JP4758905B2 - 2−フェニル−ベンゾフラン誘導体、その製造方法及びその使用 - Google Patents
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Description
R3、R4、R5、R6及びR7は、互いに独立してH、−(C1〜C6)−アルキル又は−C(O)−(C1〜C6)−アルキルである)
の化合物、又は式(I)の化合物の生理学的に許容される塩に関する。
式(I)の化合物において、R3、R4、R5、R6及びR7が、互いに独立してH又はメチルであることがさらに好ましい。
式(I)の化合物において、R1及びR2がHであり、そしてR3、R4、R5、R6及びR7が、互いに独立してH又はメチルであることが特に好ましい。
1.1つ又はそれ以上の式(I)の化合物が培養基中に生じるまで、培養基中で微生物Aspergillus flavipes ST003878(DSM 15290)又はその変異体及び/若しくは突然変異体のうちの1つを発酵させる工程と、並びに
2.この培養基から式(I)の化合物を単離する工程と、並びに
3.しかるべき場合に、式(I)の化合物を誘導体化するかそして/又は生理学的に許容される塩に転換する工程、
を含む。
- 発酵培地の凍結乾燥
- 凍結乾燥物の有機溶媒での抽出
- 固相を用いた培養濾液からの化合物の抽出
- HPLC若しくはTLCによる分析、又は生物学的活性の試験による分析
アッセイを、384プレートフォーマットにおいて実行した。反応容量は、1試験当たり40μlであった。この反応混合物は、試験物質10μl、並びにアセチルCoA及びD−グルコサミン−1−リン酸からなる基質溶液15μlを含んだ。酵素反応を、GlmU酵素溶液15μlの添加によって開始した。30℃での60分間のインキュベーション後、反応を、現像試薬(グアニジンに溶解したDTNB)10μlの添加によって停止した。次いでこのプレートを遠心分離し(1分間、1000rpm)、そして、吸収を光度計において405nmで読む前に室温でさらに45分間保管した。試験化合物の阻害活性を計算し得るために、ポジティブコントロール(GlmUを含むシグナル)及びネガティブコントロール(GlmUを含まないシグナル)を、各プレートに含めた。非特異的な物質の影響(例えば色)によって引き起こされ得る偽のポジティブサンプルを除外するために、物質を含むがGlmUを含まないブランクプレートを、試験プレートと並行して含めた。ブランクについての補正後、この物質の阻害活性を、以下の式に従って計算した。
阻害(%)=100×[1−(OD405nm物質/OD405nmポジティブコントロール)]
上記の医薬品は、少なくとも1つの式(I)の化合物を、1つ又はそれ以上の薬理学的に適切な補助物質又はキャリア物質と混合し、そしてこの混合物を投与に適切な形態にすることによって製造される。
パーセンテージ値は、重量に関連付けられる。液体の場合の混合比は、別段の通知がない限り容量に関連付けられる。
Aspergillus flavipes ST003878(DSM 15290)のグリセロール培養の調製
栄養液(麦芽抽出物2.0%、酵母抽出物0.2%、グルコース1.0%、(NH4)2HPO4 0.05%、pH6.0)30mlを、滅菌した100ml Erlenmeyerフラスコにおいて株Aspergillus flavipes ST003878(DSM 15290)で接種し、そして25℃及び140rpmで回転振盪機上で6日間インキュベートした。この培養物1.5mlを、引き続いて80%グリセロール2.5mlで希釈し、そして−135℃で保管した。
ErlenmeyerフラスコにおけるAspergillus flavipes ST003878(DSM 15290)の予備培養の調製
栄養液(麦芽抽出物2.0%、酵母抽出物0.2%、グルコース1.0%、(NH4)2HPO4 0.05%、pH6.0)100mlを、滅菌した300ml Erlenmeyerフラスコにおいて株Aspergillus flavipes ST003878(DSM 15290)で接種し、そして25℃及び140rpmで回転振盪機上で4日間インキュベートした。次いで、この予備培養物2mlを、本培養の調製の目的について接種した。
ErlenmeyerフラスコにおけるAspergillus flavipes ST003878(DSM 15290)の発酵
各場合において、栄養液(ジャガイモデキストロースブロス2.4%、酵母抽出物0.2%、pH5.2)100mlを、滅菌した300ml Erlenmeyerフラスコにおいて株Aspergillus flavipes ST003878(DSM 15290)で接種し、そして25℃及び140rpmで回転振盪機上で11日間インキュベートした。次いで、この予備培養物300mlを、本培養の調製の目的について接種した。
発酵槽におけるAspergillus flavipes ST003878(DSM 15290)の発酵
10Lの発酵槽を、以下の条件下で操作した。
栄養培地:ジャガイモデキストロースブロス24g/L
酵母抽出物2g/L
pH5.2(滅菌前)
インキュベーション時間:166時間
インキュベーション温度:28℃
撹拌速度:180rpm
エアレーション:16L/分
泡沫形成を、多価アルコールのエタノール性溶液を繰り返し添加することによって抑制した。産生の最大量は、約160時間後に達した。
実施例4に記載されるように得られる培養液25リットルは、式(II)の化合物90mgを含んだ。この培養ブロスを濾過し、そして菌糸体(1.65kg)を、2−プロパノール10リットルで抽出した。透明なアルコール相を、真空中で2Lまで濃縮し、そして抗酸化剤としてアスコルビン酸1gの添加後、吸着樹脂MCI Gel(登録商標)CHP20Pで満たされた785ml容量のカラム上に供給した。カラム寸法:幅×高さ:10cm×25cm。カラムを、水中における5%アセトニトリルから100%アセトニトリルの溶媒グラジエントで溶出し、そしてカラムのスループットは、1時間当たり15リットルであった。各々2.5リットルを含む画分を収集した。画分7〜9(これは、式(II)の化合物を含んだ)を、HPLC分析によって確認し、貯め、そして真空中で濃縮した。この溶液(これは、大いにイソプロパノールを除去されている)のpHをまた、4.2に調整し、そしてもう一度MCI Gel(登録商標)CHP20Pカラム(490ml、カラム寸法:5cm×25cm)上に供給した。溶出を、0.01%ギ酸アンモニウム(pH4.2)から100%アセトニトリルのグラジエントを用いて達成した。カラムのスループットは、1分間当たり40mlであり、200mlを含む画分を獲得した。画分12及び13は、濃縮された式(II)の化合物を含んだ。これらを合わせ、真空中で濃縮し、そしてさらなるクロマトグラフィー精製の目的のために、Luna 10μ C18 phenomenex(登録商標)カラム(カラム寸法:21mm×250mm)上で分離した。0.025%トリフルオロ酢酸及び0%〜100%のアセトニトリルを溶離剤として使用し、フロースルー速度は、25ml/分であった。画分の容積は、50mlであった。画分14は、極めて濃縮された式(II)の化合物を含んだ。これを真空中でいくらか濃縮し、そして+4℃で静置した。淡黄色の式(II)の化合物を晶出させ、そして濾過し、乾燥させ、そしてアルゴン下で詰めた(20mg)。
カラム:YMC−PRO 18(登録商標)、120°A、250〜4.4、予備カラムを含む
移動相:A:0.02%トリフルオロ酢酸における5%アセトニトリル、2分間
B:100%アセトニトリル
グラジエント:AからBまで18分間
流量:1分間当たり1ml
210nmでのUV吸収による検出
式(II)の化合物は、13.9分の保持時間を有することが見出された。
357.0673のモル質量(M−H)を、エレクトロスプレーイオン化質量分析法(ESI−MS)によって、ネガティブモードにおいて見出し、一方ポジティブモードにおいて、359.0811の分子量(M+H)を見出し、実験式C18H14O8及び分子量358.31に対応した。
化合物(II)の物理化学的性質及び分光学的性質は、以下のように要約され得る。
外観:中程度の極性有機溶媒及び極性有機溶媒に可溶性の淡黄色の結晶性物質。中性媒体及び弱酸性媒体中で安定であるが、強酸性溶液及びアルカリ性溶液中、並びに酸素の影響下で不安定であった。
実験式:C18H14O8
分子量:358.31
UV最大値:pH2において水/アセトニトリル(1:1)中220nm、245nm、307nm及び365nm
実施例5に記載されるように得られる式(II)の化合物12mgを、メタノール3mlに溶解し、その後(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中の2M溶液、Aldrich)1mlを添加した。この反応混合物を、室温で静置し、そして反応経過を、HPLCによってモニターした。利用される式(II)の化合物が完全に反応した後、この反応を、水の添加によって終結させ、そして真空中で濃縮した。得られるメチル化生成物を、0.02%トリフルオロ酢酸及びアセトニトリルを含むグラジエントを用いて、Luna 5μ RP18 phenomenex(登録商標)カラム上でクロマトグラフ的に精製した。純粋な画分を凍結乾燥した後、以下を、HPLCによって得た(条件は実施例5の通りである)。
式(III)の化合物2mg、モノメチルエーテル、保持時間15.4分
式(IV)の化合物2.7mg、ジメチルエーテル、保持時間16.9分
式(V)の化合物1.9mg、トリメチルエーテル、保持時間19.4分
ESI−MSにおいて、式(III)の化合物は、ポジティブモードにおいて(M+H)
373.0の分子ピーク、及びネガティブモードにおいて(M−H) 371.0の分子ピークを与え、MW=372及び実験式C19H16O8に対応した。
ESI−MSにおいて、式(IV)の化合物は、ポジティブモードにおいて(M+H)387.1の分子ピーク、及びネガティブモードにおいて385.0の分子ピークを与え、MW=386及び実験式C20H18O8に対応した。
Claims (14)
- R1及びR2がHである請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R3、R4、R5、R6及びR7が、互いに独立してH又はメチルである請求項1又は2に記載の式(I)の化合物。
- 1.1つ又はそれ以上の式(I)の化合物が培養基中に生じるまで、培養基中で微生物Aspergillus flavipes ST003878(DSM 15290)又はその変異体及び/若しくは突然変異体のうちの1つを発酵させ、
2.培養基から式(I)の化合物を単離し、そして
3.必要によって式(I)の化合物を誘導体化するか、そして/又は式(I)の化合物を生理学的に許容される塩に転換する、
ことを含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物の製造方法。 - 発酵の間に、式(II)の化合物を工程1において形成させ、式(II)の化合物を工程2において単離し、そして工程3において、必要によって式(II)の化合物を誘導体化して、式(I)の化合物を得るか及び/又は生理学的に許容される塩に転換する、請求項8に記載の方法。
- ヒト又は動物の医療における医薬品を製造するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその生理学的に許容される塩の使用。
- 細菌性感染症及び/又は真菌症の処置及び/又は予防用医薬品を製造するための、請求項10に記載の式(I)の化合物の使用。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の少なくとも1つの本発明の式(I)の化合物又はその生理学的に許容される塩を含有する医薬品。
- 少なくとも1つの式(I)の化合物を、1つ又はそれ以上の薬理学的に適切な補助物質又はキャリア物質と混合する工程を含む、請求項12に記載の医薬品の製造方法。
- 微生物Aspergillus flavipes ST003878(DSM 15290)。
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