CN102321058B - 一种合成盐酸决奈达隆的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成盐酸决萘达隆的新方法。本发明采用2-丁基-5-硝基苯并呋喃为起始原料，与对氯丙氧基苯甲酰氯进行付氏酰基化反应，得到2-丁基-3-(4-氯丙氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，与二丁胺反应得5-硝基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃，然后经过常温常压钯碳催化氢化，甲璜酰化，成盐酸盐得到目标产物。
Description
技术领域：
本发明属于药学领域，涉及一种治疗房颤药物及其制备方法，具体涉及盐酸决奈达隆的制备方法。
背景技术：
决奈达隆(国际通用名：Dronedarone，商品名：Multaq)是赛诺菲-安万特用了近20年时间研发成功的一种新的治疗房颤的新药。其化学结构与治疗房颤的标准药物胺碘酮相似，作用机制相同，均为钾离子通道阻滞剂。决奈达隆是目前经临床试验证明唯一显示出能够显著降低房颤/心房扑动患者发病率和死亡率的抗心律失常药物，是过去20年里，抗心律失常药物研发领域里具里程碑意义的创新新药。因为此前还没有一个药物被证明能够降低心律失常患者的死亡率。
决奈达隆已完成开发并于2008年向全球各主要国家提出上市申请，是美国FDA优先审评品种。2009年7月1日获FDA批准上市，2009年8月12日获加拿大批准，2009年12月2日获欧盟批准。国际权威分析机构预计，到2015年决奈达隆年销售额将超过23亿美元。各国批准的决奈达隆的适应症均为用于阵发性或持续性房颤或房扑疾病的治疗或房颤或房扑合并其它心血管疾病的治疗。
决奈达隆具有下面的结构：
目前，合成决奈达隆的主要方法有以下几种：
路线①专利CN01820378.7公开了合成决奈达隆的方法，采用2-丁基-5-硝基苯并呋喃为起始原料，与4-(3-二正丁胺基丙氧基)苯甲酰氯盐酸盐经付氏反应、还原氨化、甲磺酰化得到终产品决奈达隆。
路线②：专利CN200880116389.9报道公开了合成关键中间体(1)2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的方法，这一关键中间体再经烷基化、氢化、酰化、成盐得到决奈达隆的路线。
路线③EP471609报道了合成关键中间体1的方法，采用对甲氧基苯甲酰氯与2-丁基-5-硝基苯并呋喃经付氏反应得到2-丁基-3-(4-乙酰氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，经无水AlCl3脱甲基得到关键中间体1，经烷基化、还原、甲磺酰化得到决奈达隆。
路线一采用4-(3-二正丁胺基丙氧基)苯甲酰氯盐酸盐进行付氏反应，该酰氯因含氨基盐酸盐存在，产品溶解性较差，付氏反应副反应较多，产品不易结晶，不易纯化，不易得到高纯度的决奈达隆；路线二合成方法较为繁琐，合成收率较低；路线三是较常使用的合成决奈达隆的方法，但脱甲基较为困难，采用了大量的无水三氯化铝(6当量以上)或采用吡啶盐酸盐高温脱甲氧基，条件均比较苛刻，且易造成较大的环境污染。
本发明在现有技术的基础上进行改进，采用对氯丙氧基苯甲酰氯与2-丁基-5-硝基苯并呋喃进行付氏反应得到2-丁基-3-(4-氯丙氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，经烷基化、还原、甲磺酰化，成盐得到决奈达隆。本发明付氏反应收率高，产品易纯化，避免了使用大量的无水三氯化铝、吡啶盐酸盐等高污染物料及高温的苛刻条件，而且终产品盐酸决萘达隆的纯度高。
发明目的：
本发明的目的在于提供一种低成本、低污染的合成高纯度盐酸决奈达隆的方法，解决原工艺污染重，纯度低的缺陷。
本发明所述的合成盐酸决奈达隆的新方法，该方法包括以下步骤：
(1)2-丁基-5-硝基苯并呋喃与对氯丙氧基苯甲酰氯在路易斯酸催化剂，卤代烃为溶剂的条件下，经付氏酰基化反应得到2-丁基-3-(4-氯丙氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃(中间体A)
(2)2-丁基-3-(4-氯丙氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃(中间体A)与二丁胺在非质子性极性溶剂中，无机碱或有机碱做缚酸剂，反应得到5-硝基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃(中间体B)
(3)5-硝基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃经钯碳常温常压催化氢化，草酸成盐得到5-氨基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃草酸盐(中间体C)
(4)5-氨基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃草酸盐经甲璜酰化得到决萘达隆游离碱(中间体D)
(5)决萘达隆游离碱溶于乙酸乙酯，通入氯化氢气体，成盐酸盐，直接旋干得到盐酸决萘达隆粗品，再经乙酸乙酯-水搅洗，丙酮重结晶得到盐酸决萘达隆。
其中，步骤1使用的酰氯为对氯丙氧基苯甲酰氯。
其中，所述路易斯酸催化剂选自：ZnCl2、FeCl3、AlCl3或SnCl4，优选为ZnCl2、FeCl3、AlCl3。
其中，所述路易斯酸的用量为反应底物(2-丁基-5-硝基苯并呋喃)的1.5到2.5倍(摩尔比)。
其中，所述卤代烃优选为：二氯甲烷。
步骤2中，所述非质子性溶剂选自：乙腈或DMF，优选乙腈。
步骤2中，所述缚酸剂选自：碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯，优选碳酸钾或碳酸铯。
步骤2中，所述催化氢化反应是在常温常压，醇类溶剂中进行的。所述醇类溶剂选自：甲醇或乙醇，优选乙醇。
其中，所述成盐酸盐，是将决萘达隆游离碱溶于乙酸乙酯，然后通入氯化氢气体，直接旋干得盐酸决萘达隆粗品。
其中，所述决萘达隆盐酸盐的精制，是先用乙酸乙酯-水搅洗，再用丙酮重结晶。其中，所述乙酸乙酯-水的重量比例1∶1-9∶1，优选7∶3。
本发明的合成路线图如下：
优选的，本发明的制备方法包括以下步骤：
(1)2-丁基-3-(4-氯丙氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃A的合成
将2-丁基-5-硝基苯并呋喃加入到三口瓶中，然后冰浴下分批加入AlCl3，冷至，滴加对氯丙氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，滴加过程控制内温不超过25℃，滴毕，移去冰浴，室温搅拌，将反应液蒸干，残余物加入乙酸乙酯溶解，冰浴搅拌下分批加入适量水，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液洗脱，水层用乙酸乙酯反萃一次，合并有机相，饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得标题化合物，直接用于下一步反应；
(2)5-硝基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃的制备
将2-丁基-3-(4-氯丙氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，碳酸钾，丁酮加入到三口瓶中，室温搅拌，然后滴加二丁胺，滴毕搅拌回流，过滤，旋干，残余物加入乙醚溶解，碳酸氢钠水溶液洗，水洗，有机相干燥，过滤，加入活性炭适量，脱色，抽滤，旋干，得油状物粗品；
(3)5-氨基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃草酸盐的制备
将5-硝基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃溶于乙醇，加入钯碳，抽真空，氢气置换，常温常压搅拌，抽滤除去钯碳，滤液加入草酸，搅拌，开始析出固体，抽滤，干燥，得标题化合物；
(4)决萘达隆游离碱的制备
将上步5-氨基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃草酸盐加入到DCM中，在加入饱和碳酸钠溶液，至pH＝10，静置分液，有机相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加入三乙胺，降温，滴加甲磺酰氯的DCM溶液，升至室温搅拌，盐洗，水洗，有机相干燥，过滤，旋干，得粗品，直接用于下一步成盐；
(5)盐酸决萘达隆的制备
将决萘达隆游离碱溶于乙酸乙酯，室温搅拌下，通入盐酸气体，至pH＝2.然后旋干得盐酸决萘达隆粗品，然后用乙酸乙酯-水搅洗，再用丙酮重结晶，得盐酸决萘达隆。
进一步优选的，本发明的制备方法包括以下步骤：
(1)2-丁基-3-(4-氯丙氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃A的合成将100g 2-丁基-5-硝基苯并呋喃加入1L三口瓶，然后冰浴下分批加入91.2gAlCl3，冷至内温10℃后，滴加116.9g对氯丙氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液64ml，滴毕，移去冰浴，室温搅拌，将反应液蒸干，残余物加入600ml乙酸乙酯溶解，冰浴搅拌下分批加入100ml水，然后加入600ml×2饱和碳酸氢钠水溶液洗，水层用200ml乙酸乙酯反萃一次，合并有机相，600ml×1饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，即可；
(2)5-硝基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃的制备
将0.277mol的2-丁基-3-(4-氯丙氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，38.2g的碳酸钾，470ml丁酮加入1L三口瓶，室温搅拌，然后滴加0.277mol的二丁胺，滴毕80℃搅拌回流16小时，过滤，旋干，残余物加入乙醚溶解，5％的碳酸氢钠水溶液洗1次，水洗1次，有机相干燥，过滤，加入活性炭适量，脱色，抽滤，旋干，即可；
(3)5-氨基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃草酸盐的制备
将74g的5-硝基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃溶于444ml的乙醇中，加入10％钯碳14g，抽真空，氢气置换，常温常压搅拌，抽滤除去钯碳，滤液加入草酸40g，搅拌半小时，开始析出固体，继续搅拌，抽滤，干燥，即可；
(4)决萘达隆游离碱的制备
将上步153g的5-氨基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃草酸盐加入到400ml的DCM中，加入饱和碳酸钠溶液，至pH＝10，静置分液，有机相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加入46.7ml三乙胺，降温至0℃，滴加17.8ml甲磺酰氯的DCM(20ml)溶液，升至室温搅拌约18小时，盐洗，水洗，有机相干燥，过滤，旋干，即可；
(5)盐酸决萘达隆的制备
将决萘达隆游离碱88g溶于500ml乙酸乙酯中，室温搅拌下，通入盐酸气体，至pH＝2.然后旋干得盐酸决萘达隆粗品，然后乙酸乙酯-水(7∶3)搅洗，再用丙酮重结晶，得盐酸决萘达隆。
本发明最优选的制备方法在实施例中。
本发明的制备方法与现有技术相比较，反应收率高，成本低，操作简单，产品易纯化，避免了使用大量的无水三氯化铝、吡啶盐酸盐等高污染物料及高温的苛刻条件，而且终产品盐酸决萘达隆的纯度高。
具体实施方式：
实施例1：
实施例1：2-丁基-3-(4-氯丙氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃A的合成将2-丁基-5-硝基苯并呋喃(100g，0.456mol)加入1L三口瓶，然后冰浴下分批加入AlCl3(91.2g，0.684mol)，冷至内温10℃后，滴加对氯丙氧基苯甲酰氯(116.9g，0.501mol)的二氯甲烷溶液(64)ml，滴加过程控制内温不超过25℃，滴毕，移去冰浴，室温搅拌12小时，将反应液蒸干，残余物加入乙酸乙酯(600ml)溶解，冰浴搅拌下分批加入水(100ml)，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液洗(600ml×2)，水层用乙酸乙酯(200ml)反萃一次，合并有机相，饱和食盐水洗(600ml×1)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得标题化合物172g。直接用于下一步反应。
LC-MS＝[M+H]+＝416
实施例2：
5-硝基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃的制备将2-丁基-3-(4-氯丙氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃(0.277mol)，碳酸钾38.2g(0.277mol)，丁酮(470ml)加入1L三口瓶，室温搅拌一小时，然后滴加二丁胺(0.277mol)，滴毕80℃搅拌回流约16小时，TLC(DCM∶MeOH＝10∶1)检测原料消失。过滤，旋干，残余物加入乙醚溶解，5％的碳酸氢钠水溶液洗1次，水洗1次，有机相干燥，过滤，加入活性炭适量，脱色，抽滤，旋干，得油状物粗品120g，收率85％，直接用于下一步即可。
实施例3：
5-氨基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃草酸盐的制备
将5-硝基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃74g(0145mol)溶于乙醇(444ml)，加入10％钯碳14g，抽真空，氢气置换三次，常温常压搅拌约18小时，TLC(DCM∶MeOH＝10∶1)监测原料消失.抽滤除去钯碳，滤液加入草酸40g(0.317mol)，搅拌半小时，开始析出固体，继续搅拌约40分钟，抽滤，干燥，得标题化合物76g，收率80％.
实施例4：
决萘达隆游离碱的制备
将上步5-氨基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃草酸盐153g(0.232mol)加入到DCM(400ml)中，加入饱和碳酸钠溶液，至pH＝10，静置分液，有机相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加入三乙胺(46.7ml，0.338mol)，降温至0℃，滴加甲磺酰氯(17.8ml，0.23mol)的DCM(20ml)溶液，升至室温搅拌约18小时，TCL(DCM∶MeOH＝10∶1)检测原料消失。盐洗，水洗，有机相干燥，过滤，旋干，得粗品(油状物)118g，收率96％，直接用于下一步成盐。
实施例5：
盐酸决萘达隆的制备
将决萘达隆游离碱88g(0.158mol)溶于乙酸乙酯(500ml)，室温搅拌下，通入盐酸气体，至pH＝2.然后旋干得盐酸决萘达隆粗品。然后乙酸乙酯-水(7∶3)搅洗，再用丙酮重结晶，得盐酸决萘达隆70g。HPCL纯度：99.4％LC-MS＝[M+H]+＝557
Claims (5)
1.一种合成盐酸决奈达隆的方法，包括以下步骤：
（1）2-丁基-5-硝基苯并呋喃与对氯丙氧基苯甲酰氯在路易斯酸催化剂，卤代烃为溶剂的条件下，经付氏酰基化反应得到2-丁基-3-(4-氯丙氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃；
（2）2-丁基-3-(4-氯丙氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃与二丁胺在非质子性极性溶剂中，无机碱或有机碱做缚酸剂，反应得到5-硝基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃；
（3）5-硝基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃经钯碳常温常压催化氢化,草酸成盐得到5-氨基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃草酸盐；
（4）5-氨基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃草酸盐经甲磺酰化得到决萘达隆游离碱；
（5）决萘达隆游离碱溶于乙酸乙酯，通入氯化氢气体，成盐酸盐，直接旋干得到盐酸决萘达隆粗品，再经乙酸乙酯-水搅洗，丙酮重结晶得到盐酸决萘达隆；其合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
步骤1）使用的酰氯为对氯丙氧基苯甲酰氯；路易斯酸催化剂选自：ZnCl2、FeCl3、AlCl3或SnCl4，路易斯酸的用量为反应底物2-丁基-5-硝基苯并呋喃的1.5到2.5倍，所述卤代烃为：二氯甲烷；
步骤2）所述非质子性溶剂选自：乙腈或DMF，所述缚酸剂选自：碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯；
步骤3）所述催化氢化反应是在常温常压，醇类溶剂中进行的，所述醇类溶剂选自：甲醇或乙醇，
步骤5）所述成盐酸盐，是将决萘达隆游离碱溶于乙酸乙酯，然后通入氯化氢气体，直接旋干得盐酸决萘达隆粗品，所述决萘达隆盐酸盐的精制，是先用乙酸乙酯-水搅洗，再用丙酮重结晶。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，
步骤1）所述路易斯酸催化剂选自：ZnCl2、FeCl3或AlCl3，
步骤2）所述非质子性溶剂选自：乙腈，所述缚酸剂选自：碳酸钾或碳酸铯，
步骤3）所述醇类溶剂选自乙醇，
步骤5）所述乙酸乙酯-水的重量比例1：1-9：1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)2-丁基-3-(4-氯丙氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃A的合成
将2-丁基-5-硝基苯并呋喃加入到三口瓶中，然后冰浴下分批加入AlCl3，冷至，滴加对氯丙氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，滴加过程控制内温不超过25℃，滴毕，移去冰浴，室温搅拌，将反应液蒸干，残余物加入乙酸乙酯溶解，冰浴搅拌下分批加入适量水，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液洗脱，水层用乙酸乙酯反萃一次，合并有机相，饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得标题化合物，直接用于下一步反应；
（2）5-硝基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃的制备
将2-丁基-3-(4-氯丙氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，碳酸钾，丁酮加入到三口瓶中，室温搅拌，然后滴加二丁胺，滴毕搅拌回流，过滤，旋干，残余物加入乙醚溶解，碳酸氢钠水溶液洗，水洗，有机相干燥，过滤，加入活性炭适量，脱色，抽滤，旋干，得油状物粗品；
（3）5-氨基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃草酸盐的制备
将5-硝基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃溶于乙醇，加入钯碳,抽真空，氢气置换，常温常压搅拌,抽滤除去钯碳，滤液加入草酸，搅拌，开始析出固体，抽滤，干燥，得标题化合物；
(4)决萘达隆游离碱的制备
将上步5-氨基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃草酸盐加入到DCM中，在加入饱和碳酸钠溶液，至pH=10，静置分液，有机相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加入三乙胺，降温，滴加甲磺酰氯的DCM溶液，升至室温搅拌，盐洗，水洗，有机相干燥，过滤，旋干，得粗品，直接用于下一步成盐；
（5）盐酸决萘达隆的制备
将决萘达隆游离碱溶于乙酸乙酯，室温搅拌下，通入盐酸气体，至pH=2，然后旋干得盐酸决萘达隆粗品，然后用乙酸乙酯-水搅洗，再用丙酮重结晶,得盐酸决萘达隆。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)2-丁基-3-(4-氯丙氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃A的合成将100g2-丁基-5-硝基苯并呋喃加入1L三口瓶，然后冰浴下分批加入91.2gAlCl3，冷至内温10℃后，滴加116.9g对氯丙氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液64ml，滴毕，移去冰浴，室温搅拌，将反应液蒸干，残余物加入600ml乙酸乙酯溶解，冰浴搅拌下分批加入100ml水，然后加入600ml×2饱和碳酸氢钠水溶液洗，水层用200ml乙酸乙酯反萃一次，合并有机相，600ml×1饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，即可；
（2）5-硝基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃的制备
将0.277mol的2-丁基-3-(4-氯丙氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，38.2g的碳酸钾，470ml丁酮加入1L三口瓶，室温搅拌，然后滴加0.277mol的二丁胺，滴毕80℃搅拌回流16小时，过滤，旋干，残余物加入乙醚溶解，5%的碳酸氢钠水溶液洗1次，水洗1次，有机相干燥，过滤，加入活性炭适量，脱色， 抽滤，旋干，即可；
（3）5-氨基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃草酸盐的制备
将74g的5-硝基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃溶于444ml的乙醇中，加入10%钯碳14g,抽真空，氢气置换，常温常压搅拌，抽滤除去钯碳，滤液加入草酸40g，搅拌半小时，开始析出固体，继续搅拌，抽滤，干燥，即可；
（4）决萘达隆游离碱的制备
将上步153g的5-氨基-2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃草酸盐加入到400ml的DCM中，加入饱和碳酸钠溶液，至pH=10，静置分液，有机相水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液加入46.7ml三乙胺，降温至0℃，滴加甲磺酰氯和DCM的混合溶液，升至室温搅拌约18小时，盐洗，水洗，有机相干燥，过滤，旋干，即可；
其中甲磺酰氯和DCM的混合溶液由17.8ml甲磺酰氯和20ml DCM溶液组成；
（5）盐酸决萘达隆的制备
将决萘达隆游离碱88g溶于500ml乙酸乙酯中，室温搅拌下，通入盐酸气体，至pH=2，然后旋干得盐酸决萘达隆粗品，然后用比例为7：3的乙酸乙酯-水搅洗，再用丙酮重结晶,得盐酸决萘达隆。
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