CN102153530A

CN102153530A - 一种合成决奈达隆关键中间体的新方法

Info

Publication number: CN102153530A
Application number: CN2011100364080A
Authority: CN
Inventors: 刘沫毅
Original assignee: BEIJING ORGGREEN CHEMISTRY TECHNOLOGY CO LTD
Current assignee: BEIJING ORGGREEN CHEMISTRY TECHNOLOGY CO LTD
Priority date: 2011-02-12
Filing date: 2011-02-12
Publication date: 2011-08-17

Abstract

本发明涉及一种合成2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的新方法，此中间体为治疗房颤的新药决奈达隆的关键中间体。本发明采用2-丁基-5-硝基苯并呋喃为起始原料，与对乙酰氧基苯甲酰氯进行付氏酰基化反应，得到2-丁基-3-(4-乙酰氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，经氢氧化钠水解得到目标产物。

Description

一种合成决奈达隆关键中间体的新方法

技术领域：

本发明涉及一种治疗房颤药物决奈达隆关键中间体的制备方法，该方法可得到低成本、低污染的决奈达隆中间体2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，用于合成药物决奈达隆。

背景技术：

决奈达隆(国际通用名：Dronedarone，商品名：Multaq)是赛诺菲—安万特用了近20年时间研发成功的一种新的治疗房颤的新药。其化学结构与治疗房颤的标准药物胺碘酮相似，作用机制相同，均为钾离子通道阻滞剂。决奈达隆是目前经临床试验证明唯一显示出能够显著降低房颤/心房扑动患者发病率和死亡率的抗心律失常药物，是过去20年里，抗心律失常药物研发领域里具里程碑意义的创新新药。因为此前还没有一个药物被证明能够降低心律失常患者的死亡率。

决奈达隆已完成开发并于2008年向全球各主要国家提出上市申请，是美国FDA优先审评品种。2009年7月1日获FDA批准上市，2009年8月12日获加拿大批准，2009年12月2日获欧盟批准。国际权威分析机构预计，到2015年决奈达隆年销售额将超过23亿美元。各国批准的决奈达隆的适应症均为用于阵发性或持续性房颤或房扑疾病的治疗或房颤或房扑合并其它心血管疾病的治疗。

决奈达隆具有下面的结构：

目前，合成决奈达隆的主要方法有以下几种：

路线①专利CN01820378.7公开了合成决奈达隆的方法，采用2-丁基-5-硝基苯并呋喃为起始原料，与4-(3-二正丁胺基丙氧基)苯甲酰氯盐酸盐经付氏反应、还原氨化、甲磺酰化得到终产品决奈达隆。

路线②：专利CN200880116389.9报道公开了合成关键中间体(1)2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的方法，这一关键中间体再经烷基化、氢化、酰化、成盐得到决奈达隆的路线。

路线③EP471609报道了合成关键中间体1的方法，采用对甲氧基苯甲酰氯与2-丁基-5-硝基苯并呋喃经付氏反应得到得到2-丁基-3-(4-乙酰氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，经无水AlCl3脱甲基得到关键中间体1，经烷基化、还原、甲磺酰化得到决奈达隆。

路线一采用4-(3-二正丁胺基丙氧基)苯甲酰氯盐酸盐进行付氏反应，该酰氯因含氨基盐酸盐存在，产品溶解性较差，付氏反应副反应较多，产品不易结晶，不易纯化，不易得到高纯度的决奈达隆；路线二合成方法较为繁琐，合成收率较低；路线三是较常使用的合成决奈达隆的方法，但脱甲基较为困难，采用了大量的无水三氯化铝(6当量以上)或采用吡啶盐酸盐高温脱甲氧基，条件均比较苛刻，且易造成较大的环境污染。本发明在路线三的基础上进行改进，采用对乙酰氧基苯甲酰氯与2-丁基-5-硝基苯并呋喃进行付氏反应得到2-丁基-3-(4-乙酰氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，经碱水解得到关键中间体2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，经烷基化、还原、甲磺酰化得到决奈达隆。本发明付氏反应收率高，产品可容易的水解得到目标中间体，产品易纯化，避免了使用大量的无水三氯化铝、吡啶盐酸盐等高污染物料及高温的苛刻条件。

发明内容：

本发明的目标是开发一种低成本的合成决奈达隆中间体2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的合成方法，解决原工艺污染重，纯度低的缺陷。我们在以下几个方面取得了良好改进效果：

合成对乙酰氧基苯甲酸文献采用的是对甲苯磺酸催化的方法，成本较高，我们采用浓硫酸做催化剂，低成本高收率的得到了对乙酰氧基苯甲酸。

乙酰氧基保护基团在酸性条件下一般稳定性不如甲氧基，无法采用强酸性催化剂进行酰化反应，但我们惊奇的发现，对乙酰氧基苯甲酸可在草酰氯条件下得到酰氯，同时在酸性较强的氯化亚砜条件下，在室温反应也可得到目标酰氯。该乙酰氧基保护的酰氯在路易斯酸催化的付氏反应条件下是稳定的，可以高收率的得到目标酰化产物。该乙酰保护基团可以在碱性条件下温和的脱去，通过酸碱条件的变化及在水和有机相的分配系数变化，可以通过萃取纯化产品，得到高纯度的关键中间体2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃。

技术方案：

本发明提供了一种合成决奈达隆关键中间体2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的新方法。

本发明的方法，采用以下反应路线：

对乙酰氧基苯甲酰氯的合成：

Setp1：对乙酰氧基苯甲酸A的合成，以对羟基苯甲酸为起始原料，与乙酸酐在浓硫酸催化下反应得到对乙酰氧基苯甲酸

Setp2：合成酰氯B可采用氯化亚砜或草酰氯在卤代烃为溶剂条件下温和的得到

2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的合成：

Setp1：2-丁基-5-硝基苯并呋喃与酰氯B在卤代烃溶剂下，采用路易斯酸为催化剂(ZnCl₂、FeCl₃、AlCl₃、SnCl₄等)，室温反应得到中间体C

Step2：中间体C经无机碱在水、醇、有机溶剂/水等体系下水解，可得到关键中间体2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，用于决奈达隆的合成。

具体实施方式：

实施例1：对乙酰氧基苯甲酸A的合成

将138g对羟基苯甲酸投入2L三口瓶中，滴加200ml乙酸酐并充分搅拌，缓慢滴毕加入1ml浓硫酸，升温剧烈，继续搅拌10min，固体逐渐溶解。然后升温至85～90℃，反应1h，TLC(氯仿∶甲醇15∶1)监控原料反应完毕，撤掉油浴，冷却析晶至40～50℃，加入700ml水，冷却至室温，然后冰水浴(5～15℃)冷却，搅拌1h后过滤，水洗至中性。55℃鼓风干燥6h以上，得175g白色固体，收率97％。熔点：190～192℃

实施例2：草酰氯法对乙酰氧基苯甲酰氯B的合成

于10～20℃条件下，将90g对乙酰氧基苯甲酸(A)悬浮于130ml二氯甲烷(不溶状态)中，然后滴加50ml草酰氯与20ml二氯甲烷的混合溶液(如产生气泡较少，可加快速度)，缓慢滴加20滴DMF(1ml)，温度基本保持在10～20℃，滴毕后，升温至25～30℃，反应至溶液变成澄清(注意加CaCl₂干燥管，防水同时让反应产生的CO、CO₂、HCl及时排出)大约需40～60min。TLC监测反应完成，40℃下蒸干溶剂，得到98g淡黄色油状物，直接用于下步反应。

实施例3：氯化亚砜法合成对乙酰氧基苯甲酰氯B

于10～20℃条件下，将90g对乙酰氧基苯甲酸(A)悬浮于130ml二氯甲烷(不溶状态)中，然后滴加43ml氯化亚砜与20ml二氯甲烷的混合溶液(如产生气泡较少，可加快速度)，缓慢滴加20滴DMF(1ml)，温度基本保持在10～20℃，滴毕后，升温至回流反应(回流管上注意加CaCl₂干燥管，防水同时让反应产生的SO₂、HCl及时排出)，反应3h至溶液变成澄清。TLC监测反应完成，40℃下蒸除溶剂，得到99g淡黄色油状物，直接用于下步反应。

实施例4：2-丁基-3-(4-乙酰氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃C的合成

氮气保护下，加入2-丁基-5-硝基苯并呋喃11g(0.05mol)、12g酰氯B、80ml二氯甲烷，冷浴降至0～5℃，加入无水氯化锌13.5g，维持温度反应30分钟，撤去冷浴，升温至20～25℃，反应8小时，TLC监测反应，反应完全，将反应液倾入100ml冰水中，搅拌，分液，用饱和柠檬酸溶液、盐水溶液洗涤有机相，有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，经甲醇重结晶得17.5g棕黄色固体，收率92％。

实施例5：氯苯为溶剂合成中间体C

氮气保护下，加入2-丁基-5-硝基苯并呋喃11g(0.05mol)、12g酰氯B、80ml氯苯，冷浴降至0～5℃，加入无水氯化锌13.5g，维持温度反应30分钟，撤去冷浴，升温至20～25℃，反应8小时，TLC监测反应，反应完全，将反应液倾入100ml冰水中，搅拌，分液，用饱和柠檬酸溶液、盐水溶液洗涤有机相，有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，经甲醇重结晶得17g棕黄色固体，收率90％。

实施例6：AlCl₃体系合成2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃

氮气保护下，加入2-丁基-5-硝基苯并呋喃11g(0.05mol)、12g酰氯B、80ml氯苯，冷浴降至0～5℃，加入无水AlCl₃13.5g，维持温度反应30分钟，撤去冷浴，升温至20～25℃，反应4小时，TLC监测反应，反应完全，将反应液倾入100ml冰水中，搅拌，分液，用1N盐酸、盐水溶液洗涤有机相，分出有机相，加入20氢氧化钠水溶液，30～35℃反应4小时，分去有机相，水层用甲苯洗涤，调酸，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥后浓缩溶剂，经甲苯重结晶，得11.8g黄色固体，熔点133～135℃，HPLC纯度，98.9％

实施例7：FeCl₃体系合成中间体C

氮气保护下，加入2-丁基-5-硝基苯并呋喃11g(0.05mol)、12g酰氯B、80ml二氯甲烷，冷浴降至0～5℃，加入FeCl₃16g，维持温度反应30分钟，撤去冷浴，升温至20～25℃，反应过夜，TLC监测反应，反应完全，将反应液倾入100ml冰水中，搅拌，分液，用饱和柠檬酸溶液、盐水溶液洗涤有机相，有机相经无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干，经甲醇重结晶得17.1g棕黄色固体，收率90％。

实施例8：醇体系下2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的合成

19g中间体C加入100ml甲醇中，加入4g氢氧化钠，氮气保护下室温反应1小时，TLC点板反应完全，用1N盐酸调pH到2～3，蒸除甲醇，加入二氯甲烷100ml、水100ml，萃取分层，有机层用盐水洗涤，干燥后蒸干，经甲苯重结晶得2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃15.7g，收率93％。HPLC纯度98.5％。

实施例9：有机水混合体系水解合成关键中间体1

19g中间体C加入100ml甲苯中，加入20％氢氧化钠水溶液50ml，氮气保护下室温反应4小时，TLC点板反应完全，分去有机相，水相用1N盐酸调pH值到2～3，用乙酸乙酯萃取，有机相干燥后蒸干，产品经甲苯重结晶得黄色固体15.2g，收率90％。HPLC纯度，99.2％。

Claims

1.一种合成决奈达隆关键中间体2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的新方法，该方法包括以下步骤：

(1)、2-丁基-5-硝基苯并呋喃与对乙酰氧基苯甲酰氯在路易斯催化下，卤代烃为溶剂条件下，经付氏酰基化反应得到2-丁基-3-(4-乙酰氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃(中间体C)

(2)2-丁基-3-(4-乙酰氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃(中间体C)经碱水解得到2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃

合成路线图如下：

。

2.权利要求1所述的方法，其特征在于，使用的酰氯为对乙酰氧基苯甲酰氯。

3.权利要求1所述的方法，其特征在于，路易斯酸催化剂为ZnCl₂、FeCl₃、AlCl₃、SnCl₄等，优选为ZnCl₂、FeCl₃、AlCl。₃

4.权利要求1所述的方法，溶剂为卤代烃，优选为二氯甲烷。

5.权利要求1所述的方法，路易斯的用量为反应底物(苯并呋喃)的1.5到2.5倍。

6.权利要求1所述的方法，水解所用的碱为无机碱，优选氢氧化钠和氢氧化钾。

7.权利要求1所述的方法，水解溶剂为水、醇或水和有机溶剂的混合相。

8.对乙酰氧基苯甲酰氯的合成方法，包括以下反应步骤：

(1)对羟基苯甲酸在浓硫酸催化下和乙酸酐反应得到对乙酰氧基苯甲酸(A)

(2)对乙酰氧基苯甲酸经草酰氯或氯化亚砜反应得到对乙酰氧基苯甲酰氯(B)

反应路线如下：

。

9.权利要求8所述，合成酰氯使用的酰氯化剂为氯化亚砜或草酰氯。

10.权利要求8所述，合成对乙酰氧基苯甲酸所用的催化剂为浓硫酸。