈ，−重量） ３．６０ （３Ｈ，−重線） ４．３７ （Ｉ Ｈ％多重線） ４．６２ （Ｉ Ｈ，多重線） ！Ｌ３Ｇ （Ｉ Ｈ，多重＃） ’ｓ、ｔｏ ＜ Ｉ Ｈ，多重線） ＆７１ （Ｉ Ｈ，四重線） ６、’１３ （Ｉ Ｈ＝−二重線） ２）紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）λｍａｘ
（ｎｍ） ： ２３５ ３）赤外部吸収スペクトル（薄膜法）１１：３４００．
１７２５ ４）マススペクトル Ｎ、Ｏ−ビス（トリノチルシリル）トリフルオロアセト
アミドでシリル化した後、日本電子製Ｄ −３００型を
用いて測定した。
１呵： ６６８ （Ｍ ）
５）元素分析値（＊ ） Ｃｘ５Ｈａ＊Ｏｔとして理
論値 Ｃ，６６，３４： Ｈ，８，９１実験値 Ｃ，６
６，３８； Ｈ，８，９８実施例４ 下記組成の培地Ｚｏｏｍを含有する５００−容三角フラ
スコ２０本にアブシジア・コエルレア１ Ｆｏ ４４
２３を植菌し、２６℃、２２０ｒｐｍで振盪培養し、４
日後、ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸メチルエステルを最終
濃度で０．０５１になるように添加して更に６日間、２
６℃、２２Ｏｒｐｍで培養した。
論値 Ｃ，６６，３４： Ｈ，８，９１実験値 Ｃ，６
６，３８； Ｈ，８，９８実施例４ 下記組成の培地Ｚｏｏｍを含有する５００−容三角フラ
スコ２０本にアブシジア・コエルレア１ Ｆｏ ４４
２３を植菌し、２６℃、２２０ｒｐｍで振盪培養し、４
日後、ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸メチルエステルを最終
濃度で０．０５１になるように添加して更に６日間、２
６℃、２２Ｏｒｐｍで培養した。
培地組成
グルコース ２．０１
ＫｚＨＰＯａ ０．１５ＭｇＳＯ４・
７Ｈ寓０ ０．１５ＮＨａＮＯｓ
０．１ペプトン ０．１ Ｃ，Ｓ、Ｌ Ｏ，２ イーストエキストラクト ０．ｌ Ｚｎ５Ｏａ ０．００１水道水
残 （ｐＨ７，０に調整） 培養終了後、変換反応液を以下、実施例１と同様に処理
すると６−メドキシーイソＭＬ−２３８８ラクトン１１
彎が得られた。
７Ｈ寓０ ０．１５ＮＨａＮＯｓ
０．１ペプトン ０．１ Ｃ，Ｓ、Ｌ Ｏ，２ イーストエキストラクト ０．ｌ Ｚｎ５Ｏａ ０．００１水道水
残 （ｐＨ７，０に調整） 培養終了後、変換反応液を以下、実施例１と同様に処理
すると６−メドキシーイソＭＬ−２３８８ラクトン１１
彎が得られた。
物理恒数は実施例１で得られたものと同じ試験例１ コ
レステロール合成阻害作用前記式（１）で示されるＭＬ
−２３６Ｂ誘導体、並びに前記式（ＩＩ）で示されるＭ
Ｌ−２３６Ｂ誘導体およびその薬理上許容しうる塩は、
コレステロール合成経路上の律速酵素として知られる３
−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル・コエンザイム人
リダクターゼ（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｍｅｔｈｙｌ
−ｇｌｕｔａｒｙｌ −ＣｏＡ ｒｅｄｕｅｔａａ＠
）を特異的に阻害することが分った。これら化合物のコ
レステロール合成阻害作用〔ジャーナル・オプ・バイオ
ロジカル・ケミストリー（Ｊ 、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈａ
ｍ、） 、２３４巻、２８３５頁（１９５９年）記載の
方法で測定〕を第１表に示す。
レステロール合成阻害作用前記式（１）で示されるＭＬ
−２３６Ｂ誘導体、並びに前記式（ＩＩ）で示されるＭ
Ｌ−２３６Ｂ誘導体およびその薬理上許容しうる塩は、
コレステロール合成経路上の律速酵素として知られる３
−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル・コエンザイム人
リダクターゼ（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｍｅｔｈｙｌ
−ｇｌｕｔａｒｙｌ −ＣｏＡ ｒｅｄｕｅｔａａ＠
）を特異的に阻害することが分った。これら化合物のコ
レステロール合成阻害作用〔ジャーナル・オプ・バイオ
ロジカル・ケミストリー（Ｊ 、 Ｂｉｏｌ、 Ｃｈａ
ｍ、） 、２３４巻、２８３５頁（１９５９年）記載の
方法で測定〕を第１表に示す。
第１表 コレステロール合成を５０チ阻害する良度Ｃｐ
ｔ／ｗｔ） ６−メドキシーイソＭＩＬ−２３６Ｂラクトン ０．
０１５ＭＬ−２３６Ｂラクトン ０．０１０手
続補正書（自発） 昭和５６年１２月８日 特許庁長官 島田春樹 殿 ２、発明の名称 ＭＬ−２３６Ｂ誘導体およびその製法 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称 （１８５）三共株式会社 代表者 取締役社長 河村喜典 ４、代理人 居所 〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 食 を １、 明細書第１２頁１３行の ｒ １２０ ｒｐｍ Ｊを 「２２０ｒｐｍ」と訂正する。
ｔ／ｗｔ） ６−メドキシーイソＭＩＬ−２３６Ｂラクトン ０．
０１５ＭＬ−２３６Ｂラクトン ０．０１０手
続補正書（自発） 昭和５６年１２月８日 特許庁長官 島田春樹 殿 ２、発明の名称 ＭＬ−２３６Ｂ誘導体およびその製法 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称 （１８５）三共株式会社 代表者 取締役社長 河村喜典 ４、代理人 居所 〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 食 を １、 明細書第１２頁１３行の ｒ １２０ ｒｐｍ Ｊを 「２２０ｒｐｍ」と訂正する。
２ 同第１５頁１１行の
「ナトリウマ」を
「ナトリウム」と訂正する。
＆ 同第１３頁２行および第１９頁１４行の−「Ｚｎ５
Ｏａ Ｊを ｒ Ｚｎ８Ｏ４−７Ｈ２０Ｊと訂正する。
Ｏａ Ｊを ｒ Ｚｎ８Ｏ４−７Ｈ２０Ｊと訂正する。
以上
手続補正書（自発）
昭和５７年８月２ｂ日
特許庁長官 若杉和夫 殿
昭和５６年特許願第１１４０３８号
２、発明の名称
ＭＬ−２３６Ｂ誘導体およびその製法
３、補正をする者
事件との関係 特許出願人
住所 〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称 （１８５’）三共株式会社 代表者 取締役社長 河村喜典 ４、代理人 居所 〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 １６ 明細書の特許請求の範囲を次の通り訂正する。
６名称 （１８５’）三共株式会社 代表者 取締役社長 河村喜典 ４、代理人 居所 〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 １６ 明細書の特許請求の範囲を次の通り訂正する。
「１９式
で示されるＭＬ−２３＠Ｂ誘導体、あるいは式
（式中、Ｒは水素原子を次は低級アルキル基を示す。）
で示されるＭＬ−２３１Ｂ誘導体またはその薬理上許容
しりる塩。
で示されるＭＬ−２３１Ｂ誘導体またはその薬理上許容
しりる塩。
ＬＭＬ−２３６Ｂラクトン、ＭＬ−２３１Ｂカルボン酸
もしくはその薬理上許容しうる塩、またはＭＬ−２３＠
Ｂカルボン陵アルキルエステル（以下、これらをＭＬ−
２３６Ｂ化合物と総称する。）を 式 で示されるＭＬ−２３６Ｂ誘導体、あるいは式 （式中、Ｐは水素原子を几は低級アルキル基を示す。〕
で示されるＭＬ−２３６Ｂ誘導体またはその薬理上許容
しうる塩に変換しうるシンセファラヌトラム属、アプシ
ジア属ま友はカニンガメラ属罠属する微生物なＭＬ−２
３１１Ｂ化合物を含有する培地で培養するか、あるいは
これらの微生物の酵素抽出液とＭＬ−２３１ｉＢ化合物
とを接触せしめてＭＬ−２３６Ｂ化合物ケ前記式（１）
で示されるＭＬ−２３６Ｂ誘導体、あるいは前記式（Ｉ
Ｊで示されるＭＩ、−２３６Ｂ誘導体ま友はその薬理上
許容しうる塩に変換せしめ、変換反応物を含む系より前
記式（ＩＪで示されるＭＬ−２３６Ｂ誘導体、あるいは
前記式（璽）で示きれるＭＬ−２３６Ｂ誘導体またはそ
の薬理上許容しうる塩を採取することを特徴とする前記
式（１）で示さ扛るＭＬ−２３６Ｂ銹導体、あるいは前
記式（■）で水爆れるＭＬ−２３６Ｂ誘導体ｉ友はその
薬理上許容しうる塩の製造法。」 ２ 明細書第５頁８行および第８頁６行の［特願昭５６
−８６１１６ Ｊを［特開昭５７−１２３１４０Ｊと訂
正する。
もしくはその薬理上許容しうる塩、またはＭＬ−２３＠
Ｂカルボン陵アルキルエステル（以下、これらをＭＬ−
２３６Ｂ化合物と総称する。）を 式 で示されるＭＬ−２３６Ｂ誘導体、あるいは式 （式中、Ｐは水素原子を几は低級アルキル基を示す。〕
で示されるＭＬ−２３６Ｂ誘導体またはその薬理上許容
しうる塩に変換しうるシンセファラヌトラム属、アプシ
ジア属ま友はカニンガメラ属罠属する微生物なＭＬ−２
３１１Ｂ化合物を含有する培地で培養するか、あるいは
これらの微生物の酵素抽出液とＭＬ−２３１ｉＢ化合物
とを接触せしめてＭＬ−２３６Ｂ化合物ケ前記式（１）
で示されるＭＬ−２３６Ｂ誘導体、あるいは前記式（Ｉ
Ｊで示されるＭＩ、−２３６Ｂ誘導体ま友はその薬理上
許容しうる塩に変換せしめ、変換反応物を含む系より前
記式（ＩＪで示されるＭＬ−２３６Ｂ誘導体、あるいは
前記式（璽）で示きれるＭＬ−２３６Ｂ誘導体またはそ
の薬理上許容しうる塩を採取することを特徴とする前記
式（１）で示さ扛るＭＬ−２３６Ｂ銹導体、あるいは前
記式（■）で水爆れるＭＬ−２３６Ｂ誘導体ｉ友はその
薬理上許容しうる塩の製造法。」 ２ 明細書第５頁８行および第８頁６行の［特願昭５６
−８６１１６ Ｊを［特開昭５７−１２３１４０Ｊと訂
正する。
象 同第１０頁Ｔ行乃至１０行の
「微生物菌体にもちろん、・・・達成される。」をｒＭ
Ｌ−２３６Ｂ化合物を含む培地で微生物菌体（生菌また
に休止耐体系）を培養するか、場合によってにこｎらの
微生物の酵素抽出液（無細胞抽出液）ＶＭＬ−２３６Ｂ
化合物と接触せしめることによっても達成される。」と
訂正する。
Ｌ−２３６Ｂ化合物を含む培地で微生物菌体（生菌また
に休止耐体系）を培養するか、場合によってにこｎらの
微生物の酵素抽出液（無細胞抽出液）ＶＭＬ−２３６Ｂ
化合物と接触せしめることによっても達成される。」と
訂正する。
４． 同頁１１行の
「微生物培養」を［微生物（生菌〕培養」と訂正する。
５ 同頁１７行の
「無細胞抽出液」を「酵累佃出液（無細胞抽出液）」と
訂正する。
訂正する。
以上
手続補正書（自発）
■、事件の表示
昭和６６年特許願第１１４０８８月
２、発明の名称
ＭＬ−９８１１１１鱒導体およびその製法；３．補正を
する者 事件との関係 特許出願人 住所 〒１０３東京都中央区日本橋本町３Ｔｉ１１．
Ｍ、ｔ＊Ｌのに名称 （１８５）三共株式会社 代表者 取締役社長 河村喜典 ４、代理人 居所 〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 電話 ４９２−３１３１ 氏名 弁理士 （６００７） 樫出庄屈１、
明ｇＩ書第２０頁１行と２行との間に、次の文章を挿
入する。
する者 事件との関係 特許出願人 住所 〒１０３東京都中央区日本橋本町３Ｔｉ１１．
Ｍ、ｔ＊Ｌのに名称 （１８５）三共株式会社 代表者 取締役社長 河村喜典 ４、代理人 居所 〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 電話 ４９２−３１３１ 氏名 弁理士 （６００７） 樫出庄屈１、
明ｇＩ書第２０頁１行と２行との間に、次の文章を挿
入する。
「実施例５゜
実施例Ｉにおいて、アブシジア・コエルレアエＦＯ４４
２３の代シにシンセファラストラム・ラセモーサムＩＰ
Ｏ４１１１４を用いて同様に実施した結果、６−メドキ
シーイソＭＬ−２３１１Ｂラクトン５Ｍ９が得られた。
２３の代シにシンセファラストラム・ラセモーサムＩＰ
Ｏ４１１１４を用いて同様に実施した結果、６−メドキ
シーイソＭＬ−２３１１Ｂラクトン５Ｍ９が得られた。
物理恒数は実施例１で得られたものと同じであった。
実診例６゜
実施例１において、アブシジア・コエルレア１１ＦＯ４
４２３の代シにカニンガメラ・エチヌラータエＩ’０４
４４５を用いて同様に実施した結果、６−メドキシーイ
ソＭＬ−２３＠Ｂラクトン３１１１９が得られた。
４２３の代シにカニンガメラ・エチヌラータエＩ’０４
４４５を用いて同様に実施した結果、６−メドキシーイ
ソＭＬ−２３＠Ｂラクトン３１１１９が得られた。
物理恒数は実施例１で得られたものと同じであった。
実施例７゜
実施例１と同じ組成の培地１００−を含有する５００１
１Ｌｌ容三角フラスコ２０本に、アブシジア・コエルレ
アエＩＦ０４４２３を植菌し、２６℃、２２０ｒ、ｐ、
ｒｎで振盪培養した。４日後、遠心分離に付して東口し
た。次いで集菌した変換菌菌体を生理艮遣水で洗浄し、
再び集菌した。集菌した変ＪＭ園菌体なＱ、１Ｍ燐酸緩
衝液（Ｉ）Ｈ７，Ｏ＞ １． ＩＩ ｔに懸濁した。懸
濁液にＭＬ−２３６Ｂカルボン酸ナトリウム塩およびグ
ルコースを各々最終濃度Ｑ、０５優およびＱ、２チで添
加して、５日間、２６℃、２２０ ｒ、ｐ、ｍで培養し
た。培養終了後、得られた変換反応液をい過し、次いで
実施例１と同様に処理すると６−メドキシーイソＭ Ｌ
−２３８Ｂラクトン８〜が得られた。
１Ｌｌ容三角フラスコ２０本に、アブシジア・コエルレ
アエＩＦ０４４２３を植菌し、２６℃、２２０ｒ、ｐ、
ｒｎで振盪培養した。４日後、遠心分離に付して東口し
た。次いで集菌した変換菌菌体を生理艮遣水で洗浄し、
再び集菌した。集菌した変ＪＭ園菌体なＱ、１Ｍ燐酸緩
衝液（Ｉ）Ｈ７，Ｏ＞ １． ＩＩ ｔに懸濁した。懸
濁液にＭＬ−２３６Ｂカルボン酸ナトリウム塩およびグ
ルコースを各々最終濃度Ｑ、０５優およびＱ、２チで添
加して、５日間、２６℃、２２０ ｒ、ｐ、ｍで培養し
た。培養終了後、得られた変換反応液をい過し、次いで
実施例１と同様に処理すると６−メドキシーイソＭ Ｌ
−２３８Ｂラクトン８〜が得られた。
物理恒数は実施例１で夢られたものと同じであった。」
以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 で示されるＭＬ−２３６ＢＩＩ導体、あるいは式 （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示す。）
で示されるＭＬ−２３６Ｂ誘導体またはその薬理上許容
しうる塩。 ２、 Ｍ’Ｌ −２３６Ｂラクトン、ＭＬ−２３６Ｂ
カルボン酸もしくはその薬・埋土許容しうる塩、または
ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸アルキルエステル（以下、こ
れらをＭＬ−２３６Ｂ化合物と総称する。）を 式 で示されるＭＬ−２３６Ｂ誘導体、あるいは式 Ｃ式中、Ｒけ水素原子または低級アルキル基を示す。）
で示されるＭＬ−２３６Ｂ誘導体またはその薬理上許容
しうる塩に変換しうるシンセファラストラム属、アプシ
ジア属またはカニンガメラ属に属する微生物をＭＬ−２
３６Ｂ化合物を含有する培地で培養するか、あるｂはこ
れらの）生物の＃素抽出液とＭＬ−２３６Ｂ化合物とを
接触せしめてＭＬ−２３６Ｂ化合物を前記式（１）で示
されるＭＬ−２３６Ｂ誘導体、あるいは前記式（ＩＩ）
で示されるＭＬ−２３６Ｂ誘導体またはその薬理上許容
しうる塩に変換せしめ、培養物よプ前記式（１）で示さ
れるＭＬ−２３６Ｂ誘導体、あるいは前記式（１）で示
されるＭＬ−２３６Ｂ誘導体またはその薬理上許容しう
る塩を採取することを特徴とする前記式（１）で示され
るＭＬ−２３６Ｂ誘導体、あるいは前記式（ＩＩ）で示
されるＭＬ１３６Ｂ誘導体またはその薬理上許容しうる
塩の製造法。
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56114038A JPS5815968A (ja) | 1981-07-21 | 1981-07-21 | Ｍｌ−２３６ｂ誘導体およびその製法 |
| US06/395,968 US4447626A (en) | 1981-07-21 | 1982-07-07 | ML-236B Derivatives |
| AT82303576T ATE39487T1 (de) | 1981-07-21 | 1982-07-08 | Ml-236b-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. |
| DE8282303576T DE3279304D1 (en) | 1981-07-21 | 1982-07-08 | Ml-236b derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP82303576A EP0070649B1 (en) | 1981-07-21 | 1982-07-08 | Ml-236b derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CA000406984A CA1185199A (en) | 1981-07-21 | 1982-07-09 | Ml-236b derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| AU85926/82A AU547968B2 (en) | 1981-07-21 | 1982-07-12 | Ml-236b derivatives i.e. alactone and the corresponding free hydroxy-carboxylic acid |
| ES514185A ES8308358A1 (es) | 1981-07-21 | 1982-07-20 | Un procedimiento para la preparacion de una serie de nuevos derivados del compuesto ml-236b |
| DK325782A DK159397C (da) | 1981-07-21 | 1982-07-20 | Fremgangsmaade til fremstilling af cholesterolsyntese-inhiberende derivater af forbindelserne ml-236b lacton og ml-236b carboxylsyre |
| IE1738/82A IE54747B1 (en) | 1981-07-21 | 1982-07-20 | Ml-236b derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FI822567A FI75186C (fi) | 1981-07-21 | 1982-07-20 | Foerfarande foer framstaellning av ml-236b-derivat. |
| KR8203252A KR880001354B1 (ko) | 1981-07-21 | 1982-07-21 | Ml-236b 유도체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56114038A JPS5815968A (ja) | 1981-07-21 | 1981-07-21 | Ｍｌ−２３６ｂ誘導体およびその製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5815968A true JPS5815968A (ja) | 1983-01-29 |
| JPS6355502B2 JPS6355502B2 (ja) | 1988-11-02 |
Family
ID=14627469
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56114038A Granted JPS5815968A (ja) | 1981-07-21 | 1981-07-21 | Ｍｌ−２３６ｂ誘導体およびその製法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4447626A (ja) |
| EP (1) | EP0070649B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5815968A (ja) |
| KR (1) | KR880001354B1 (ja) |
| AT (1) | ATE39487T1 (ja) |
| AU (1) | AU547968B2 (ja) |
| CA (1) | CA1185199A (ja) |
| DE (1) | DE3279304D1 (ja) |
| DK (1) | DK159397C (ja) |
| ES (1) | ES8308358A1 (ja) |
| FI (1) | FI75186C (ja) |
| IE (1) | IE54747B1 (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE33033E (en) * | 1985-07-05 | 1989-08-22 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors intermediates |
| US4611081A (en) * | 1985-07-05 | 1986-09-09 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors intermediates |
| US4841074A (en) * | 1987-12-11 | 1989-06-20 | Merck & Co., Inc. | Intermediates and processes for 6-carboxy HMG-CoA reductase inhibitors |
| JP2792600B2 (ja) * | 1989-04-14 | 1998-09-03 | 旭電化工業株式会社 | メバロン酸生産菌 |
| DE69025817T2 (de) * | 1989-06-09 | 1996-11-14 | Merck & Co Inc | 3-Keto-HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren |
| KR100186758B1 (ko) * | 1996-08-09 | 1999-04-01 | 영진약품공업 주식회사 | 프라바스타틴(pravastatin)전구체의제조방법 |
| IN191580B (ja) * | 1999-12-17 | 2003-12-06 | Ranbaxy Lab Ltd |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5612114B2 (ja) * | 1974-06-07 | 1981-03-18 | ||
| DK149080C (da) * | 1980-06-06 | 1986-07-28 | Sankyo Co | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre |
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