CN101914080B - 苯并呋喃-3-甲酮取代苯基类化合物及其制备和应用 - Google Patents
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Abstract
一种药物化工技术领域的苯并呋喃-3-甲酮取代苯基类化合物及其制备和应用，该化合物为：
通过4-甲基邻碘苯甲醚制备得到5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃后与4-乙酰氧基苯甲酸反应制成。本发明制备得到的化合物能够用于抑制肿瘤细胞及微生物的生物活性。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种药物化工技术领域的化合物及其制备和应用方法，具体是一种苯并呋喃-3-甲酮取代苯基类化合物及其制备和应用。
背景技术
CombretastinA-4(CA4)是一种从植物中分离提出的天然产物。Petti和他的同事们在1982年从非洲矮树中分离得到，在活性筛选中发起其对小鼠的P38细胞有明显的抑制作用。
随后的分子生物学研究，阐明CA4与秋水仙碱、鬼臼毒素有类似的结构，都与微管蛋白的α亚基作用，使微管蛋白失活。一般来说CA4可以阻碍细胞分裂时期纺锤丝的形成，使染色体无法迁移到两端的纺锤体，使细胞不能正常分裂，被抑制在Go期。但CA4水溶性差，限制了其成为药物的可能性。目前，对CA4衍生物的研究仍方兴未艾。现在已有了其明确的构效关系，CA4的顺式结构是必要结构，A环上3，4，5-三甲基是其活性的必要基团，另一侧芳环上的羟基是与微管蛋白α亚基的氧原子形成氢键。因此近年对CA4类似物的制备都保留了以上的活性基团，多针对双键进行修饰，以保持两芳环的顺式的空间构型。在这些类似物中，学者们找到了不少有潜在活性的分子。但现在进入临床研究的还是CA4的磷酸盐，改善其水溶性的分子。OXigene公司已经完成了CA4和其他抗癌药物的二期临床的研究，并申请且开始招募三期临床试验。
白藜芦醇的抗肿瘤活性则是在1997年，在国际知名杂志《SCIENCE》第275期218页上，Meishiang Jang等学者发表了以《降低癌症发生的白藜芦醇，葡萄中的天然产物》(CancerChemopreventive Activity of Resveratrol，a Natural Product Derived from Grapes)为题的实验性文章。他们在白藜芦醇对小鼠皮肤癌的抑制作用的研究中，发现白藜芦醇对小鼠皮肤癌细胞的抑制率在不同的浓度下分别可以达到68％，81％，76％和98％。且他们还发现能有效地降低患皮肤癌小鼠的几率。这个实验结论揭开了白藜芦醇抗肿瘤作用研究的高潮。但白藜芦醇最初是在1940年被日本学者从毛叶藜芦的根部提取作为“植物毒素”被发现，到1967年确定结构，发现为多酚类化合物。近年，关于白藜芦醇及其多聚体的抗菌活性的文章也陆续发表。如NamHui Yim等人在《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》第20期1165页上发表了《从山葡萄的叶和果实分离得到的化合物对两种口腔致病菌的抑菌活性》(The antimicrobialactivity of compounds from the leaf and stem of Vitis amurensis against two oral pathogens)为题的实验性文章。他们从山葡萄的叶子和果实中分离得到了白藜芦醇及其类似物与多聚体，研究了其对两种链球菌的抑制作用，发现其有明显的抑菌活性。白藜芦醇对变形链球菌与血链球菌的最小抑菌活性在25μg/ml左右。但与阳性对照物红霉素比较，还存在一定差距。
发明内容
本发明针对现有技术存在的上述不足，提供一种苯并呋喃-3-甲酮取代苯基类化合物及其制备和应用，得到一系列Combretastin A-4与白藜芦醇聚合的新型结构衍生物。通过初步抗肿瘤、抑菌药理试验确认所制备的新化合物具有针对人子宫颈癌细胞(Hela cell)特异专一性的肿瘤抑制活性，最小抑菌浓度已接近并低于阳性对照物。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明涉及一种苯并呋喃-3-甲酮取代苯基类化合物，其结构式如下：
其中：R为4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-羟基苯基、3-羟基-5-甲氧基苯基、3，5-二羟基苯基、4-氯苯基、3-甲基-4-羟基苯基、2-溴苯基、2-羟基-3-甲基苯基、3-碘-4-羟基苯基、3，5-二氯苯基、2-溴-4，5-二氟苯基、2，3-二甲氧基苯基、3-甲基苯基或2-甲氧基苯基；
本发明涉及上述苯并呋喃-3-甲酮取代苯基类化合物的制备方法，通过4-甲基邻碘苯甲醚制备得到5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃后与4-乙酰氧基苯甲酸反应制成(4-羟基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮。
所述的4-甲基邻碘苯甲醚通过以下方式获得：将对甲酚溶于甲醇后加入碘化钠和氢氧化钠后制成悬浊液并将次氯酸钠溶液滴加入悬浊液中进行反应后得到粗品4-甲基邻碘苯甲酚，将粗品4-甲基邻碘苯甲酚溶于溶于丙酮后加入碳酸钾，加入碘甲烷后回流得到4-甲基邻碘苯甲醚。
所述的通过4-甲基邻碘苯甲醚制备得到5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃的具体步骤为：首先将4-甲基邻碘苯甲醚、氯化钯三苯膦和碘化亚铜依次溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺中并依次加入三乙胺搅拌和对甲氧基苯乙炔，经加热反应及硅胶柱分离后，得到2，4’-二甲氧基-5-甲基-二苯乙炔；然后将2，4’-二甲氧基-5-甲基-二苯乙炔溶于甲醇后加入碳酸钾回流过夜后，采用硅胶柱分离，得到5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃。
所述的4-乙酰氧基苯甲酸通过以下方式获得：将4-羟基苯甲酸溶于吡啶，滴加乙酸酐，室温反应，得4-乙酰氧基苯甲酸。
所述的(4-羟基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮通过以下方式获得：将4-乙酰氧基苯甲酸在二氯亚砜中回流后，制备成4-乙酰氧基苯甲酰氯，与5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃溶于无水二氯甲烷，加入四氯化锡，反应搅拌过夜，硅胶柱分离后，得(4-乙酰氧基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮；将(4-乙酰氧基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮溶于甲醇，加入氢氧化钾，反应后得(4-羟基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮。
本发明另外涉及上述苯并呋喃-3-甲酮取代苯基类化合物在抑制如人乳腺癌MCF-7细胞、人前列腺癌DU-145细胞、人骨肉瘤U2OS细胞、人肺癌细胞A549细胞、人上皮细胞VEC细胞、非洲绿猴肾成纤维细胞COS-7、人子宫颈癌Hela细胞、小鼠白血病细胞K562细胞等肿瘤细胞上的应用。
本发明另外涉及上述苯并呋喃-3-甲酮取代苯基类化合物在抑制如大肠杆菌、金色葡萄球菌、金色葡萄球菌(耐药)、枯草芽孢杆菌、白色念珠菌等微生物上的应用。
本发明参考Combretastin A-4的顺势结构具有良好的抗肿瘤活性，以苯并呋喃结构来稳定两个苯环间的顺式构型进行分子优化设计，建立和优化化合物的制备方法，并对制备的新型化合物进行肿瘤细胞筛选实验，以期研发出有初步抗肿瘤临床应用前景的新型化合物。且与白藜芦醇有类似的结构，同时考察其抗菌的活性。
附图说明
图1为本发明制备路线示意图。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
4-甲基邻碘苯甲醚的制备：
如图1所示，将对甲酚(2g，18.5mmol)溶于甲醇，加入NaI(2.77g，18.5mmol)，与NaOH(740mg，18.5mmol)。悬浊液冷却到0℃，5％次氯酸钠溶液30ml滴加入悬浊液中，反应5小时。反应结束后，用硫代硫酸钠淬灭反应，乙醚萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，得淡黄色固体，硅胶柱分离，得淡黄色油状液体(740mg，17％)，进一步选取该油状液体(740mg，3.16mmol)溶于丙酮，加入碳酸钾(874mg，6.32mmol)，搅拌。氮气保护下，加入碘甲烷(672mg，4.74mmol)，滴毕，升温至68℃回流。反应3小时后，蒸干丙酮，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，得淡黄色油状的4-甲基邻碘苯甲醚液体(783mg，100％)
实施例2
5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃的制备：
将4-甲基邻碘苯甲醚(783mg，3.16mmol)、氯化钯三苯膦(44mg，0.06mmol)与碘化亚铜(24mg，0.13mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺中，氮气下加入三乙胺(640mg，6.32mmol)，搅拌15分钟后，加入对甲氧基苯乙炔(835mg，6.32mmol)，加热至60℃。反应12小时后，加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，用水与饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，得深棕色固体，硅胶柱分离，得白色固体2，4’-二甲氧基-5-甲基-二苯乙炔(601mg，75.4％)；
将2，4’-二甲氧基-5-甲基-二苯乙炔(601mg，2.3mmol)溶于甲醇，加入碳酸钾(795mg，5.75mmol)，加热至68℃，回流过夜。冷却至室温，蒸干甲醇，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干，得黄色固体，硅胶柱分离，得银灰色固体，5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃(545mg，65％)
实施例3
4-乙酰氧基苯甲酸的制备：
将4-羟基苯甲酸(1g，7.24mmol)溶于吡啶20毫升中，滴加乙酸酐(1.47g，14.4mmol)，室温反应1小时后，蒸除吡啶与醋酸，乙酸乙酯萃取，依次用碳酸氢钠饱和溶液与饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得4-乙酰氧基苯甲酸(1.3g，100％)
实施例4
3，5-二乙酰氧基苯甲酸的制备：
参照实施例3，3，5-二羟基苯甲酸(1g，6.4mmol)经过乙酰基保护后得3，5-二乙酰氧基苯甲酸(1.54g，100％)
实施例5
3-乙酰氧基-5-甲氧基苯甲酸的制备：
参照实施例3，3-羟基-5-甲氧基苯甲酸(1g，5.95mmol)经过乙酰基保护后得3-乙酰氧基-5-甲氧基苯甲酸(1.25g，100％)
实施例6
2-乙酰氧基-3-甲基苯甲酸的制备：
参照实施例3，2-羟基-3-甲基苯甲酸(1g，6.57mmol)经过乙酰基保护后得2-乙酰氧基-3-甲基苯甲酸(1.27g，100％)
实施例7
3-碘-4-乙酰氧基苯甲酸的制备：
参照实施例3，3-碘-4-羟基苯甲酸(1g，3.79mmol)经过乙酰基保护后得3-碘-4-乙酰氧基苯甲酸(1.16g，100％)
实施例8
(4-甲氧基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的制备：
将4-甲氧基苯甲酸(32mg，0.21mmol)溶于二氯亚砜5毫升中，加热至75℃，回流2小时后，蒸除二氯亚砜，加入5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃(50mg，0.21mmol)，用无水二氯甲烷5毫升溶解，氮气下，加入四氯化锡，室温搅拌过夜。用水淬灭，二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得棕色固体，硅胶柱分离，得黄色固体，(4-甲氧基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮(50mg，64％)
1H NMR(CDCl3；300MHz)，δH：2.41(s，3H，Me)，3.80(s，6H，2OMe)，6.81(d，2H，ArH，J＝8.4)，7.29(d，2H，ArH，J＝8.7)，7.36(s，1H，ArH)，7.43(d，2H，ArH，J＝7.8)，7.56(d，2H，ArH，J＝9.6)，7.76(d，2H，ArH，J＝8.7)
实施例9
(3，5-二甲氧基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的制备：
参照实施例8，3，5-二甲氧基苯甲酸(38mg，0.21mmol)与5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃(50mg，0.21mmol)在二氯亚砜与四氯化锡催化下，反应得黄色固体，(3，5-二甲氧基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮(41mg，49％)
1H NMR(CDCl3；300MHz)，δH：2.41(s，3H，Me)，3.69(s，6H，OMe)，3.80(s，3H，OMe)，6.57(s，1H，ArH)，6.81(d，2H，ArH，J＝9.0)，6.99(s，1H，ArH)，7.00(s，1H，ArH)，7.14(d，1H，ArH，J＝8.1)，7.42(dd，1H，ArH，J＝7.2)，7.42(brs，1H，ArH)，7.58(d，2H，ArH，J＝8.7)
实施例10
(3，4，5-三甲氧基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的制备：
参照实施例11，3，4，5-三甲氧基苯甲酸(45mg，0.21mmol)与5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃(50mg，0.21mmol)在二氯亚砜与四氯化锡催化下，反应得黄色固体，(3，4，5-三甲氧基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮(55mg，61％)
1H NMR(CDCl3；300MHz)，δH：2.43(s，3H，Me)，3.71(s，6H，OMe)，3.80(s，3H，OMe)，3.88(s，3H，OMe)，6.82(d，2H，ArH，J＝9.0)，7.14(brs，2H，ArH)，7.17(dd，1H，ArH，J＝9.1，J＝1.5)，7.46(d，1H，ArH，J＝14.7)，7.51(brs，1H，ArH)，7.56(d，2H，ArH，J＝8.7)
实施例11
(2，3-二甲氧基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的制备：
参照实施例11，2，3-二甲基苯甲酸(38mg，0.21mmol)与5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃(50mg，0.21mmol)在二氯亚砜与四氯化锡催化下，反应得黄色固体，2，3-二甲氧基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮(53mg，63％)
1H NMR(CDCl3；300MHz)，δH：2.41(s，3H，Me)，3.77(s，3H，OMe)，3.78(s，3H，OMe)，3.82(s，3H，OMe)，6.77(d，2H，2ArH，J＝9.0)，6.90(m，3H，3ArH)，7.13(d，1H，ArH，J＝6.6)，7.39(d，2H，2ArH，J＝7.8)，7.51(s，1H，ArH)，7.59(d，2H，2ArH，J＝9.6)
实施例12
(3-甲基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的制备：
参照实施例11，3-甲基苯甲酸(29mg，0.21mmol)与5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃(50mg，0.21mmol)在二氯亚砜与四氯化锡催化下，反应得黄色固体，(3-甲基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基苯并呋喃]-3-甲基酮(52mg，70％)
1H NMR(CDCl3；300MHz)，δH：2.25(s，3H，Me)，2.39(s，3H，Me)，3.77(s，3H，OMe)，6.80(d，2H，2ArH，J＝8.7)，6.90(m，3H，3ArH)，7.01(d，1H，ArH，J＝7.5)，7.12(d，1H，ArH，J＝9.0)，7.31(s，1H，ArH)，7.41(d，1H，ArH，J＝8.7)，7.52(s，1H，ArH)，7.60(d，2H，2ArH，J＝9.0)
实施例13
(2-甲氧基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的制备：
参照实施例11，2-甲氧基苯甲酸(32mg，0.21mmol)与5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃(50mg，0.21mmol)在二氯亚砜与四氯化锡催化下，反应得黄色固体，(2-甲氧基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮(38mg，48％)
1H NMR(CDCl3；300MHz)，δH：2.42(s，3H，Me)，3.38(s，6H，2OMe)，6.75(d，2H，ArH，J＝9.0)，7.13-7.18(m，3H，ArH)，7.27-7.30(m，1H，ArH)，7.41(d，1H，ArH，J＝8.7)，7.46-7.49(m，1H，ArH)，7.54(d，2H，ArH，J＝9.3)
实施例14
(4-氯苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的制备：
参照实施例11，4-氯苯甲酸(33mg，0.21mmol)与5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃(50mg，0.21mmol)在二氯亚砜与四氯化锡催化下，反应得黄色固体，(4-氯苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮(29mg，37％)
1H NMR(CDCl3；300MHz)，δH：2.41(s，3H，Me)，3.80(s，3H，OMe)，6.81(d，2H，ArH，J＝8.4)，7.15(d，1H，ArH，J＝8.4)，7.29(d，2H，ArH，J＝8.7)，7.36(s，1H，ArH)，7.43(d，2H，ArH，J＝7.8)，7.56(d，2H，ArH，J＝9.6)，7.76(d，2H，ArH，J＝8.7)
实施例15
(2-溴苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的制备：
参照实施例11，2-溴苯甲酸(42mg，0.21mmol)与5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃(50mg，0.21mmol)在二氯亚砜与四氯化锡催化下，反应得黄色固体，(2-溴苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮(49mg，56％)
1H NMR(CDCl3；300MHz)，δH：2.42(s，3H，Me)，3.38(s，3H，OMe)，6.75(d，2H，ArH，J＝9.0)，7.13-7.18(m，3H，ArH)，7.27-7.30(m，1H，ArH)，7.41(d，1H，ArH，J＝8.7)，7.46-7.49(m，1H，ArH)，7.54(d，2H，ArH，J＝9.3)
实施例16
(3，5-二氯苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的制备：
参照实施例11，3，5-二氯苯甲酸(40mg，0.21mmol)与5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃(50mg，0.21mmol)在二氯亚砜与四氯化锡催化下，反应得黄色固体，(3，5-二氯苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮(60mg，70％)
1H NMR(CDCl3；300MHz)，δH：2.45(s，3H，Me)，3.80(s，3H，OMe)，6.76(d，2H，ArH，J＝8.7)，7.07(dd，1H，ArH，J＝9.0，8.1)，7.18(d，1H，ArH，J＝9.0)，7.28(brs，2H，ArH)，7.40-7.47(q，3H，ArH)，7.67(brs，1H，ArH)
实施例17
(2-溴-4，5-二氟苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的制备：
参照实施例11，2-溴-4，5-二氟苯甲酸(50mg，0.21mmol)与5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃(50mg，0.21mmol)在二氯亚砜与四氯化锡催化下，反应得黄色固体，(2-溴-4，5-二氟苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮(71mg，74％)
1H NMR(CDCl3；300MHz)，δH：2.46(s，3H，Me)，3.81(s，3H，OMe)，6.79(d，2H，ArH，J＝8.7)，7.13(dd.1H，ArH，J＝8.7，10.3)，7.19(d，1H，ArH，J＝8.4)，7.30(dd，1H，ArH，J＝6.9，8.1)，7.43(d，1H，ArH，J＝8.4)，7.48(d，2H，ArH，J＝9.0)，7.68(t，1H，ArH，J＝5.6)
实施例18
(4-羟基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的制备：
参照实施例11，4-乙酰氧基苯甲酸(38mg，0.21mmol)与5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃(50mg，0.21mmol)在二氯亚砜与四氯化锡催化下，反应得黄色固体，取此固体溶于甲醇，加入氢氧化钾(58mg，0.42mmol)，反应2小时后，蒸除甲醇，用1N盐酸水溶液调pH值到2左右，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠与饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得黄色固体，(4-羟基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮(36mg，48％)
1H NMR(CDCl3；300MHz)，δH：2.41(s，3H，Me)，3.80(s，3H，OMe)，6.81(d，2H，ArH，J＝8.4)，7.15(dd，1H，ArH，J＝8.4)，7.29(d，2H，ArH，J＝8.7)，7.36(s，1H，ArH)，7.43(d，2H，ArH，J＝7.8)，7.56(d，2H，ArH，J＝9.6)，7.76(d，2H，ArH，J＝8.7)
实施例19
(3-羟基-5-甲氧基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的制备：
参照实施例18，3-乙酰氧基-5-甲氧基苯甲酸(44mg，0.21mmol)与5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃(50mg，0.21mmol)在二氯亚砜与四氯化锡催化反应，水解后得黄色固体，(3-羟基-5-甲氧基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮(42mg，52％)
1H NMR(CDCl3；300MHz)，δH：2.41(s，3H，Me)，3.66(s，3H，OMe)，3.80(s，3H，OMe)，5.34(brs，1H，OH)，6.53(t，1H，ArH，J＝2.3)，6.82(d，2H，ArH，J＝9.0)，6.93(brs，2H，ArH)，7.14(d，1H，ArH，J＝7.4)，7.39(s，1H，ArH)，7.42(d，1H，ArH，J＝8.7)，7.59(d，2H，ArH，J＝9.0)
实施例20
(3，5-二羟基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的制备：
参照实施例18，3，5-二羟基苯甲酸(50mg，0.21mmol)与5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃(50mg，0.21mmol)在二氯亚砜与四氯化锡催化反应，水解后得黄色固体，(3，5-二羟基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮(29mg，37％)
1H NMR(CDCl3；300MHz)，δH：2.41(s，3H，Me)，3.80(s，3H，OMe)，5.34(brs，2H，2OH)，6.53(t，1H，ArH，J＝2.3)，6.82(d，2H，ArH，J＝9.0)，6.93(brs，2H，ArH)，7.14(d，1H，ArH，J＝7.4)，7.39(s，1H，ArH)，7.42(d，1H，ArH，J＝8.7)，7.59(d，2H，ArH，J＝9.0)
实施例21
(3-甲基-4-羟基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的制备：
参照实施例18，3-甲基-4-乙酰氧基苯甲酸(41mg，0.21mmol)与5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃(50mg，0.21mmol)在二氯亚砜与四氯化锡催化反应，水解后得黄色固体，(3-甲基-4-羟基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮(51mg，65％)
1H NMR(CDCl3；300MHz)，δH：2.25(s，3H，Me)，2.39(s，3H，Me)，3.77(s，3H，OMe)，6.80(d，2H，2ArH，J＝8.7)，7.01(d，1H，ArH，J＝7.5)，7.12(d，1H，ArH，J＝9)，7.23(s，1H，ArH)，7.31(s，1H，ArH)，7.41(d，1H，ArH，J＝8.7)，7.52(s，1H，ArH)，7.60(d，2H，2ArH，J＝9.0)
实施例22
(2-羟基-3-甲基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的制备：
参照实施例18，2-乙酰氧基-3-甲基苯甲酸(41mg，0.21mmol)与5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃(50mg，0.21mmol)在二氯亚砜与四氯化锡催化反应，水解后得黄色固体，(2-羟基-3-甲基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮(45mg，57％)
1H NMR(CDCl3；300MHz)，δH：2.43(s，3H，Me)，3.84(s，3H，OMe)，3.97(s，3H，OMe)，6.59(t，1H，ArH)，6.91(d，2H，2ArH，J＝8.7)，7.05(d，1H，ArH，J＝8.1)，7.142-7.183(m，2H，2ArH)，7.29(d，1H，ArH，J＝3.9)，7.46(d，1H，ArH，J＝8.7)，7.66(d，2H，2ArH，J＝8.7)
实施例23
(3-碘-4-羟基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的制备：
参照实施例18，3-碘-4-乙酰氧基苯甲酸(64mg，0.21mmol)与5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃(50mg，0.21mmol)在二氯亚砜与四氯化锡催化反应，水解后得黄色固体，(3-碘-4-羟基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮(35mg，35％)
1H NMR(CDCl3；300MHz)，δH：2.24(s，3H，Me)，3.65(s，3H，OMe)，3.93(s，3H，OMe)，6.68(d，2H，2ArH，J＝9.0)，6.7(d，1H，ArH，J＝7.5)，6.98(d，1H，ArH，J＝8.4)，7.18(s，1H，ArH)，7.28(s，1H，ArH)，7.44(d，2H，2ArH，J＝9)，8.1(d，1H，ArH，J＝1.8)
为考察本方法所涉及到的新化合物的抗肿瘤活性，通过初步抗肿瘤药理试验进行肿瘤生长抑制活性评价。
采用体外肿瘤细胞模型，MTT法进行活性筛选试验，试验操作步骤包括：
(1)细胞培养
人乳腺癌MCF-7细胞、人前列腺癌DU-145细胞、人骨肉瘤U2OS细胞、人肺癌细胞A549细胞、人上皮细胞VEC细胞、非洲绿猴肾成纤维细胞COS-7，均使用含10％胎牛血清的DMEM进行培养，人子宫颈癌Hela细胞、小鼠白血病细胞K562细胞使用含含10％胎牛血清的1640进行培养。
取液氮中冻存的人乳腺癌MCF-7细胞、人前列腺癌DU-145细胞、人骨肉瘤U2OS细胞、人子宫颈癌Hela细胞各一管，37℃水浴复苏，用6ml培养液1000rpm离心5min，倾去上清液，重复两次后，加入含10％胎牛血清的DMEM吹打均匀后种入10ml培养瓶中，分成两份分别置于37℃、5％CO2的细胞培养箱中孵育，适时传代，以备实验所需。
(2)药物配制
所有化合物现配现用，最高浓度为100mM，化合物以DMSO配制完后(分装)置于-20℃保存，供多次使用。给药时再根据所需浓度，用DMSO进行逐步稀释。
(3)MTT法
取对数生长期的所需细胞，调整为适当浓度后种入96孔培养板，每孔100μl(约2000-4000个细胞)，并分别置于37℃、5％CO2的条件下孵育24h，给药前根据设定的终浓度，用DMSO对最高浓度药物进行稀释配制，再将配好的药物依次加入培养板孔内，每孔1μl，使其终浓度分别为为100μM、75μM、50μM、25μM、10μM，每个浓度均设3个复孔。阴性对照为等体积培养基、同时设相应浓度的DMSO溶剂对照。并且将给药后的96孔培养板分别置于37℃、5％CO2的条件下孵育48h。
采用MTT法：在96孔细胞培养板的每孔中加入20μl的5.0mg/ml MTT，并置于37℃、5％CO2的条件下孵育4h，然后吸去培养液，并在每孔加入150μl DMSO，使用酶标仪检测各孔A490值或A470值，计算抑制率，使用SPSS软件计算抑制浓度IC50值。为考察本方法所涉及到的新化合物的抗菌活性，通过初步抗菌药理试验进行微生物生长抑制活性评价。
表1.苯并呋喃-3-甲基酮类化合物抗肿瘤生物活性测试
表1说明：(1)“-”表示未做此抗肿瘤试验。
(2)试验所使用阳性对照样品分别为：Rosiglitazone——具有抗肿瘤活性的经典糖尿病治疗药物罗格列酮，Taxol——经典抗肿瘤药物紫杉醇。
(3)体外肿瘤细胞抑制试验结果说明，本方法所涉及到化合物(化合物15、22、24、26、28、30、32、34)与阳性对照样品紫杉醇(Taxol)、罗格列酮(Rosiglitazone)比较，活性基本都在20～100μM/L之间，有广谱的抗肿瘤活性。表中的羟基化合物(化合物24、26、28、30、32、34)对于肿瘤细胞有比较突出的抑制作用，说明了这些化合物包含的羟基基团，使得抗肿瘤活性得到一定的提高。表中还可以看到，化合物15和32分别针对人子宫颈癌细胞Hela和小鼠白血病细胞K562有特异性的抑制作用。此外，对于非洲绿猴肾成纤维细胞COS-7的细胞毒性试验显示，上述具备抗肿瘤活性的化合物对正常细胞毒性具有类似活性。
为考察本方法所涉及到的新化合物的抗菌活性，通过初步抗菌药理试验进行微生物生长抑制活性评价。
采用美国临床实验室标准委员会(NCCLs)对各属细菌药敏试验的具体规定M7-A6，具体试验步骤：
(1)细菌培养
大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、金色葡萄球菌、金色葡萄球菌(耐药)，均使用营养肉汤培养基进行培养；白色念珠菌使用马铃薯葡萄糖琼脂(PDA)培养基进行培养。
取冰箱中保存的大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、金色葡萄球菌、金色葡萄球菌(耐药)接种于营养肉汤培养基的试管斜面，在37℃的细菌培养箱中孵育，适时传代，以备实验所需。
取冰箱中保存的白色念珠菌接种于马铃薯葡萄糖琼脂的试管斜面，在28℃的细菌培养箱中孵育，适时传代，以备实验所需。
(2)药物配置
所有化合物配制成浓度为4mg/ml的DMSO溶液。在96孔板的第2列空内加入药液10μl，每个化合物重复1次，96孔板置于-20℃保存。
(3)抗菌试验
取对数生长期的所需微生物，使用麦氏比浊管0.5比浊，调整微生物浓度为1*108cfu/ml，用培养基稀释104得1*104cfu/ml的菌液。96孔板第一列加入不含菌液的培养基、第3～12列孔加入100μl的菌液，在第2列中加入200μl菌液，吹打6～8次后吸取100μl加入第3列，依次2倍稀释至第11列。并且将给药后的96孔培养板分别置于37℃或28℃的微生物培养箱中培养24小时。
使用酶标仪检测各孔A625值或A530值，计算抑制率，使用SPSS软件计算抑制浓度MIC50值。
表2.苯并呋喃-3-甲基酮类化合物抗菌生物活性测试
表2说明：(1)“-”表示未做此抗肿瘤试验。
(2)细菌的阳性对照药物为头孢他叮、头孢噻肟钠、青霉素钠、白藜芦醇；真菌的阳性对照药物为酮康唑、硝酸咪康唑。
(3)微生物抑制试验结果说明，本方法所涉及到化合物(化合物15、22、24、26、28、30、32、34)与阳性对照样品白藜芦醇、头孢他叮头孢噻肟钠青霉素钠比较，抑菌活性基本都在0.39～6.25μg/ml之间，有广谱的抗菌活性，且部分活性优于阳性对照物。表中的羟基化合物(化合物24、26、28、30、32、34)对于细菌有比较突出的抑制作用。表中还可以看到，化合物对白色念珠菌没有抑制作用。
Claims (4)
1.一种苯并呋喃-3-甲酮取代苯基类化合物，其特征在于，其结构式如下：
其中：R为4-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-羟基苯基、3-羟基-5-甲氧基苯基、3，5-二羟基苯基、4-氯苯基、3-甲基-4-羟基苯基、2-溴苯基、2-羟基-3-甲基苯基、3-碘-4-羟基苯基、3，5-二氯苯基、2-溴-4，5-二氟苯基、2，3-二甲氧基苯基、3-甲基苯基或2-甲氧基苯基。
2.一种制备(4-羟基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的方法，其特征在于，通过4-甲基邻碘苯甲醚制备得到5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃后与4-乙酰氧基苯甲酸反应制成(4-羟基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮；
所述的通过4-甲基邻碘苯甲醚制备得到5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃的具体步骤为：首先将4-甲基邻碘苯甲醚、氯化钯三苯膦和碘化亚铜依次溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺中并依次加入三乙胺搅拌和对甲氧基苯乙炔，经加热反应及硅胶柱分离后，得到2，4’-二甲氧基-5-甲基-二苯乙炔；然后将2，4’-二甲氧基-5-甲基-二苯乙炔溶于甲醇后加入碳酸钾回流过夜后，采用硅胶柱分离，得到5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃；
所述的(4-羟基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮通过以下方式获得：将4-乙酰氧基苯甲酸在二氯亚砜中回流后，制备成4-乙酰氧基苯甲酰氯，与5-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-苯并呋喃溶于无水二氯甲烷，加入四氯化锡，反应搅拌过夜，硅胶柱分离后，得(4-乙酰氧基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮；将(4-乙酰氧基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基苯并呋喃]-3-甲基酮溶于甲醇，加入氢氧化钾，反应后得(4-羟基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮。
3.根据权利要求2所述的制备(4-羟基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的方法，其特征是，所述的4-甲基邻碘苯甲醚通过以下方式获得：将对甲酚溶于甲醇后加入碘化钠和氢氧化钠后制成悬浊液并将次氯酸钠溶液滴加入悬浊液中进行反应后得到粗品4-甲基邻碘苯甲酚，将粗品4-甲基邻碘苯甲酚溶于丙酮后加入碳酸钾，加入碘甲烷后回流得到4-甲基邻碘苯甲醚。
4.根据权利要求2所述的制备(4-羟基苯基)-[2-(4-甲氧基苯基)-5甲基苯并呋喃]-3-甲基酮的方法，其特征是，所述的4-乙酰氧基苯甲酸通过以下方式获得：将4-羟基苯甲酸溶于吡啶，滴加乙酸酐，室温反应，得4-乙酰氧基苯甲酸。
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