JP2004115380A

JP2004115380A - 新規メバスタチン誘導体及びその製造方法

Info

Publication number: JP2004115380A
Application number: JP2002277162A
Authority: JP
Inventors: Haruyuki Yamashita; 山下　治之
Original assignee: Asahi Denka Kogyo KK
Current assignee: Adeka Corp
Priority date: 2002-09-24
Filing date: 2002-09-24
Publication date: 2004-04-15

Abstract

【課題】コレステロールの合成を阻害することにより血中の脂質を低下させる作用を有し、高脂血症治療剤、動脈硬化予防薬等の医薬品の有効成分として好適に使用することができる新規メバスタチン誘導体、及びその製造方法を提供すること。
【解決手段】下記式（Ｉ）又は下記一般式（ＩＩ）で示される新規メバスタチン誘導体。
【化１】

【選択図】　　　なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、高脂血症治療剤、動脈硬化予防薬等の医薬品の有効成分として有用な新規メバスタチン誘導体及び該メバスタチン誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
メバスタチン（ＭＬ−２３６Ｂ）は、コレステロール合成経路上の律速酵素として知られる３−ヒドロキシー３−メチルグルタリル・コエンザイムＡリダクターゼ（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｍｅｔｈｙｌ−ｇｌｕｔａｒｙｌ−Ｃｏ　Ａ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ）を特異的に阻害する作用（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害作用）を有し、この作用によってコレステロールの合成を阻害して血中の脂質を低下させることができる。現在、さらに高いＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害作用を有するメバスタチン誘導体を、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、高脂血症治療剤等の有効成分として使用することが検討されており、特にメバスタチンの構造中に選択的に水酸基を導入する試みがなされている。
【０００３】
例えば、微生物変換（選択的水酸化）によりメバスタチンを水酸化する方法及び該方法に使用する生産菌としては、アブシディア（Ａｂｓｉｄｉａ）、カニンガメラ（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ）、シンセファロスポラム（Ｓｙｎｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｕｍ）及びストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｍｙｃｅｓ）の各属に属する微生物を用いる方法が開示されている（例えば、特許文献１及び特許文献２参照）。また、ムコール（Ｍｕｃｏｒ）、リゾープス（Ｒｈｉｓｏｐｕｓ）、チゴリンクス（ｚｙｇｏｒｙｎｃｈｕｓ）、シルシネラ（Ｃｉｒｃｉｎｅｌｌａ）、アクチノムコール（Ａｃｔｉｎｏｍｕｃｏｒ）、ゴングロネラ（Ｇｏｎｇｒｏｎｅｒａ）、フィコマイセス（Ｐｈｙｃｏｍｙｃｅｓ）、モルチエリラ（Ｍｏｒｔｉｅｒｅｌｌａ）、ピタノポラス（Ｐｙｔｈａｎｏｐｏｒｕｓ）及びリゾクトニア（Ｒｉｈｉｚｏｃｔｏｎｉａ）の各属に属する微生物を用いる方法が開示されている（例えば、特許文献３及び特許文献４参照）。また、ミクロテトラスポーラ（Ｍｉｃｔｏｔｅｔｒａｓｐｏｒａ）属に属する微生物を用いる方法が開示されている（例えば、特許文献５参照）。
【０００４】
一方、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の４”−ヒドロキシル化に関する報告がある（例えば、特許文献６参照）が、４”−ヒドロキシメバスタチンそのものに関する具体的な記述はない。しかも、この報告における４”−ヒドロキシル化の方法は、化学合成を利用するものであり、充分な４”−ヒドロキシル化が達成されない。
【０００５】
【特許文献１】
特開昭５７−５０８９４号公報
【特許文献２】
特開昭５７−６７５７５号公報
【特許文献３】
特開昭５７−１５５９９５号公報
【特許文献４】
特開昭５８−１０５７２号公報
【特許文献５】
特開２００１−２８６２９３号公報
【特許文献６】
特開昭６２−３３１３３号公報
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、コレステロールの合成を阻害することにより血中の脂質を低下させる作用を有し、高脂血症治療剤、動脈硬化予防薬等の医薬品の有効成分として好適に使用することができる新規メバスタチン誘導体、及びその製造方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、メバスタチンの４”位水素原子を水酸基に変換し、４”−ヒドロキシメバスタチンを高い生産性で生成する能力を有する新種の微生物を見出し、本発明を完成した。
【０００８】
即ち、本発明は、下記式（Ｉ）又は下記一般式（ＩＩ）で示される新規メバスタチン誘導体を提供するものである。
また、本発明は、有効成分として、上記新規メバスタチン誘導体を含有する医薬品を提供するものである。
また、本発明は、下記式（ＩＩＩ）で示されるメバスタチン、又は、下記一般式（ＩＶ）で示される、メバスタチンのラクトン開環体、該ラクトン開環体の塩若しくは該ラクトン開環体の炭素数１〜４のアルキルエステルに、アミコラトプシス（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ）属に属する微生物を作用させて、上記新規メバスタチン誘導体を得る、新規メバスタチン誘導体の製造方法を提供するものである。
また、本発明は、上記のアミコラトプシス属に属する微生物が、アミコラトプシス　エスピー（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ　ｓｐ．）Ｇ６５０６（ＦＥＲＭＰ−１８６８２）菌又はアミコラトプシス　エスピー（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ　ｓｐ．）Ｇ６５０８（ＦＥＲＭ　Ｐ−１８６８３）菌である上記新規メバスタチン誘導体の製造方法を提供するものである。
【０００９】
【化３】

【００１０】
【化４】

【００１１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の新規メバスタチン誘導体である上記式（Ｉ）又は上記一般式（ＩＩ）で示される化合物は、新規な化合物である。
【００１２】
上記一般式（ＩＩ）で示される化合物には、上記式（Ｉ）で示される化合物（以下、４”−ヒドロキシメバスタチンラクトンともいう）のラクトン開環体（Ｒが水素原子）、該ラクトン開環体の塩（Ｒがアルカリ金属）、及び該ラクトン開環体のアルキルエステル（Ｒが炭素数１〜４のアルキル基）が含まれる。本発明では、上記式（Ｉ）で示される化合物及び上記一般式（ＩＩ）で示される化合物を総称して新規メバスタチン誘導体（以下、４”−ヒドロキシメバスタチン類ともいう）と呼ぶ。
【００１３】
上記一般式（ＩＩ）におけるＲは、水素原子、アルカリ金属又は炭素数１〜４のアルキル基を表し、アルカリ金属としては、ナトリウム、カリウム等が挙げられ、炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル等が挙げられる。
【００１４】
上記式（Ｉ）又は上記一般式（ＩＩ）で示される本発明の４”−ヒドロキシメバスタチン類は、コレステロールの合成を阻害することにより血中の脂質を低下させる作用を有し、例えば、高脂血症治療剤、動脈硬化予防薬等の医薬品に、有効成分として含有させることができる。該医薬品中における本発明の４”−ヒドロキシメバスタチン類の含有量は、該医薬品の種類等によって適宜な量を選択することができるが、１投与当り、０．１〜２００ｍｇ、特に０．５〜５０ｍｇとすることが好ましい。
【００１５】
本発明の４”−ヒドロキシメバスタチン類は、例えば、上記式（ＩＩＩ）で示されるメバスタチン、又は、上記一般式（ＩＶ）で示される、メバスタチンのラクトン開環体、該ラクトン開環体の塩若しくは該ラクトン開環体のアルキルエステルに、アミコラトプシス（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ）属に属する微生物を作用させて、４”位の水素原子を水酸基に変換することによって得ることができる。
【００１６】
上記一般式（ＩＶ）におけるＲは、上記一般式（ＩＩ）におけるＲと対応しており、水素原子、アルカリ金属又は炭素数１〜４のアルキル基を表し、アルカリ金属としては、ナトリウム、カリウム等が挙げられ、炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル等が挙げられる。本発明では、上記式（ＩＩＩ）又は上記一般式（ＩＶ）で示される化合物を総称してメバスタチン類ともいう。
【００１７】
上記のアミコラトプシス（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ）属の微生物の具体例としては、アミコラトプシス　エスピー（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ　ｓｐ．）Ｇ６５０６（ＦＥＲＭ　Ｐ−１８６８２（独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センター　受託番号））菌及びアミコラトプシス　エスピー（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ　ｓｐ．）Ｇ６５０８（ＦＥＲＭ　Ｐ−１８６８３（独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センター　受託番号））菌が挙げられる。
【００１８】
本発明の４”−ヒドロキシメバスタチン類の製造方法の好ましい実施形態について、以下に説明する。
本発明の４”−ヒドロキシメバスタチン類の製造方法においては、メバスタチン類の４”位の水素原子を水酸基に変換するアミコラトプシス（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ）属の微生物が用いられ、好ましくは、アミコラトプシス　エスピー（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ　ｓｐ．）Ｇ６５０６（ＦＥＲＭ　Ｐ−１８６８２）菌又はアミコラトプシス　エスピー（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ　ｓｐ．）Ｇ６５０８（ＦＥＲＭ　Ｐ−１８６８３）菌が用いられる。これらの微生物のいずれかをメバスタチン類に作用させ、出発物質（基質）であるメバスタチン類がインキュベーション処理されればよい。作用させる微生物としては、その菌株、培養菌体、培養菌体調製物（培養菌体をホモジナイズした菌体等）及び培養菌体処理物（固定化菌体等）のいずれも用いることができ、さらに、該微生物を作用させる際、該微生物由来の酵素（粗酵素、固定化酵素等）が存在していてもよい。
【００１９】
前記微生物を基質に作用させて基質をインキュベーション処理する方法としては、▲１▼前記菌株を培養する際に、その培養液中に基質を添加し、インキュベーション処理する方法、▲２▼前記培養菌体、前記培養菌体調製物又は前記培養菌体処理物の懸濁液中に基質を添加し、酸素を含む気体、例えば空気を通気しながらインキュベーション処理する方法等が挙げられる。
【００２０】
前記▲１▼の方法において、培養液への基質の添加は、培養開始時又は培養開始後一定期間経過した時のいずれの時期に行ってもよい。前記菌株の培養及び基質が添加された状態で行われる前記菌株の培養は、原則的には一般微生物の培養方法に準じて行うことができるが、通常、液体培養による振とう培養、通気攪拌培養等の好気的条件下で実施するのが好ましい。
【００２１】
該培養に用いられる培地としては、アミコラトプシス（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ）属に属する微生物が利用できる栄養源を含有する培地であればよく、各種の合成培地、半合成培地、天然培地等いずれも利用可能である。該培地には、炭素源として、グルコース、マルトース、キシロース、フルクトース、シュークロース等を単独で又は組合せて用いることができる。これらの炭素源は、培養途中で随時添加してもよく、例えばグルコースを３〜７ｇ／ｌの濃度範囲となるようにフィードすると、メバスタチン類から４”−ヒドロキシメバスタチン類への変換速度を相対的に増大させることができる。また、該培地には、窒素源として、ペプトン、肉エキス、大豆粉、カゼイン、アミノ酸、麦芽エキス、酵母エキス、尿素等の有機窒素源、硝酸ナトリウム、硫酸アンモニウム等の無機窒素源を、単独で又は組合せて用いることができる。その他、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、塩化コバルト等の塩類、重金属類塩、ビタミン類も、必要に応じ該培地中に添加することができる。なお、培養中に発泡が著しい場合には、公知の各種消泡剤を適宜培地中に添加することもできる。
【００２２】
菌株の培養条件は、該菌株が良好に生育し得る範囲内で適宜選択することができる。通常、ｐＨ６〜９．５、２５〜３５℃で２〜８日間程度培養するとよい。上述した各種の培養条件は、使用する微生物の種類や特性、外部条件等に応じて適宜変更でき、最適条件を選択できる。
【００２３】
上記培地への菌株の接種量としては、フラスコ培養の場合は１白金耳、スケールアップの場合は本培養液の１〜５％（ｖ／ｖ）の種培養液を接種することが好ましいが、実質的に培養可能であればこの限りではない。
【００２４】
基質となるメバスタチン類は、粉末のままか、あるいは水溶性有機溶媒、例えばエタノール等に溶解して培養液に添加することができ、その添加量は、培養液１ｌ当り０．５〜４．０ｇが好ましい。添加量を４．０ｇ／ｌより多くすると、変換速度が著しく遅くなり好ましくない。基質添加後は、好ましくは２５〜３５℃で１〜７日間、特に約２〜５日間、振とうあるいは通気攪拌等の操作を行い、好気的条件下で反応を進行させることにより、基質であるメバスタチン類を目的の４”−ヒドロキシメバスタチン類に変換することができる。
【００２５】
また、前記▲２▼の方法における培養菌体は、前記菌株を前記の如くして培養した後、培養液から遠心分離又は濾過により分離することによって得られる。また、培養菌体調製物は、該培養菌体を例えばホモジナイズした菌体等であり、また、培養菌体処理物は、該培養菌体を例えばイオン交換樹脂、セラミック、キトサン等に固定化した固定化菌体等である。
【００２６】
これらの培養菌体、培養菌体調製物又は培養菌体処理物の懸濁液の調製に使用できる溶液としては、前記した培地、あるいはトリス−酢酸、トリス−塩酸、コハク酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等の緩衝液又はこれらを混合したものが挙げられる。該緩衝液のｐＨは、好ましくは６．０〜９．０、さらに好ましくは７．０〜８．５である。
前記懸濁液中の培養菌体の量は、湿容量比で０．１〜５％程度が好ましい。
【００２７】
また、前記懸濁液への基質の添加は、前記▲１▼の方法における培養液への基質の添加と同様にして行えばよく、また、１回当りの基質の添加量は、菌体の活性を維持できる範囲が好ましいが、懸濁液１ｌ当り０．１〜５ｇを１回で又は数回に分けて添加するか、あるいは０．５〜５ｇ／ｄａｙ程度で連続的に添加してもよい。
【００２８】
また、前記▲２▼の方法におけるインキュベーションは、前記▲１▼の方法における菌株の培養と同様にして行えばよい。
【００２９】
こうして生成した目的の４”−ヒドロキシメバスタチン類を反応系から単離するには、種々の既知精製手段を選択し、組合せて行うことが好ましい。例えば、疎水性吸着樹脂、活性炭等を用いた吸着・溶出、酢酸エチル、ｎ−ブタノール等を用いた溶媒抽出、シリカゲル等によるカラム法あるいは薄層クロマトグラフィー、逆相カラムを用いた分取用高速液体クロマトグラフィー等を、単独であるいは適宜組合せ、場合により反復使用することにより、分離精製することができる。
【００３０】
【実施例】
以下、本発明について実施例を挙げてより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中のパーセント（％）は、特に断りのない限り、Ｗ／Ｖパーセントを示す。
【００３１】
〔実施例１〕
グルコース２．０％、ポリペプトン１．５％、酵母エキス０．０５％、ＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ　０．０５％、ＭｇＳＯ_４・７Ｈ_２Ｏ　０．０５％、及び前記式（ＩＩＩ）で示されるメバスタチン０．０２％を含有してなる前培養用培地１０ｍｌを２４φ試験管６本それぞれに入れ、アミコラトプシス　エスピー（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ　ｓｐ．）Ｇ６５０８（ＦＥＲＭ　Ｐ−１８６８３）菌株を各試験管中の前培養用培地に接種し（接種量１白金耳）、２８℃で４日間、振とう培養機（３１０ｒｐｍ）上で培養し、前培養液を調製した。次に、２．６ｌ容のジャーファーメンテーター（ＭＤ−２５０：株式会社丸菱バイオエンジ製）に、上記前培養用培地と同組成の変換培養用培地１．６ｌを入れ、１２１℃で３０分間加熱滅菌した。滅菌後の変換培養用培地に前培養液６０ｍｌを接種し、２７℃、攪拌数２５０ｒｐｍ、通気量１．０ｖｖｍの条件で、さらにｐＨを７．９〜８．０にコントロールして本培養を行った。２日後、培養液中に菌体が十分に増殖したことを確認して、前記式（ＩＩＩ）で示されるメバスタチン１．６ｇを１２時間おきに７回培養液へ添加し、培養を継続した。この培養液を下記の条件でＨＰＬＣにより分析したところ、最初のメバスタチンの添加から４日後には、前記一般式（ＩＩ）で示されるラクトン開環体のナトリウム塩（生成物Ａ）が、培養液１リットル当たり１２４０ｍｇ生産されていることが確認された。前記式（ＩＩＩ）で示されるメバスタチンから生成物Ａへの変換率は、１７．７％であった。
【００３２】
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
カラム：ｓｙｍｍｅｔｒｙ（登録商標、Ｗａｔｅｒｓ社製）Ｃ１８　５μｍ（３．９φ×１５０ｍｍ）
移動相：メタノール：水：酢酸：トリエチルアミン＝６７５：３２５：１：１
流速：０．８ｍｌ／分
検出：２３８ｎｍ
【００３３】
培養終了後、上清１ｌを燐酸でｐＨ４．５に調整し、５００ｍｌの酢酸エチルで生成物Ａを２回抽出した後、飽和ブライン（５００ｍｌ）及び水（５００ｍｌ）で洗浄した。生成物Ａを含有した酢酸エチル溶液に５ｇの活性炭を加え、３０分攪拌後、濾過した。濾液をＮａ_２ＳＯ_４によりを乾燥した後、濃縮し、生成物Ａをラクトン化させた後、次いでシリカカラムクロマトグラフィーで精製したところ、式（Ｉ）で示される４”−ヒドロキシメバスタチンラクトン（生成物Ｂ）が４６３ｍｇ得られた。生成物Ｂの純度を液体クロマトグラフィーにより測定した結果、純度は５７％であった。更に、生成物Ｂをシリカカラムクロマトグラフィーで精製したところ、４”−ヒドロキシメバスタチンラクトン（精製物Ａ）が１１６ｍｇ得られた。精製物Ａの純度を液体クロマトグラフィーにより測定した結果、純度は９９％であった。
【００３４】
得られた４”−ヒドロキシメバスタチンラクトン（精製物Ａ）について、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、紫外吸収スペクトル、赤外吸収スペクトル、マススペクトル、^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル、Ｈ−Ｈ二次元ＮＭＲスペクトル及びＣ−Ｈ二次元ＮＭＲスペクトルの測定をそれぞれ行ったところ、精製物Ａは次の物性値を示した。
【００３５】
１）^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル
ＤＭＳＯ−ｄ_６中、４００ＭＨｚで測定した（ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ：ｐｐｍ）。
０．９０（３Ｈ，二重線）
１．１０（３Ｈ，二重線）
４．１６（１Ｈ，多重線）
５．５９（１Ｈ，多重線）
５．７９（１Ｈ，多重線）
６．００（１Ｈ，二重線）
２）紫外吸収スペクトル（エタノール溶液）
λ_ｍａｘ（ｎｍ）：２２９、２３６、２４５
３）赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）ｃｍ^−１：１７００、１７２０、３５２０
４）マススペクトル
ＰｅｒＳｅｐｔｉｖ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製Ｖｏｙａｇｅｒ−ＤＥを用いて測定した。
ｍ／ｚ：４０６
【００３６】
また、各スペクトルデータを図１〜６に示す。図１は、４”−ヒドロキシメバスタチンラクトンの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。図２は、４”−ヒドロキシメバスタチンラクトンの^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。図３は、４”−ヒドロキシメバスタチンラクトンのＨ−Ｈ二次元ＮＭＲスペクトルを示す。図４は、４”−ヒドロキシメバスタチンラクトンのＣ−Ｈ二次元ＮＭＲスペクトルを示す。図５は、４”−ヒドロキシメバスタチンラクトンの赤外吸収（ＩＲ）スペクトルを示す。図６は、４”−ヒドロキシメバスタチンラクトンの紫外吸収（ＵＶ）スペクトルを示す。
【００３７】
以上の測定結果より、精製物Ａの構造は、前記式（Ｉ）で示される４”−ヒドロキシメバスタチンラクトンであることが確認された。
【００３８】
〔実施例２〕
本培養における攪拌数を３００ｒｐｍとした以外は、実施例１と同様にして培養を行ったところ、前記一般式（ＩＩ）で示されるラクトン開環体のナトリウム塩が得られた。培養液について、実施例１と同様にして前述の条件でＨＰＬＣにより分析したところ、最初のメバスタチンの添加から４日後には、前記一般式（ＩＩ）で示されるラクトン開環体のナトリウム塩が、培養液１リットル当たり６７０ｍｇ生産されていることが確認された。メバスタチンから該ナトリウム塩への変換率は、９．６％であった。
【００３９】
〔実施例３〕生理活性測定
実施例１で得られた４”−ヒドロキシメバスタチンラクトン（精製物Ａ）のコレステロール合成阻害作用を、［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．）２３４巻２８３５頁（１９５９年）］に記載された方法で測定した。測定の結果、コレステロール合成を５０％阻害する濃度は０．０５０μｇ／ｍｌであった。これにより、本発明の新規メバスタチン誘導体である４”−ヒドロキシメバスタチンラクトンは、コレステロール合成経路上の律速酵素として知られる３−ヒドロキシー３−メチルグルタリル・コエンザイムＡリダクターゼ（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｍｅｔｈｙｌ−ｇｌｕｔａｒｙｌ−Ｃｏ　Ａ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ）を特異的に阻害することが判った。
【００４０】
【発明の効果】
本発明によれば、コレステロールの合成を阻害することにより血中の脂質を低下させる作用を有し、高脂血症治療剤、動脈硬化予防薬等の医薬品の有効成分として使用することができる新規メバスタチン誘導体、及びその製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、４”−ヒドロキシメバスタチンラクトンの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図２】図２は、４”−ヒドロキシメバスタチンラクトンの^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。
【図３】図３は、４”−ヒドロキシメバスタチンラクトンのＨ−Ｈ二次元ＮＭＲスペクトルである。
【図４】図４は、４”−ヒドロキシメバスタチンラクトンのＣ−Ｈ二次元ＮＭＲスペクトルである。
【図５】図５は、４”−ヒドロキシメバスタチンラクトンの赤外吸収スペクトルである。
【図６】図６は、４”−ヒドロキシメバスタチンラクトンの紫外吸収スペクトルである。

Claims

下記式（Ｉ）又は下記一般式（ＩＩ）で示される新規メバスタチン誘導体。
有効成分として、請求項１記載の新規メバスタチン誘導体を含有する医薬品。
下記式（ＩＩＩ）で示されるメバスタチン、又は、下記一般式（ＩＶ）で示される、メバスタチンのラクトン開環体、該ラクトン開環体の塩若しくは該ラクトン開環体の炭素数１〜４のアルキルエステルに、アミコラトプシス（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ）属に属する微生物を作用させて、請求項１記載の新規メバスタチン誘導体を得る、新規メバスタチン誘導体の製造方法。
上記のアミコラトプシス属に属する微生物が、アミコラトプシス　エスピー（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ　ｓｐ．）Ｇ６５０６（ＦＥＲＭＰ−１８６８２）菌又はアミコラトプシス　エスピー（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ　ｓｐ．）Ｇ６５０８（ＦＥＲＭ　Ｐ−１８６８３）菌である請求項３記載の新規メバスタチン誘導体の製造方法。