CN1875012A - 2－苯基苯并呋喃衍生物、其产生方法和它们的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由微生物黄柄曲霉(Aspergillusflavipes)ST003878 (DSM15290)在发酵期间形成的式(I)的2－苯基苯并呋喃化合物，涉及其产生方法和涉及它们作为药物用于治疗和/或预防细菌性传染病或真菌病的用途。

Description

2-苯基苯并呋喃衍生物、其产生方法和它们的用途
治疗性地使用众多抗生素以治疗细菌引起的感染性疾病。然而，病原体正越来越对所用的药物变得耐受；甚至因为出现所谓多重耐药生物产生了严重危险的威胁，其中所述的多重耐药生物不仅对单一类型的抗生素如β-内酰胺抗生素、糖肽或大环内酯变得耐受，而且事实上同时携带数种耐药性。甚至存在已对所有可商业获得的抗生素变得耐受的病原体。治疗由这类生物引起的传染病已不再可能。因此，迫切需要可用于耐药生物的新组合物。尽管数千种抗生素已在文献中进行了描述，但是它们中的大部分毒性过强不能用作药物。
革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的细胞壁主要由肽聚糖(胞壁质)构成，其作为所谓胞壁质囊，完全包裹细胞并且赋予细胞机械稳定性并帮助决定细胞的形态学形式。肽聚糖是由1，4-β-糖苷键连接交替顺序的氨基糖N-乙酰葡糖胺和N-乙酰胞壁酸所组成的大分子。通过短肽桥的交联为糖链提供了高度的稳定性。肽聚糖的生物合成由众多在细胞质中溶解的酶或膜结合的酶催化。这些酶多数为细菌特异的并且代表寻找新抗生素的理想攻击点。
双功能的细菌N-乙酰葡糖胺-1-磷酸尿苷酰转移酶(GlmU)在一个两步骤的反应中催化葡糖胺-1-磷酸形成UDP-N-乙酰葡糖胺。UDP-N-乙酰葡糖胺是细菌细胞壁的基本结构单元，因此抑制UDP-N-乙酰葡糖胺的形成是用于发现新抗菌治疗剂的有前景的途径(Sulzenbacher等，J.Biol.Chem.2001，276(15)，11844-11851)。
已有来自黄柄曲霉(Aspergillus flavipes)培养物的化合物的报道，例如已描述作为呼吸链抑制物的黄柄曲菌素(Raistrick等，Biochem.J.1956，63，395)和毒植物素黄曲菌素(Findlay等，J.C.S.Perkin I 1972，2071)或已描述作为抗瘤剂的化合物F-90558(Kuraya等，JP 20012862292 A2)。例如在Burri等，WO 02/10156中描述了嘧啶-2-基胺取代的苯基苯并呋喃。
已经惊奇地发现黄柄曲霉ST003878(DSM 15290)菌株能够形成新抗生素，其中所述新抗生素是GlmU的有效抑制物并且适合用作开发具有抗菌活性的额外药剂的模式结构物。
本发明涉及式(I)的化合物或所述式(I)的化合物的生理耐受盐：
其中
R1和R2彼此独立地是H、OH或-O-(C1-C6)-烷基，并且
R3、R4、R5、R6和R7彼此独立地是H、-(C1-C6)-烷基或-C(O)-(C1-C6)-烷基。
(C1-C6)-烷基指具有6个碳原子的直链或分支的烃基，例如甲基(Me)、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或正己基，优选地是甲基。
R1和R2在所述式(I)的化合物中优选地是H。
R3、R4、R5、R6和R7在所述式(I)的化合物中彼此独立地优选地是H或甲基。
R1和R2在所述式(I)的化合物中尤其优选地是H并且R3、R4、R5、R6和R7彼此独立地尤其优选地是H或甲基。
此外，本发明涉及这样的(I)的化合物，其由式(II)的化合物、
Figure A20048003260300071
式(III)的化合物、
式(IV)的化合物
Figure A20048003260300073
和式(V)的化合物
Figure A20048003260300081
表征。
本发明还涉及根据本发明式(I)化合物的所有明显化学等同物。这些等同物是这样的化合物，其表现轻微化学差异并且因此具有相同效果或在温和条件转化为本发明的化合物。所述等同物还包括例如式(I)化合物的盐、还原产物、氧化产物、酯、醚、缩醛或酰胺以及技术人员可使用标准方法制备的等同物以及所有的旋光对映体和非对映体，以及所有的立体异构形式。
将式(I)的化合物的生理耐受盐理解为如在Remington’sPharmaceutical Sciences(1985年第十七版第1418页)中所述，既是它们的有机盐，又是它们的无机盐。对于酸性基，因为物理稳定性和化学稳定性以及可溶性，尤其优选钠盐、钾盐、钙盐和铵盐；对于碱性基，尤其优选盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐或者羧酸盐或磺酸盐例如乙酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐和对甲苯磺酸盐。
本发明的式(I)的化合物与常规抗生素如β-内酰胺类(青霉素类和头孢菌素类)、氨基糖甙类(链霉素)、大环内酯类(红霉素)、喹诺酮类(环丙沙星)、磺胺类和糖肽类(万古霉素)无关。
本发明还涉及用于制备式(I)化合物的方法，该方法包括
1.在培养基中发酵微生物黄柄曲霉ST003878(DSM 15290)、或其变体和/或突变体之一，直至在所述培养基中产生一种或多种式(I)的化合物，和
2.从所述培养基中分离所述式(I)的化合物，以及
3.根据需要将式(I)的化合物衍生和/或转化为生理耐受的盐。
本发明优选地涉及制备所述式(I)化合物的方法，其中在步骤1中，式(II)的化合物在发酵期间形成，在步骤2中，分离式(II)的化合物，在步骤3中，根据需要将式(II)的化合物衍生旨在产生式(I)的化合物和/或转化为生理耐受的盐。
所述方法包括在需氧条件于培养基中培养黄柄曲霉ST003878(DSM15290)，其中所述培养基含有碳源、氮源、无机盐并且根据需要含有微量元素。在这种培养基中，黄柄曲霉ST003878(DSM 15290)形成式(I)化合物的混合物。一种或多种本发明化合物的定量比例可根据所述培养基的组成变化。此外，所述培养基的组成可用于推动单种化合物的合成。
用于发酵的合适碳源是可同化的糖类和糖醇类，如葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘油、淀粉或D-甘露醇，并且还可以是含糖类的天然产物，如麦芽汁和酵母提取物。含氮营养素的实例是氨基酸；肽和蛋白质以及其降解产物，例如酪蛋白、蛋白胨或胰蛋白胨；肉膏；酵母提取物；谷蛋白；例如来自玉米、小麦、燕麦、豆类、大豆或棉花植物的已磨碎的种子；来自醇生产中的分馏残余物；肉粉；酵母提取物；铵盐；硝酸盐。氮源优选地是合成获得的或生物合成所获得的一种或多种肽。无机盐的实例是碱金属或碱土金属、铁、锌、钴和锰的氯化物、碳酸盐、硫酸盐或磷酸盐。微量元素的实例是钴和锰。
培养基优选地含有葡萄糖、淀粉、麦片和/或甘油。
本发明的化合物尤其优选地在营养溶液中形成，其中所述营养溶液含有大约0.05％至5％的马铃薯淀粉，优选地含有2％至3％的马铃薯淀粉；并且含有大约0.05％至3％的酵母提取物，优选地含有0.05％至1％的酵母提取物。所述的百分值在每种情况下均以总营养溶液重量为基础。
所述微生物经好气培养，即例如在振摇的烧瓶或发酵罐中浸浴同时振摇或搅拌，或在固体培养基上培养，同时根据需要导入空气或氧。所述微生物在大约15℃至35℃的温度范围内培养，优选地在大约20℃至30℃培养，尤其在25℃培养。所述pH范围应当在3至10之间，优选地在4.5和6.5之间。通常所述微生物在这些条件下培养2天至30天，优选地培养72小时至360小时。所述生物有利地在数个步骤中培养，即首先在液体营养培养基中制备一种或多种预备培养物，然后将此类预备培养物以例如1∶10至1∶100的体积比接种至实际的生产培养基即主培养基内。所述预备培养物例如通过将菌丝体接种至营养溶液并且生长大约72小时至360小时，优选地生长96小时至240小时获得。例如通过将菌株在固体或液体营养基质例如在酵母麦芽琼脂、麦片琼脂或马铃薯葡萄糖琼脂上生长大约1天至20天，优选地生长6天至10天可获得菌丝体。
发酵过程和本发明式(I)化合物的形成可根据技术人员所知的方法，例如通过在生物学测定法中检测生物学活性或通过色谱法例如薄层色谱法(TLC)或高效液相色谱法(HPLC)监测。
真菌黄柄曲霉ST003878(DSM 15290)例如能够通过在固体营养基质上的表面培养或静止培养形成式(I)的化合物。固体营养基质例如通过将琼脂或明胶添加至含水营养培养基中制备。然而，还可通过浸浴在即含水悬浮液中发酵真菌黄柄曲霉ST003878(DSM 15290)获得式(I)的化合物，并且所述化合物(I)通常在所述培养物的细胞物质中存在。因此通过过滤或离心分离所述发酵溶液是有利的。将过滤物使用作为固相的吸附树脂提取。所述菌丝体和表面培养物有利地以有机溶剂提取，其中所述有机溶剂与水可混溶或部分可混溶，例如是(C1-C4)醇，优选地是甲醇或2-丙醇。
尽管可在宽的pH范围内实施所述提取，但是在中性或弱酸性的介质，优选地在pH 3至pH 7之间的介质，根据需要于额外地存在添加的还原剂时实施所述提取是有利的。提取物可例如在真空中浓缩和干燥。
一种纯化本发明化合物的方法是以本身已知的方式在静止相和流动相之间的溶液分配方法，例如通过在吸附树脂上的色谱法，例如在DiaionHP-20(Mitsubishi Casei Corp.，Tokyo)、AmberliteXAD 7(Rohm andHaas，USA)或AmberchromCG(Toso Haas，Philadelphia，USA)上的色谱法。众多的反相支持物如高压液相色谱(HPLC)领域内众所周知的RP8和RP18也是合适的。
另一种可能用于纯化本发明抗生素的方法是以本身已知的方式使用所谓正相色谱支持物的方法，例如硅胶或Al2O3或另外的支持物。
一种备选的分离方法是以本身已知的方式使用分子筛的方法，例如FractogelTSK HW-40(Merck，Germany)或SephadexG-25(AmershamBiosciences)。除此方法以外，还可使用结晶法从已富集的材料中分离二黄柄曲菌素(biflavipin)。例如无水或添加水的有机溶剂及其混合物适用此目的。另一种用于分离和纯化本发明抗生素的方法在于使用阴离子交换剂，优选地在4至10的pH范围使用阴离子交换剂；在于使用阳离子交换剂，优选地在2至5的pH范围使用阳离子交换剂。已经添加有机溶剂部分的缓冲溶液尤其适用此目的。
将微生物菌株黄柄曲霉ST003878的分离株根据布达佩斯条约以保藏号DSM 15290保藏于Deutsche Sammlung von Mikroorgan I smen undZellkulturen[德国微生物和细胞培养物保藏中心]GmbH(DSMZ)，位于德国的Mascheroder Weg 1B，38124 Brunswick。
真菌黄柄曲霉ST003878(DSM 15290)具有白色基质菌丝体。在孢子形成期间，菌丝体的颜色变成黄色直至棕色。大约10日龄的培养物在Czapek琼脂培养基上形成大量黄色至褐色的渗出物。分生孢子为无色并呈圆形，直径2-3μm。初级小梗和次级小梗具有相似长度(5-6μm)并呈棕色。
还可使用一种能够产生本发明式(I)化合物之一的黄柄曲霉ST003878(DSM 15290)菌株的突变体和/或变体以替代黄柄曲霉ST003878(DSM 15290)菌株。
突变体是指这样的微生物，在所述微生物的基因组中一种或多种基因已受到修饰，但在本发明中负责所述生物产生一种或多种式(I)化合物能力的基因仍具有功能并且是可遗传的。
此类突变体可以本身已知的方式使用物理方法例如辐射，如用紫外线或X射线或者使用化学诱变剂如甲磺酸乙酯(EMS)；2-羟基-4-甲氧基苯酰苯(MOB)或N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)生成，或如Brock等在“Biology of microoganisms，Prentice Hall，第238-247页(1984)中所描述生成。
变体是微生物的表型。微生物具有适应它们环境的能力并且因此表现明显的生理灵活性。在表型适应时，微生物的所有细胞均涉及，其中变化非遗传性地形成并且在改变的环境中为可逆(H.Stolp，Microbialecology：organism，habitats，activities.Cambridge University Press，Cambridge，GB，第180，1988)。
根据如下方案实施了合成一种或多种本发明所述的化合物的突变体和/或变体的筛选：
-冻干发酵培养基；
-以有机溶剂提取所述的冻干物；
-使用固相从所述培养滤液中提取化合物；
-通过HPLC或TLC或者通过测试生物学活性进行分析。
上述的发酵条件既适用于黄柄曲霉ST003878(DSM 15290)也适用于其突变体和/或变体。
如下实施衍生作用：式(I)化合物的羟基(R3至R7彼此独立地是H)可使用已活化的酸酯化，优选地使用酰基氯Cl-C(O)-(C1-C6)-烷基(R3至R7彼此独立地是-C(O)-(C1-C6)-烷基)酯化。
另外，羟基可通过例如与(C1-C6)-烷基卤化物在酸性介质中反应醚化或通过与三甲代甲硅烷基重氮基-(C1-C6)-烷基化合物醚化，优选地与三甲代甲硅烷基重氮甲烷反应醚化。将苯基醛官能团(R1和/或R2是H)例如使用氧化锰或琼斯试剂(硫酸-氧化铬(VI))氧化为酸官能团。在此种作用下形成的酸官能团可通过4-二甲基氨基吡啶(4-DMAP)在Steglich条件酯化或以(C1-C6)醇在酸性介质中酯化。所述的衍生作用是本身已知的方法并且尤其在J.March，Advanced Organuc Chemustry，John Wiley& Sons，第四版，1992中已描述方法的实例。为选择性地实施所述反应，在该反应前以本身已知方式导入保护基是有利的。保护基在所述反应后除去并且随后纯化反应产物。
本发明的化合物是细菌N-乙酰葡糖胺-1-磷酸尿苷酰转移酶(GlmU)的强烈抑制物；因此它们适用于治疗和/或预防由细菌性感染引起的疾病或真菌病。
Glmu的抑制可在使用如下方法的生物化学测试中测定。
所述测定法在384-平板中实施。反应体积为每个测试40μl。反应混合物含有10μl的受试物和15μl的底物溶液，其中所述底物溶液由乙酰辅酶A和D-葡糖胺-1-磷酸构成。所述的酶反应通过添加15μl GlmU酶溶液启动。在30℃温育60分钟后，添加10μl显影剂(溶解于胍的DTNB)终止所述反应。随后将所述平板离心(1分钟，1000转/分钟)并且在以光度计405nm读数前于室温再贮存45分钟。为了能计算受试化合物的抑制活性，每个平板中包含阳性对照(具有GlmU时的信号)和阴性对照(不含GlmU时的信号)。为排除可能由非特异性物质效应(例如颜色)引起的假阳性样品，所述测试平板中平行地包括空白平板，其中所述空白平板含有除GlmU以外的物质。在以所述空白平板校正后，物质的抑制活性根据如下式计算：
抑制(％)＝100×[1-(OD405nm物质/OD405nm阳性对照)]
对于式(II)化合物抑制N-乙酰葡糖胺-1-磷酸尿苷酰转移酶(GlmU)的效应测定的抑制常数IC50为1μM。
本发明因此还涉及式(I)化合物的用途、优选地涉及式(II)化合物的用途或其生理耐受盐的用途，用于产生人或动物医药学中的药物，尤其用于产生治疗和/或预防细菌性传染病和/或真菌病的药物。
此外，本发明涉及药物，其具有本发明式(I)化合物的至少一种，优选地具有式(II)的化合物。
通过将所述式(I)化合物的至少一种与一种或多种的药学合适的辅助物质或载体物质混合并且将所述混合物形成适于施用的形式产生所述药物。
本发明的药物可经口或肠胃外施用，同时这些药物原则上还可经直肠施用。合适的固体或液体galenic制剂形式的实例是颗粒剂、粉剂、片剂、糖衣片剂、(微)胶囊剂、栓剂、糖浆剂、乳剂、悬浮剂、气溶剂、滴剂、或安瓿形式的注射溶液并且还是引起活性化合物缓释的制剂，在产生所述药物时，通常使用药学合适的载体物质或辅助物质如崩解剂、结合剂、包衣剂、溶胀剂、滑移剂、润滑剂、调味剂、甜味剂或助溶剂，例如碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇和其它糖、滑石、乳清蛋白、明胶、淀粉、维生素、纤维素及其衍生物、动物油或植物油、聚乙二醇以及溶剂如水、醇、甘油和多元醇。
根据需要，用于经口施用的剂量单位可以微胶囊化的以延缓释放或延长释放较长时间，例如通过将所述活性化合物以颗粒形式包衣或包埋在合适的聚合物、蜡等中。
作为有利的剂量每公斤体重施用0.1-1000mg，优选地每公斤体重施用0.2-100mg。这些量可有利地以单位剂量施用，其中所述的单位剂量至少含本发明化合物的有效日量，例如含有30-3000mg，优选地含有50-1000mg。
待施用的日剂量取决于体重、年龄、性别和哺乳动物的体况。然而较高和较低的日剂量有时也是合适的。所述的日剂量既可以单个剂量单元的形式或以数个较小剂量单元一次性施用，也可以在预设间隔期通过多次施用已划分剂量的方式施用。
以下实施例旨在说明本发明，无论如何不限制本发明的范围。
百分值与重量有关。混合比率在液体的情况下与体积有关，除非另外说明。
实施例1：制备黄柄曲霉ST003878(DSM 15290)的甘油培养物
灭菌100ml锥形瓶中的30ml营养液(麦芽汁2.0％、酵母提取物0.2％、葡萄糖1.0％、(NH4)2HPO40.05％，pH 6.0)以黄柄曲霉ST003878(DSM 15290)菌株接种并且在旋转振荡器上25℃每分钟140转温育6天。1.5ml所述培养物随后以2.5ml80％的甘油稀释并且-135℃保存。
实施例2：在锥形瓶中制备黄柄曲霉ST003878(DSM 15290)的预培养物。
灭菌300ml锥形瓶中的100ml营养液(麦芽汁2.0％、酵母提取物0.2％、葡萄糖1.0％、(NH4)2HPO40.05％，pH 6.0)以黄柄曲霉ST003878(DSM15290)菌株接种并且在旋转振荡器上25℃每分钟140转温育4天。2ml所述预培养物随后接种用于制备主培养物。
实施例3：在锥形瓶中发酵黄柄曲霉ST003878(DSM 15290)
在每一情况下，灭菌300ml锥形瓶中的100ml营养液(马铃薯葡萄糖肉汤2.4％、酵母提取物0.2％，pH 5.2)以黄柄曲霉ST003878(DSM 15290)菌株接种并且在旋转振荡器上25℃每分钟140转温育11天。300ml的所述预培养物随后接种用于制备主培养物。
实施例4：在发酵罐中发酵黄柄曲霉ST003878(DSM 15290)。
以如下条件操作10升发酵罐：
营养培养基：每升24g马铃薯葡萄糖肉汤
            每升2g酵母提取物
            pH 5.2(灭菌前)
温育时间：166小时
温育温度：28℃
搅拌器速度：每分钟180转
通气：每分钟16升
通过重复添加多元醇的乙醇溶液抑制泡沫形成。在大约160小时后达到最大生产。
实施例5：分离式(II)的化合物
如实施例4中所述获得的25升培养液含有90mg式(II)的化合物。将培养液过滤并且以10升2-丙醇提取菌丝体(1.65kg)。清亮的醇相在真空中浓缩至2升并且在添加1g作为抗氧剂的抗坏血酸后，上载至吸附树脂MCI GelCHP20P填充的体积为785ml的柱内。柱尺寸：宽×高：10cm×25cm。所述的柱以含5％乙腈的水至100％乙腈的溶剂梯度洗脱并且柱流量每小时15升。收集每份2.5升的级分。含有式(II)化合物的级分即级分7至9以HPLC分析检测，合并并且真空浓缩。将在很大程度上不含异丙醇的所述溶液的pH也调节至4.2并且再次上载至MCI GelCHP20P柱(490ml，柱尺寸：5cm×25cm)。用0.01％甲酸铵(pH 4.2)至100％乙腈的梯度实施洗脱。在柱流量每分钟40ml时，收获200ml的级分。级分12和13含有富集的所述式(II)化合物。将它们合并，并且真空浓缩并且为进一步色谱纯化，在Luna 10μ C18 phenomenex柱(柱尺寸：21mm×250mm)上分离。使用0.025％三氟乙酸和0％至100％乙腈作为洗脱液，同时流速为25毫升/分钟。级分的大小为50ml。级分14含有高度富集的式(II)化合物。所述级分在真空中略微浓缩并在+4℃保存。所述式(II)的柠檬黄化合物结晶析出并且过滤留下，在氩气下干燥和装瓶(20mg)。实施例6：式(II)化合物的高压液相色谱(HPLC)
柱：具有前置柱的YMC-PRO 18，120°A，250-4.4，
流动相：A：含5％乙腈的0.02％三氟乙酸，2分钟，
        B：100％乙腈，
梯度：从A至B为18分钟。
流速：每分钟1ml，
在210nm测定UV吸收。
发现式(II)化合物具有13.9分钟的保留时间。
实施例7：表征式(II)的化合物
通过电子喷射离子化质谱(ESI-MS)方法在阴性模式发现了357.0673的摩尔质量(M-H)同时在阳性模式发现了359.0811的分子量(M+H)，对应于实验式C18H14O8和358.31的分子量.
所述化合物(II)的物理化学和光谱学特征可总结如下：
外观：柠檬黄的晶体物质，其在中等极性有机溶剂和极性有机溶剂中可溶解。在中性介质和略酸性介质中稳定，但是在强酸性溶液和碱性溶液不稳定并且受氧影响不稳定。
实验式：C18H14O8
分子量：358.31
UV最大：pH 2在水/乙腈(1∶1)中220、245、307和365nm。
表1：DMSO中化合物(II)在300K的化学位移
1H 13C
 2 - 151.57
 3 7.47 108.94
 3a - 122.8 3
 4 - 117.21
 5 - 127.54
 5-Me 2.58 11.03
 6 - 140.91
 6-OH 宽 -
 7 - 136.42
 7-OH 宽 -
 7a - 142.35
 8 10.42 -190.2(宽)
 9 - 124.84
 10 - 112.61
 11 - 150.17
 11-OH -12.1(宽) -
 12 - 132.68
 12-OH 宽 -
 13 - 151.52
 13-OH 宽 -
 14 - 118.72
 14-Me 2.01 12.66
 15 9.48 194.74
实施例8：式(II)化合物的甲基化
将如实施例5中所述获得的12mg式(II)化合物溶于3ml甲醇中，然后添加1ml(三甲基硅烷基)重氮甲烷[2M己烷溶液，Aldrich]。所述的反应混合物置于室温并且其反应过程以HPLC检测。在所用式(II)的化合物已经完全反应后，加水终止所述反应并且真空浓缩。得到的甲基化产物在Luna 5μ RP18 phenomenex柱上使用含有0.02％三氟乙酸和乙腈的梯度色谱纯化。在将纯级分冻干后，通过HPLC(条件如实施例5)获得如下物质：
2mg式(III)的化合物，单甲基醚，保留时间15.4分钟，
2.7mg式(IV)的化合物，二甲基醚，保留时间16.9分钟，
1.9mg式(V)的化合物，三甲基醚，保留时间19.4分钟。
实施例9：表征式(III)的化合物
在ESI-MS中，式(III)的化合物在阳性模式(M+H)中产生373.0的分子峰并且在阴性模式(M-H)中产生371.0的分子峰，对应于MW＝372及实验式C19H16O8.
表2：DMSO中化合物(III)在300K的化学位移
1H 13C
 2 - 150.95
 3 7.51 109.16
 3a - 122.65
 4 - 117.28
 5 - 127.75
 5-Me 2.58 11.06
 6 - 141.03
 6-OH 宽 -
 7 - 136.47
 7-OH 宽 -
 7a - 142.45
 8 10.42 190.24
 9 - 129.11
 10 - 112.98
 11 - 154.87
 11-OH 12.22 -
 12 - 134.76
 12-OMe 3.83 60.28
 13 - 155.68
 13-OH 宽  -
 14 -  119.05
 14-Me 2.01  12.66
 15 9.49  194.73
实施例10：表征式(IV)的化合物
在ESI-MS中，式(IV)的化合物在阳性模式(M+H)中产生387.1的分子峰并且在阴性模式(M-H)中产生385.0的分子峰，对应于MW＝386及实验式C20H18O8。
表3：DMSO中化合物(IV)在300K的化学位移。
1H 13C
 2 - 151.51
 3 7.51 108.72
 3a - 122.93
 4 - 119.83
 5 - 127.10
 5-Me 2.58 10.86
 6 - 143.62
 6-OH 9.21 -
 7 - 137.18
 7-OMe 4.15 60.44
 7a - 143.74
 8 10.48 190.88
 9 - 122.97
 10 - 115.84
 11 - 150.54
 11-OH  11.70  -
 12  -  139.24
 12-OH  9.68  -
 13  -  151.69
 13-OMe  3.87  59.90
 14  -  123.98
 14-Me  2.08  12.80
 15  9.72  195.45
实施例11：表征式(V)的化合物
在ESI-MS中，式(V)化合物在阳性模式(M+H)中产生401.1的分子峰并且在阴性模式(M-H)中产生399.0的分子峰，对应于MW＝400及实验式C21H20O8.
表4：DMSO中化合物(V)在300K的化学位移。
1H 13C
2 - 150.90
3 7.56 108.95
3a - 122.73
4 - 119.91
5 - 127.28
5-Me 2.58 10.85
6 - 143.74
6-OH 9.25 -
7 - 137.18
7-OMe 4.14 60.45
 7a  -  143.82
 8  10.48  190.88
 9  -  127.83
 10  -  116.20
 11  -  155.63
 11-OH  11.82  -
 12  -  140.70
 12-OMe  3.88  60.53
 13  -  156.89
 13-OMe  3.98  60.74
 14  -  123.77
 14-Me  2.06  12.85
 15  9.73  195.00

Claims (14)

1.式(I)化合物或式(I)化合物的生理耐受盐：
Figure A2004800326030002C1
其中
R1和R2彼此独立地是H、OH或-O-(C1-C6)-烷基，并且R3、R4、R5、R6和R7彼此独立地是H、-(C1-C6)-烷基或-C(O)-(C1-C6)-烷基。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其中R1和R2是H。
3.如权利要求1或2所述的式(I)化合物，其中R3、R4、R5、R6和R7彼此独立地是H或甲基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物，其由式(II)的化合物表征
Figure A2004800326030002C2
5.如权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物，其由式(III)的化合物表征
6.如权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物，其由式(IV)的化合物表征
7.如权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物，其由式(V)的化合物表征
Figure A2004800326030003C3
8.制备如权利要求1至7中任一项所述的式(I)化合物的方法，所述方法包括
1.在培养基中发酵微生物黄柄曲霉(Aspergillus flavipes)ST003878(DSM 15290)、或其变体和/或突变体之一，直至在所述培养基中产生一种或多种的式(I)化合物，和
2.从培养基中分离式(I)的化合物，以及
3.根据需要将式(I)的化合物衍生和/或将其转化为生理耐受盐。
9.如权利要求8所述的方法，其中在步骤1中，式(II)的化合物在发酵期间形成，在步骤2中，分离式(II)的化合物，在步骤3中，根据需要将所述式(II)的化合物衍生以产生式(I)的化合物和/或转化为生理耐受的盐。
10.如权利要求1至7中任一项所述的式(I)化合物或其生理耐受盐的用途，用于产生人或动物医药学中的药物。
11.如权利要求10所述的式(I)化合物的用途，用于产生治疗和/或预防细菌性传染病和/或真菌病的药物。
12.药物，其含有如权利要求1至7中任一项所述的本发明式(I)化合物的至少一种或其生理耐受盐。
13.产生如权利要求12所述药物的方法，该方法包括将式(I)化合物的至少一种与一种或多种药学合适的辅助物质或载体物质混合。
14.微生物黄柄曲霉ST003878(DSM 15290)。
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