JPH0834792A - 新規化合物ｗｆ１４８６１ａ、その製造方法およびその用途 - Google Patents
新規化合物ｗｆ１４８６１ａ、その製造方法およびその用途Info
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- JPH0834792A JPH0834792A JP15595495A JP15595495A JPH0834792A JP H0834792 A JPH0834792 A JP H0834792A JP 15595495 A JP15595495 A JP 15595495A JP 15595495 A JP15595495 A JP 15595495A JP H0834792 A JPH0834792 A JP H0834792A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 カテプシンＢおよび／またはＬに対する阻害
活性を有する新規化合物ＷＦ１４８６１Ａ、かびに属す
るＷＦ１４８６１Ａ生産菌を栄養培地中で培養すること
によるＷＦ１４８６１Ａの製造方法、およびＷＦ１４８
６１Ａおよび医薬上許容される担体を含有する医薬組成
物である。 【効果】 ＷＦ１４８６１Ａは、強いカテプシンＢおよ
び／またはＬに対する阻害活性を示し、哺乳動物に対し
て、経口又は非経口投与により、強いカテプシンＢおよ
び／またはＬ活性に起因する疾患を治療および予防し得
る。
活性を有する新規化合物ＷＦ１４８６１Ａ、かびに属す
るＷＦ１４８６１Ａ生産菌を栄養培地中で培養すること
によるＷＦ１４８６１Ａの製造方法、およびＷＦ１４８
６１Ａおよび医薬上許容される担体を含有する医薬組成
物である。 【効果】 ＷＦ１４８６１Ａは、強いカテプシンＢおよ
び／またはＬに対する阻害活性を示し、哺乳動物に対し
て、経口又は非経口投与により、強いカテプシンＢおよ
び／またはＬ活性に起因する疾患を治療および予防し得
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規化合物ＷＦ１４８
６１Ａに関する。より詳しくは、本発明は、カテプシン
Ｂおよび／またはＬ活性を阻害する役割を果たす新規化
合物ＷＦ１４８６１Ａ、栄養培地中でかび（ｆｕｎｇｕ
ｓ）に属するＷＦ１４８６１Ａ生産菌を培養することに
よるＷＦ１４８６１Ａの製造方法、およびこのＷＦ１４
８６１Ａと医薬上許容される担体とを含有する医薬組成
物に関する。
６１Ａに関する。より詳しくは、本発明は、カテプシン
Ｂおよび／またはＬ活性を阻害する役割を果たす新規化
合物ＷＦ１４８６１Ａ、栄養培地中でかび（ｆｕｎｇｕ
ｓ）に属するＷＦ１４８６１Ａ生産菌を培養することに
よるＷＦ１４８６１Ａの製造方法、およびこのＷＦ１４
８６１Ａと医薬上許容される担体とを含有する医薬組成
物に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】最
近、リソソームシステインプロテアーゼである、カテプ
シンＢおよび／またはＬが、慢性関節リウマチ、変形性
関節炎等の炎症性の関節疾患に起因する関節破壊に関与
していることが示唆されている［Biochemical Pharmaco
logy, 44, 1201 (1992)]。またカテプシンＢおよびＬ
が、筋ジストロフィー、空胞状末梢性筋障害(vacuolar
distal myopathy)のような難治性の筋肉虚脱疾患を引き
起こすと考えられている。カテプシンＢおよびＬはまた
アルツハイマー病患者の脳内での老人斑形成に関与する
酵素の１種である。
近、リソソームシステインプロテアーゼである、カテプ
シンＢおよび／またはＬが、慢性関節リウマチ、変形性
関節炎等の炎症性の関節疾患に起因する関節破壊に関与
していることが示唆されている［Biochemical Pharmaco
logy, 44, 1201 (1992)]。またカテプシンＢおよびＬ
が、筋ジストロフィー、空胞状末梢性筋障害(vacuolar
distal myopathy)のような難治性の筋肉虚脱疾患を引き
起こすと考えられている。カテプシンＢおよびＬはまた
アルツハイマー病患者の脳内での老人斑形成に関与する
酵素の１種である。
【０００３】それゆえ、カテプシンＢおよび／またはＬ
阻害剤は、これらの疾患に対して有用であると期待され
る。従来より、例えば、微生物の産物であるアンチパイ
ンおよびロイペプチンは有効であるが、システインプロ
テアーゼの可逆阻害剤であり(McConnell et al., 33 J.
Med. Chem. 86-93; Sutherland et al. 110 Biochem.
Biophys. Res. Commun. 332-38)、またある種のセリン
プロテアーゼを阻害する (Umezawa, 45 Meth. Enzymol.
678-95)。化合物Ｅ６４およびその合成類縁体は、より
選択的な阻害剤である(Barret et al., 201 Biochem.
J. 189-98; Grinde, 701 Biochim. Biophys. Acta. 328
-33)が、生体内で使用された時の循環からの消失が早す
ぎる(Hashida et al. 91 J. Biochem. 1373-80) 。
阻害剤は、これらの疾患に対して有用であると期待され
る。従来より、例えば、微生物の産物であるアンチパイ
ンおよびロイペプチンは有効であるが、システインプロ
テアーゼの可逆阻害剤であり(McConnell et al., 33 J.
Med. Chem. 86-93; Sutherland et al. 110 Biochem.
Biophys. Res. Commun. 332-38)、またある種のセリン
プロテアーゼを阻害する (Umezawa, 45 Meth. Enzymol.
678-95)。化合物Ｅ６４およびその合成類縁体は、より
選択的な阻害剤である(Barret et al., 201 Biochem.
J. 189-98; Grinde, 701 Biochim. Biophys. Acta. 328
-33)が、生体内で使用された時の循環からの消失が早す
ぎる(Hashida et al. 91 J. Biochem. 1373-80) 。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、カテプシ
ンＢおよび／またはＬ阻害作用を示す新規物質を得るべ
く、微生物の産物からスクリーニングを行った。スクリ
ーニングの結果、本発明者らは、かびに属する菌株の培
養物から新規化合物ＷＦ１４８６１Ａを分離した。
ンＢおよび／またはＬ阻害作用を示す新規物質を得るべ
く、微生物の産物からスクリーニングを行った。スクリ
ーニングの結果、本発明者らは、かびに属する菌株の培
養物から新規化合物ＷＦ１４８６１Ａを分離した。
【０００５】本発明は、カテプシンＢおよび／またはＬ
に対して阻害活性を有し、後記の物理化学的性質を有す
る新規化合物ＷＦ１４８６１Ａを提供する。また本発明
は、栄養培地中でかびに属するＷＦ１４８６１Ａ生産菌
を培養し、得られた培養物からＷＦ１４８６１Ａを採取
することを特徴とする上記の化合物ＷＦ１４８６１Ａの
製造方法を提供する。さらに本発明は、有効成分として
上記の化合物ＷＦ１４８６１Ａと、医薬上許容される担
体とを含有し、カテプシンＢおよび／またはＬ活性に起
因する上述した種々の疾患を治療および予防するための
哺乳動物用の医薬として有用な医薬組成物を提供する。
に対して阻害活性を有し、後記の物理化学的性質を有す
る新規化合物ＷＦ１４８６１Ａを提供する。また本発明
は、栄養培地中でかびに属するＷＦ１４８６１Ａ生産菌
を培養し、得られた培養物からＷＦ１４８６１Ａを採取
することを特徴とする上記の化合物ＷＦ１４８６１Ａの
製造方法を提供する。さらに本発明は、有効成分として
上記の化合物ＷＦ１４８６１Ａと、医薬上許容される担
体とを含有し、カテプシンＢおよび／またはＬ活性に起
因する上述した種々の疾患を治療および予防するための
哺乳動物用の医薬として有用な医薬組成物を提供する。
【０００６】新規化合物ＷＦ１４８６１Ａは、以下の物
理化学的性質を有する： a)形状： 無色粉末 b)分子式： Ｃ20Ｈ30Ｎ4 Ｏ6 c)分子量：４２２．４９ [FAB-MS : m/z 423 (M + H)] d)ＨＲ ＦＡＢ−ＭＳ（高分解高速原子衝撃質量分析
法）：４２３．２２４９ (C20H30N4O6 + H = 423.2244) e)紫外線吸収スペクトル： λmax nm (ε) (CH3OH) ：２８０ｎｍ (ε=1.330) f)赤外線吸収スペクトル： 図１に示す 3400, 3260, 3030, 2960, 1680, 1630, 1520, 1460, 13
80, 1200,1130, 900, 840 cm -1 g)溶解性： 易溶： メタノール、水 難溶： アセトン 不溶： クロロホルム h)呈色反応： 陽性：ニンヒドリン反応、塩化第二鉄反応、硫酸セリウ
ム反応、ヨウ素蒸気との反応 陰性：エールリッヒ反応、モーリッシュ反応、ジアセチ
ル反応 i) 1Ｈ核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CD3OD) ： 図
２に示す j)13Ｃ核磁気共鳴スペクトル (100 MHz, CD3OD) ： 図
３に示す k)比旋光度： [α］D 25 = ＋４３．６゜(c=0.5, CH
3OH) l)アミノ酸分析： チロシン 上記物性および別途研究の結果に基づくＷＦ１４８６１
Ａの推定構造式は次の通りである。
理化学的性質を有する： a)形状： 無色粉末 b)分子式： Ｃ20Ｈ30Ｎ4 Ｏ6 c)分子量：４２２．４９ [FAB-MS : m/z 423 (M + H)] d)ＨＲ ＦＡＢ−ＭＳ（高分解高速原子衝撃質量分析
法）：４２３．２２４９ (C20H30N4O6 + H = 423.2244) e)紫外線吸収スペクトル： λmax nm (ε) (CH3OH) ：２８０ｎｍ (ε=1.330) f)赤外線吸収スペクトル： 図１に示す 3400, 3260, 3030, 2960, 1680, 1630, 1520, 1460, 13
80, 1200,1130, 900, 840 cm -1 g)溶解性： 易溶： メタノール、水 難溶： アセトン 不溶： クロロホルム h)呈色反応： 陽性：ニンヒドリン反応、塩化第二鉄反応、硫酸セリウ
ム反応、ヨウ素蒸気との反応 陰性：エールリッヒ反応、モーリッシュ反応、ジアセチ
ル反応 i) 1Ｈ核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CD3OD) ： 図
２に示す j)13Ｃ核磁気共鳴スペクトル (100 MHz, CD3OD) ： 図
３に示す k)比旋光度： [α］D 25 = ＋４３．６゜(c=0.5, CH
3OH) l)アミノ酸分析： チロシン 上記物性および別途研究の結果に基づくＷＦ１４８６１
Ａの推定構造式は次の通りである。
【０００７】
【化１】
【０００８】ＷＦ１４８６１Ａは、栄養培地中でかびＮ
ｏ．１４８６１株等のようなかびに属するＷＦ１４８６
１Ａ生産菌を培養し、その培養物からＷＦ１４８６１Ａ
を採取することにより調製され得る。かびに属するＷＦ
１４８６１Ａ生産菌のうち、かびＮｏ．１４８６１株
は、本発明者らにより鹿児島県鹿屋市で採集された土壌
試料から新たに分離された。かびＮｏ．１４８６１株の
凍結乾燥試料は、ブダペスト条約の国際寄託当局であ
る、通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所（茨
城県つくば市東１丁目１番３号）に１９９４年６月６日
付で寄託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−４６８８として寄託され
た。
ｏ．１４８６１株等のようなかびに属するＷＦ１４８６
１Ａ生産菌を培養し、その培養物からＷＦ１４８６１Ａ
を採取することにより調製され得る。かびに属するＷＦ
１４８６１Ａ生産菌のうち、かびＮｏ．１４８６１株
は、本発明者らにより鹿児島県鹿屋市で採集された土壌
試料から新たに分離された。かびＮｏ．１４８６１株の
凍結乾燥試料は、ブダペスト条約の国際寄託当局であ
る、通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所（茨
城県つくば市東１丁目１番３号）に１９９４年６月６日
付で寄託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−４６８８として寄託され
た。
【０００９】新規化合物ＷＦ１４８６１Ａの生産は、こ
こに記載の特定の微生物の使用によるものに限定され
ず、ここに記載の特定の微生物は例示の目的で挙げたに
すぎない。また本発明は、ＷＦ１４８６１Ａを生産でき
るいかなる変異体の使用も包含するものであり、天然の
変異体、およびＸ線照射、紫外線照射、Ｎ−メチル−
Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアジニン、２−アミノプ
リン等を用いた処理のような慣用の方法により上述の微
生物から生産され得る人為的な変異体も含まれる。
こに記載の特定の微生物の使用によるものに限定され
ず、ここに記載の特定の微生物は例示の目的で挙げたに
すぎない。また本発明は、ＷＦ１４８６１Ａを生産でき
るいかなる変異体の使用も包含するものであり、天然の
変異体、およびＸ線照射、紫外線照射、Ｎ−メチル−
Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアジニン、２−アミノプ
リン等を用いた処理のような慣用の方法により上述の微
生物から生産され得る人為的な変異体も含まれる。
【００１０】かびＮｏ．１４８６１株は以下の生態学
上、培養上および生理学上の特性を有する。 ［１］生産菌Ｎｏ．１４８６１株の特徴 かびＮｏ．１４８６１株は、鹿児島県鹿屋市で採集され
た土壌試料から初めて分離された。この菌株は、各種の
培養培地上で非常に急速に生育し、黒色から茶色のコロ
ニーを形成した。そのかびＮｏ．１４８６１株は幾つか
の培地上でアナモルフを形成したが、テレオモルフを形
成しなかった。その形成方法は、フィアロ型（内生出芽
型）であった。その菌学的特徴は以下のとおりである。
各種の寒天培地上の培養上の特徴を表１に示す。麦芽エ
キス寒天上の培養菌は広く拡大的に生育し、２５℃、２
週間で直径７．５ｃｍ以上に達した。そのコロニーの表
面は、平坦で、薄く、中央部は黒色、その外周は黄色味
灰色、コロニー周辺は淡黄色であった。そのコロニーの
裏面は、中央部は黒色、その外周は鈍緑色、コロニー周
辺は緑色味灰色であった。分生子構造は豊富に形成され
た。同様の条件で、ツァペック培地上のコロニーは広く
拡大的に生育し、直径７．５ｃｍ以上に達した。その表
面は平坦で、フェルト状で灰色であった。その裏面は灰
色であった。分生子構造が認められた。
上、培養上および生理学上の特性を有する。 ［１］生産菌Ｎｏ．１４８６１株の特徴 かびＮｏ．１４８６１株は、鹿児島県鹿屋市で採集され
た土壌試料から初めて分離された。この菌株は、各種の
培養培地上で非常に急速に生育し、黒色から茶色のコロ
ニーを形成した。そのかびＮｏ．１４８６１株は幾つか
の培地上でアナモルフを形成したが、テレオモルフを形
成しなかった。その形成方法は、フィアロ型（内生出芽
型）であった。その菌学的特徴は以下のとおりである。
各種の寒天培地上の培養上の特徴を表１に示す。麦芽エ
キス寒天上の培養菌は広く拡大的に生育し、２５℃、２
週間で直径７．５ｃｍ以上に達した。そのコロニーの表
面は、平坦で、薄く、中央部は黒色、その外周は黄色味
灰色、コロニー周辺は淡黄色であった。そのコロニーの
裏面は、中央部は黒色、その外周は鈍緑色、コロニー周
辺は緑色味灰色であった。分生子構造は豊富に形成され
た。同様の条件で、ツァペック培地上のコロニーは広く
拡大的に生育し、直径７．５ｃｍ以上に達した。その表
面は平坦で、フェルト状で灰色であった。その裏面は灰
色であった。分生子構造が認められた。
【００１１】形態学的特徴は、LCＡ寒天上の生育をもと
にして決定した（三浦宏一郎、工藤光代著 日本菌学会
報、11巻、 116-118頁、1970年）。Ｎｏ．１４８６１株
は剛毛を持つ分生子層のような分生子構造を形成した。
分生子形成細胞は、円筒形からこん棒状で、無色でかつ
１５〜２５×３〜５μｍであり、分生子の集塊を頂点に
有していた。分生子は、丸い頂点と裁断状の基部を持つ
細い円筒形で、無色で、１細胞で、１６〜１８×２．５
〜３．５μｍであった。剛毛は、真っ直ぐであるが頻繁
に曲がっており、錐状で、基部でわずかに膨張してお
り、茶色で、厚い壁があり、１〜５の隔壁を持ち、基部
では３〜６μｍ、頂点では１〜３μｍの幅であり、２０
０μｍまで達していた。栄養菌糸は平滑であり、隔壁を
有し、無色で、枝分かれしていた。菌糸細胞は、円筒形
で、直径１〜９μｍであった。かびＮｏ．１４８６１株
は、４〜３５℃の温度範囲で生育可能であり、最適生育
条件は２５〜３１℃であった。これらの温度データは、
ポテト・デキストロース寒天（日水社製）上で測定され
た。かびＮｏ．１４８６１株は、通商産業省工業技術院
生命工学工業技術研究所にＦＥＲＭ ＢＰ−４６８８と
して寄託された（寄託日：１９９４年６月６日）。
にして決定した（三浦宏一郎、工藤光代著 日本菌学会
報、11巻、 116-118頁、1970年）。Ｎｏ．１４８６１株
は剛毛を持つ分生子層のような分生子構造を形成した。
分生子形成細胞は、円筒形からこん棒状で、無色でかつ
１５〜２５×３〜５μｍであり、分生子の集塊を頂点に
有していた。分生子は、丸い頂点と裁断状の基部を持つ
細い円筒形で、無色で、１細胞で、１６〜１８×２．５
〜３．５μｍであった。剛毛は、真っ直ぐであるが頻繁
に曲がっており、錐状で、基部でわずかに膨張してお
り、茶色で、厚い壁があり、１〜５の隔壁を持ち、基部
では３〜６μｍ、頂点では１〜３μｍの幅であり、２０
０μｍまで達していた。栄養菌糸は平滑であり、隔壁を
有し、無色で、枝分かれしていた。菌糸細胞は、円筒形
で、直径１〜９μｍであった。かびＮｏ．１４８６１株
は、４〜３５℃の温度範囲で生育可能であり、最適生育
条件は２５〜３１℃であった。これらの温度データは、
ポテト・デキストロース寒天（日水社製）上で測定され
た。かびＮｏ．１４８６１株は、通商産業省工業技術院
生命工学工業技術研究所にＦＥＲＭ ＢＰ−４６８８と
して寄託された（寄託日：１９９４年６月６日）。
【００１２】
【表１】
【００１３】これらの特徴は、２５℃で１４日間培養後
に観察した。色調の記載は、メチューン・ハンドブック
・オブ・カラー（Kornerup, A. and J. H. Wanscher,
「 Methuen Handbook of Colour」 3rd ed., 525p., Meth
uen, London, 1978 ）をもとにした。
に観察した。色調の記載は、メチューン・ハンドブック
・オブ・カラー（Kornerup, A. and J. H. Wanscher,
「 Methuen Handbook of Colour」 3rd ed., 525p., Meth
uen, London, 1978 ）をもとにした。
【００１４】一般に、ＷＦ１４８６１Ａは、ＷＦ１４８
６１Ａ生産菌を同化し得る炭素源や窒素源を含む栄養培
地中で、好ましくは好気性の条件下で培養することによ
り製造され得る（例えば、振とう培養、液内培養等）。
栄養培地中の炭素源としては、好ましくはグルコース、
フルクトース、グリセリン、スターチのような炭水化物
である。またラクトース、アラビノース、キシロース、
デキストリン、糖密等の他の炭素源を含有してもよい。
窒素源としては、好ましくは酵母抽出物、ペプトン、グ
ルテン粉、綿実粉、大豆粉、コーンスティープリカー、
乾燥酵母等、およびアンモニウム塩（例えば、硝酸アン
モニウム、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム
等）、尿素、アミノ酸等のような無機および有機窒素化
合物である。炭素源および窒素源は、組み合わせて使用
することが有利であるが、それらが純粋な形態で使用さ
れる必要はない。なぜなら、微量の成長因子と大量の無
機質の栄養素を含む純度の低い材料も、また使用には適
しているからである。所望により、炭酸カルシウム、リ
ン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、ヨウ化ナトリウ
ムまたはヨウ化カリウム、マグネシウム塩、塩化コバル
ト等のような無機塩が培地に添加され得る。必要によ
り、培養培地が非常に泡立つときは、流動パラフィン、
高級アルコール、植物油、鉱物油またはシリコーンのよ
うな消泡剤が添加され得る。
６１Ａ生産菌を同化し得る炭素源や窒素源を含む栄養培
地中で、好ましくは好気性の条件下で培養することによ
り製造され得る（例えば、振とう培養、液内培養等）。
栄養培地中の炭素源としては、好ましくはグルコース、
フルクトース、グリセリン、スターチのような炭水化物
である。またラクトース、アラビノース、キシロース、
デキストリン、糖密等の他の炭素源を含有してもよい。
窒素源としては、好ましくは酵母抽出物、ペプトン、グ
ルテン粉、綿実粉、大豆粉、コーンスティープリカー、
乾燥酵母等、およびアンモニウム塩（例えば、硝酸アン
モニウム、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム
等）、尿素、アミノ酸等のような無機および有機窒素化
合物である。炭素源および窒素源は、組み合わせて使用
することが有利であるが、それらが純粋な形態で使用さ
れる必要はない。なぜなら、微量の成長因子と大量の無
機質の栄養素を含む純度の低い材料も、また使用には適
しているからである。所望により、炭酸カルシウム、リ
ン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、ヨウ化ナトリウ
ムまたはヨウ化カリウム、マグネシウム塩、塩化コバル
ト等のような無機塩が培地に添加され得る。必要によ
り、培養培地が非常に泡立つときは、流動パラフィン、
高級アルコール、植物油、鉱物油またはシリコーンのよ
うな消泡剤が添加され得る。
【００１５】ＷＦ１４８６１Ａの大量生産の条件とし
て、液内好気性培養条件が好ましい。少量生産には、フ
ラスコまたは瓶中での振とうまたは表面培養が採用され
る。さらに大きいタンクで増殖を行うときには、ＷＦ１
４８６１Ａの製造工程での増殖の遅れを避けるために、
増殖型の微生物を製造タンク中への接種に使用すること
が好ましい。よって、望ましくは、胞子または菌糸を有
する微生物を比較的少量の培養培地に接種し、その接種
した培地を培養することにより、微生物の増殖型の接種
物を製造し、そしてその培養した増殖型の接種物を無菌
的に大きなタンクに移す。増殖型の接種物を製造する培
地としては、ＷＦ１４８６１Ａの主培養に利用される培
地と実質的に同一かまたは若干異なった培地が使用され
得る。
て、液内好気性培養条件が好ましい。少量生産には、フ
ラスコまたは瓶中での振とうまたは表面培養が採用され
る。さらに大きいタンクで増殖を行うときには、ＷＦ１
４８６１Ａの製造工程での増殖の遅れを避けるために、
増殖型の微生物を製造タンク中への接種に使用すること
が好ましい。よって、望ましくは、胞子または菌糸を有
する微生物を比較的少量の培養培地に接種し、その接種
した培地を培養することにより、微生物の増殖型の接種
物を製造し、そしてその培養した増殖型の接種物を無菌
的に大きなタンクに移す。増殖型の接種物を製造する培
地としては、ＷＦ１４８６１Ａの主培養に利用される培
地と実質的に同一かまたは若干異なった培地が使用され
得る。
【００１６】培地混合物の攪拌および通気は、種々の方
法で行われ得る。攪拌は、プロペラまたは同様の機械的
な攪拌装置の使用、培養器の回転または振とう、種々の
ポンプ装置の使用、または滅菌エアーを培地に通すこと
により行われ得る。通気は滅菌エアーを培養混合物に通
すことにより行われ得る。培養は、通常約４℃〜約４０
℃、好ましくは約２０℃〜約３０℃の温度で、５０時間
〜１００時間行われ、培養条件およびスケールに従って
変え得る。このように製造されたＷＦ１４８６１Ａは、
抗生物質のような他の培養生産物の採取に一般に使用さ
れる慣用の方法により培養培地から採取され得る。一般
に、製造されたＷＦ１４８６１Ａの大部分は培養菌糸ケ
ーク中に見出されるので、ＷＦ１４８６１Ａはブイヨン
を濾過または遠心分離することにより、得られる菌糸ケ
ークの抽出物から、通常の溶媒を用いた抽出、減圧下で
の濃縮、凍結乾燥、ｐＨ調整、通常の樹脂を用いた処理
（例えば、陰イオン又は陽イオン交換樹脂、非イオン性
吸着樹脂）、通常の吸着剤を用いた処理（例えば、活性
炭、珪酸、シリカゲル、セルロース、アルミナ）、結晶
化、再結晶等のような方法により分離される。
法で行われ得る。攪拌は、プロペラまたは同様の機械的
な攪拌装置の使用、培養器の回転または振とう、種々の
ポンプ装置の使用、または滅菌エアーを培地に通すこと
により行われ得る。通気は滅菌エアーを培養混合物に通
すことにより行われ得る。培養は、通常約４℃〜約４０
℃、好ましくは約２０℃〜約３０℃の温度で、５０時間
〜１００時間行われ、培養条件およびスケールに従って
変え得る。このように製造されたＷＦ１４８６１Ａは、
抗生物質のような他の培養生産物の採取に一般に使用さ
れる慣用の方法により培養培地から採取され得る。一般
に、製造されたＷＦ１４８６１Ａの大部分は培養菌糸ケ
ーク中に見出されるので、ＷＦ１４８６１Ａはブイヨン
を濾過または遠心分離することにより、得られる菌糸ケ
ークの抽出物から、通常の溶媒を用いた抽出、減圧下で
の濃縮、凍結乾燥、ｐＨ調整、通常の樹脂を用いた処理
（例えば、陰イオン又は陽イオン交換樹脂、非イオン性
吸着樹脂）、通常の吸着剤を用いた処理（例えば、活性
炭、珪酸、シリカゲル、セルロース、アルミナ）、結晶
化、再結晶等のような方法により分離される。
【００１７】ＷＦ１４８６１Ａの生物学的特徴は、以下
の試験で詳細に説明される。 試験例１（ＷＦ１４８６１Ａによる生体外でのカテプシ
ンＢ活性の阻害） カテプシンＢの活性は、けい光産生性ペプチドであるN-
カルボベンゾキシ-L-Arg-L-Arg-AMC(Z-Arg-Arg-AMC) か
らの７−アミノ−４−メチルクマリン（ＡＭＣ）の放出
を３６０ｎｍでの励起および４６０ｎｍでの発光で検出
することにより測定した。全ての反応は、マイクロタイ
タープレートで行われた。５０μｌの阻害剤を、１０μ
ＭのZ-Arg-Arg-AMC 、５ｍＭのジチオトレイトールおよ
び４ｍＭのＥＤＴＡを含有する１００ｍＭのリン酸ナト
リウム緩衝液（ｐＨ６．０）で系列希釈した。反応は、
７５ｎｇ／ｍｌのヒト肝臓カテプシンＢ（Athens Resea
rch & Technology, アメリカ合衆国）の添加により開始
させた。３７℃で６０分間、混合物をインキュベート
し、３０ｍＭの酢酸ナトリウムおよび７０ｍＭの酢酸を
含有する緩衝液（ｐＨ４．３）に溶解した１００ｍＭモ
ノクロロアセテートナトリウム溶液１００μｌの添加に
より反応を終了させた。チターテックフルオロスキャン
II分光光度計（Flow Laboratories, オーストラリア）
を用いてけい光を測定した。試験記録から試薬ブランク
（酵素を含まない）のけい光を差し引いた。種々の濃度
のフリーＡＭＣで換算を行った。その結果を表２に示
す。
の試験で詳細に説明される。 試験例１（ＷＦ１４８６１Ａによる生体外でのカテプシ
ンＢ活性の阻害） カテプシンＢの活性は、けい光産生性ペプチドであるN-
カルボベンゾキシ-L-Arg-L-Arg-AMC(Z-Arg-Arg-AMC) か
らの７−アミノ−４−メチルクマリン（ＡＭＣ）の放出
を３６０ｎｍでの励起および４６０ｎｍでの発光で検出
することにより測定した。全ての反応は、マイクロタイ
タープレートで行われた。５０μｌの阻害剤を、１０μ
ＭのZ-Arg-Arg-AMC 、５ｍＭのジチオトレイトールおよ
び４ｍＭのＥＤＴＡを含有する１００ｍＭのリン酸ナト
リウム緩衝液（ｐＨ６．０）で系列希釈した。反応は、
７５ｎｇ／ｍｌのヒト肝臓カテプシンＢ（Athens Resea
rch & Technology, アメリカ合衆国）の添加により開始
させた。３７℃で６０分間、混合物をインキュベート
し、３０ｍＭの酢酸ナトリウムおよび７０ｍＭの酢酸を
含有する緩衝液（ｐＨ４．３）に溶解した１００ｍＭモ
ノクロロアセテートナトリウム溶液１００μｌの添加に
より反応を終了させた。チターテックフルオロスキャン
II分光光度計（Flow Laboratories, オーストラリア）
を用いてけい光を測定した。試験記録から試薬ブランク
（酵素を含まない）のけい光を差し引いた。種々の濃度
のフリーＡＭＣで換算を行った。その結果を表２に示
す。
【００１８】
【表２】
【００１９】試験例２（ＷＦ１４８６１Ａによる生体外
でのカテプシンＬ活性の阻害） カテプシンＬの活性は、ヒト肝臓カテプシンＬ（最終濃
度５０ｎｇ／ｍｌ、 Calbiochem アメリカ合衆国）およ
び基質としてのZ-Arg-Arg-AMC を用いてカテプシンＢ活
性と同様にして測定した。その結果を表３に示す。
でのカテプシンＬ活性の阻害） カテプシンＬの活性は、ヒト肝臓カテプシンＬ（最終濃
度５０ｎｇ／ｍｌ、 Calbiochem アメリカ合衆国）およ
び基質としてのZ-Arg-Arg-AMC を用いてカテプシンＢ活
性と同様にして測定した。その結果を表３に示す。
【００２０】
【表３】
【００２１】試験例３（急性毒性） ＷＦ１４８６１Ａを５匹のＩＣＲ系マウス（雌、５週
齢）に腹腔内投与した（投与量：３００ｍｇ／ｋｇ）。
１週間の観察で異常な症状は認められなかった。
齢）に腹腔内投与した（投与量：３００ｍｇ／ｋｇ）。
１週間の観察で異常な症状は認められなかった。
【００２２】本発明のＷＦ１４８６１Ａは、強いカテプ
シンＢおよび／またはＬ阻害作用を示すので、哺乳動物
（例えば、ヒト、マウス、ラット、猫、犬、ウサギ、ウ
シ、ブタ）用の医薬として使用され、慢性関節リウマ
チ、変形性関節炎、マラリア、歯肉炎、代謝性骨疾患
（骨粗しょう症）、筋ジストロフィー、空胞状末梢性筋
障害(vacuolar distal myopathy)およびアルツハイマー
病のような強いカテプシンＢおよび／またはＬ活性に起
因する疾患を治療および予防し得る。
シンＢおよび／またはＬ阻害作用を示すので、哺乳動物
（例えば、ヒト、マウス、ラット、猫、犬、ウサギ、ウ
シ、ブタ）用の医薬として使用され、慢性関節リウマ
チ、変形性関節炎、マラリア、歯肉炎、代謝性骨疾患
（骨粗しょう症）、筋ジストロフィー、空胞状末梢性筋
障害(vacuolar distal myopathy)およびアルツハイマー
病のような強いカテプシンＢおよび／またはＬ活性に起
因する疾患を治療および予防し得る。
【００２３】本発明のＷＦ１４８６１Ａは、医薬上許容
できる担体との混合物として、哺乳動物（例えば、ヒ
ト、マウス、ラット、猫、犬、ウサギ、ウシ、ブタ）
に、カプセル、錠剤、顆粒剤、散剤、バッカル錠、舌下
錠および液剤のような医薬組成物の形態で経口または非
経口投与され得る。医薬上許容できる担体は、薬学的な
目的のために通常使用される種々の有機または無機の担
体物質を含有し得、具体的には賦形剤（例えば、ショ
糖、スターチ、マンニット、ソルビット、ラクトース、
グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、
炭酸カルシウム等）、結合剤（例えば、セルロース、メ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
プロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエ
チレングリコール、ショ糖、スターチ等）、崩壊剤（例
えば、スターチ、カルボキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプロ
ピル−スターチ、グリコール−スターチのナトリウム
塩、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸
カルシウム等）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネ
シウム、エアロジル、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム
等）、着香剤（例えば、クエン酸、メントール、グリシ
ン、オレンジパウダー等）、防腐剤（例えば、安息香酸
ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プ
ロピルパラベン等）、安定化剤（クエン酸、クエン酸ナ
トリウム、酢酸等）、沈殿防止剤（例えば、メチルセル
ロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニ
ウム等）、分散剤（例えば、表面活性化剤等）、水性の
希釈剤（例えば、水）、油（例えば、ゴマ油）、基剤ワ
ックス（例えば、カカオバター、ポリエチレングリコー
ル、白色ワセリン等）が挙げられる。
できる担体との混合物として、哺乳動物（例えば、ヒ
ト、マウス、ラット、猫、犬、ウサギ、ウシ、ブタ）
に、カプセル、錠剤、顆粒剤、散剤、バッカル錠、舌下
錠および液剤のような医薬組成物の形態で経口または非
経口投与され得る。医薬上許容できる担体は、薬学的な
目的のために通常使用される種々の有機または無機の担
体物質を含有し得、具体的には賦形剤（例えば、ショ
糖、スターチ、マンニット、ソルビット、ラクトース、
グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、
炭酸カルシウム等）、結合剤（例えば、セルロース、メ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ
プロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエ
チレングリコール、ショ糖、スターチ等）、崩壊剤（例
えば、スターチ、カルボキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプロ
ピル−スターチ、グリコール−スターチのナトリウム
塩、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸
カルシウム等）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネ
シウム、エアロジル、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム
等）、着香剤（例えば、クエン酸、メントール、グリシ
ン、オレンジパウダー等）、防腐剤（例えば、安息香酸
ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、プ
ロピルパラベン等）、安定化剤（クエン酸、クエン酸ナ
トリウム、酢酸等）、沈殿防止剤（例えば、メチルセル
ロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニ
ウム等）、分散剤（例えば、表面活性化剤等）、水性の
希釈剤（例えば、水）、油（例えば、ゴマ油）、基剤ワ
ックス（例えば、カカオバター、ポリエチレングリコー
ル、白色ワセリン等）が挙げられる。
【００２４】ＷＦ１４８６１Ａの投与量は、疾患の種
類、患者の体重および／または年齢、さらには投与経路
の種類のような種々の要因に依存して変り得る。ＷＦ１
４８６１Ａは、１日に約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好
ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇを非経口的に投与され、特
に皮下、静脈、筋肉または直腸に投与される。経口剤と
して使用するには、ＷＦ１４８６１Ａは１日に約０．１
〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１０〜３００ｍｇ／ｋ
ｇを投与することが望ましい。
類、患者の体重および／または年齢、さらには投与経路
の種類のような種々の要因に依存して変り得る。ＷＦ１
４８６１Ａは、１日に約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好
ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇを非経口的に投与され、特
に皮下、静脈、筋肉または直腸に投与される。経口剤と
して使用するには、ＷＦ１４８６１Ａは１日に約０．１
〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１０〜３００ｍｇ／ｋ
ｇを投与することが望ましい。
【００２５】
【実施例】以下、本発明を説明するために実施例を挙げ
る実施例１ (1)かびＮｏ．１４８６１株の培養 ４．０％のショ糖、２．０％の綿実粕、１．０％の乾燥
酵母、１．０％のポリペプトン、０．２％のＫＨ2 ＰＯ
4 、０．２％のＣａＣＯ3 および０．１％のポリソルベ
ート８０を含有する水性のシード培地（１２０ｍｌ）を
３つの５００ｍｌ容のエルレンマイヤーフラスコにそれ
ぞれに注ぎ、１２０℃、３０分間滅菌した。２５℃で２
週間ＹｐＳｓ寒天上で生育させた、成熟斜面培養物から
１白金耳のＮｏ．１４８６１株をシードフラスコにそれ
ぞれ接種した。接種されたフラスコを回転振とう機（２
２０ｒｐｍ、振幅５．１ｃｍ）上で２５℃、４日間振と
うした。得られたシード培養菌を２０リットルの滅菌し
た培養培地に接種した。２．０％のコーンスターチ、
１．０％のグリセリン、１．０％のピーナッツパウダ
ー、０．５％のコーンスティープリカーおよび０．２％
のＣａＣＯ3 を含有する水性の培地を３０リットル容の
ステンレススチールジャーファメンターに注いだ。１２
０℃、３０分間の滅菌前に、培地のｐＨをＮａＯＨ溶液
を用いて６．０に調整した。培養は２０ｍｌ／分で通気
し、１８０ｒｐｍで攪拌しながら、２５℃で６日間行っ
た。培養中のＷＦ１４８６１Ａの生産は、逆相カラム
（ＹＭＣ ＡＭ３０３ ＯＤＳ ２５０×４．６ｍｍ
（内径）、ワイエムシィ社、日本）を使用したＨＰＬＣ
によりモニターした。溶媒系は、０．０５％トリフルオ
ロ酢酸（ＴＦＡ）を含有する１０％水性メタノールであ
り、検出波長は２１０ｎｍであった。
る実施例１ (1)かびＮｏ．１４８６１株の培養 ４．０％のショ糖、２．０％の綿実粕、１．０％の乾燥
酵母、１．０％のポリペプトン、０．２％のＫＨ2 ＰＯ
4 、０．２％のＣａＣＯ3 および０．１％のポリソルベ
ート８０を含有する水性のシード培地（１２０ｍｌ）を
３つの５００ｍｌ容のエルレンマイヤーフラスコにそれ
ぞれに注ぎ、１２０℃、３０分間滅菌した。２５℃で２
週間ＹｐＳｓ寒天上で生育させた、成熟斜面培養物から
１白金耳のＮｏ．１４８６１株をシードフラスコにそれ
ぞれ接種した。接種されたフラスコを回転振とう機（２
２０ｒｐｍ、振幅５．１ｃｍ）上で２５℃、４日間振と
うした。得られたシード培養菌を２０リットルの滅菌し
た培養培地に接種した。２．０％のコーンスターチ、
１．０％のグリセリン、１．０％のピーナッツパウダ
ー、０．５％のコーンスティープリカーおよび０．２％
のＣａＣＯ3 を含有する水性の培地を３０リットル容の
ステンレススチールジャーファメンターに注いだ。１２
０℃、３０分間の滅菌前に、培地のｐＨをＮａＯＨ溶液
を用いて６．０に調整した。培養は２０ｍｌ／分で通気
し、１８０ｒｐｍで攪拌しながら、２５℃で６日間行っ
た。培養中のＷＦ１４８６１Ａの生産は、逆相カラム
（ＹＭＣ ＡＭ３０３ ＯＤＳ ２５０×４．６ｍｍ
（内径）、ワイエムシィ社、日本）を使用したＨＰＬＣ
によりモニターした。溶媒系は、０．０５％トリフルオ
ロ酢酸（ＴＦＡ）を含有する１０％水性メタノールであ
り、検出波長は２１０ｎｍであった。
【００２６】(2)ＷＦ１４８６１Ａの分離および精製 培養終了後、培養液（２５リットル）を濾過し、攪拌し
ながら２５リットルのメタノールを菌糸ケークに加え
た。混合物を５時間放置し、濾過した。抽出物を減圧下
で２．５リットルの水溶液まで濃縮し、そしてｎ−ブタ
ノール（２．５リットル）で洗浄した。水層を陽イオン
交換樹脂、アンバーライトＩＲＣ−５０ (Rhom & Haas
Limited, H+ タイプ ２．５リットル) に通し、そして
水（５リットル）および０．６ＮのＮＨ4 ＯＨ (７．５
リットル）で洗浄した。所望する物質を１．０ＮのＮＨ
4 ＯＨ (９リットル）を用いてカラムから溶出し、６Ｎ
のＨＣｌで中和した。次に、溶出物を、ポリマー性の吸
着剤Ｄｉａｉｏｎ ＳＰ−２０７ (三菱化成（株）
０．４リットル) に吸着させ、水（１リットル）、５０
％水性メタノール（１．３リットル）、９０％水性メタ
ノール（１．１リットル）および２０％水性メタノール
（０．４リットル）で洗浄した。そして、所望する物質
を０．０５％ＴＦＡを含有する２０％水性メタノール
（４リットル）で溶出した。溶出物を濃縮乾固して４４
５ｍｇの残渣を得た。５０ｍｇの残渣を少量の水に溶解
し、そして逆相カラムＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＭ（ＹＭＳ充
填カラム、ＳＨ−３４３−５ＡＭ、ワイエムシィ社、日
本）に付した。カラムを０．１％ＴＦＡを含有する１０
％水性メタノールで溶出した。クロマトグラフィーを１
０回繰り返し、そして活性溶出物を合わせて、減圧下で
濃縮し、凍結乾燥して、１２０ｍｇの純粋粉末のＷＦ１
４８６１Ａを得た。
ながら２５リットルのメタノールを菌糸ケークに加え
た。混合物を５時間放置し、濾過した。抽出物を減圧下
で２．５リットルの水溶液まで濃縮し、そしてｎ−ブタ
ノール（２．５リットル）で洗浄した。水層を陽イオン
交換樹脂、アンバーライトＩＲＣ−５０ (Rhom & Haas
Limited, H+ タイプ ２．５リットル) に通し、そして
水（５リットル）および０．６ＮのＮＨ4 ＯＨ (７．５
リットル）で洗浄した。所望する物質を１．０ＮのＮＨ
4 ＯＨ (９リットル）を用いてカラムから溶出し、６Ｎ
のＨＣｌで中和した。次に、溶出物を、ポリマー性の吸
着剤Ｄｉａｉｏｎ ＳＰ−２０７ (三菱化成（株）
０．４リットル) に吸着させ、水（１リットル）、５０
％水性メタノール（１．３リットル）、９０％水性メタ
ノール（１．１リットル）および２０％水性メタノール
（０．４リットル）で洗浄した。そして、所望する物質
を０．０５％ＴＦＡを含有する２０％水性メタノール
（４リットル）で溶出した。溶出物を濃縮乾固して４４
５ｍｇの残渣を得た。５０ｍｇの残渣を少量の水に溶解
し、そして逆相カラムＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＭ（ＹＭＳ充
填カラム、ＳＨ−３４３−５ＡＭ、ワイエムシィ社、日
本）に付した。カラムを０．１％ＴＦＡを含有する１０
％水性メタノールで溶出した。クロマトグラフィーを１
０回繰り返し、そして活性溶出物を合わせて、減圧下で
濃縮し、凍結乾燥して、１２０ｍｇの純粋粉末のＷＦ１
４８６１Ａを得た。
【００２７】
【発明の効果】以上の説明で明らかなように、本発明の
ＷＦ１４８６１Ａは、強いカテプシンＢおよび／または
Ｌ阻害活性を示す新規化合物であり、哺乳動物に対し
て、経口または非経口投与することにより、強いカテプ
シンＢおよび／またはＬ活性に起因する疾患を治療およ
び予防し得る。
ＷＦ１４８６１Ａは、強いカテプシンＢおよび／または
Ｌ阻害活性を示す新規化合物であり、哺乳動物に対し
て、経口または非経口投与することにより、強いカテプ
シンＢおよび／またはＬ活性に起因する疾患を治療およ
び予防し得る。
【図１】ＫＢｒ法により測定されたＷＦ１４８６１Ａの
赤外線吸収スペクトルを示すチャートである。
赤外線吸収スペクトルを示すチャートである。
【図２】ＷＦ１４８６１Ａの 1Ｈ核磁気共鳴スペクトル
を示すチャートである。
を示すチャートである。
【図３】ＷＦ１４８６１Ａの13Ｃ核磁気共鳴スペクトル
を示すチャートである。
を示すチャートである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｎ 1/14 Ａ Ｃ１２Ｒ 1:645） (Ｃ１２Ｐ 17/02 Ｃ１２Ｒ 1:645）
Claims (6)
- 【請求項１】 以下の性質を有する新規化合物ＷＦ１４
８６１Ａ。 a)形状： 無色粉末 b)分子式： Ｃ20Ｈ30Ｎ4 Ｏ6 c)分子量：４２２．４９ [FAB-MS : m/z 423 (M + H)] d)ＨＲ ＦＡＢ−ＭＳ（高分解高速原子衝撃質量分析
法）：４２３．２２４９ (C20H30N4O6 + H = 423.2244) e)紫外線吸収スペクトル： λmax nm (ε) (CH3OH) ：２８０ｎｍ (ε=1.330) f)赤外線吸収スペクトル： 図１に示す 3400, 3260, 3030, 2960, 1680, 1630, 1520, 1460, 13
80, 1200,1130, 900, 840 cm -1 g)溶解性： 易溶： メタノール、水 難溶： アセトン 不溶： クロロホルム h)呈色反応： 陽性：ニンヒドリン反応、塩化第二鉄反応、硫酸セリウ
ム反応、ヨウ素蒸気との反応 陰性：エールリッヒ反応、モーリッシュ反応、ジアセチ
ル反応 i) 1Ｈ核磁気共鳴スペクトル (400 MHz, CD3OD) ： 図
２に示す j)13Ｃ核磁気共鳴スペクトル (100 MHz, CD3OD) ： 図
３に示す k)比旋光度： [α］D 25 = ＋４３．６゜(c=0.5, CH
3OH) l)アミノ酸分析： チロシン - 【請求項２】 栄養培地中でかびに属するＷＦ１４８６
１Ａ生産菌を培養し、得られた培養物からＷＦ１４８６
１Ａを採取することを特徴とする請求項１に記載の化合
物ＷＦ１４８６１Ａの製造方法。 - 【請求項３】 有効成分として請求項１に記載のＷＦ１
４８６１Ａと、医薬上許容される担体とを含有する医薬
組成物。 - 【請求項４】 カテプシンＢおよび／またはＬ活性亢進
に起因する病気を治療および／または予防するための薬
剤である請求項３に記載の医薬組成物。 - 【請求項５】 請求項１に記載のＷＦ１４８６１Ａまた
はその塩を含有するカテプシンＢおよび／またはＬ阻害
剤。 - 【請求項６】 かびＮｏ．１４８６１株の生物学的に純
粋な培養物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9413149A GB9413149D0 (en) | 1994-06-30 | 1994-06-30 | A new compound WF 14861A, production thereof and use thereof |
| GB94131497 | 1994-06-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0834792A true JPH0834792A (ja) | 1996-02-06 |
Family
ID=10757576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15595495A Pending JPH0834792A (ja) | 1994-06-30 | 1995-06-22 | 新規化合物ｗｆ１４８６１ａ、その製造方法およびその用途 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0834792A (ja) |
| GB (1) | GB9413149D0 (ja) |
-
1994
- 1994-06-30 GB GB9413149A patent/GB9413149D0/en active Pending
-
1995
- 1995-06-22 JP JP15595495A patent/JPH0834792A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB9413149D0 (en) | 1994-08-24 |
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