CN106892886B - 一种盐酸决奈达隆的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸决奈达隆的制备方法：步骤(1)：用钯炭将化合物1氢化，不分离，直接与草酸反应生成化合物草酸盐。氢化反应中，用冰醋酸调节反应物料的pH值至4.5～4.8可提高反应速率与产品质量；另外，氢化反应过程中冷却反应物料至15～20℃，可保证产品收率。步骤(2)：用无机弱碱(氨水溶液)处理草酸盐，然后与甲烷磺酰氯和盐酸反应生成盐酸决奈达隆，精制后得纯品。此步反应在与甲烷磺酰氯反应前控制反应物料水分不得过0.30％，可保证反应完全，提高收率。本发明操作简单，产品收率较高，纯度较高，利于商业化生产。

Description

一种盐酸决奈达隆的制备方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸决奈达隆的制备方法，属于制药领域。
背景技术
盐酸决奈达隆，化学名：N-(2-丁基-3-(4-(3-二丁基氨基丙氧基)苯甲酰基)苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺盐酸盐，是抗心律失常药。
专利US5223510公布的合成路线如下：首先，硝基苯并呋喃与对甲氧苯甲酰氯发生苯甲酰化反应，接着脱甲基化，然后与N-(3-氯丙基)二丁胺发生烷基化反应生成2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃(化合物1)，催化还原化合物1得化合物2，化合物2磺酰胺化得盐酸决奈达隆。
化合物1：2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃，分子式：C30H40N2O5，分子量：508.65
化合物2：5-氨基-2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基苯并呋喃，分子式：C30H42N2O3，分子量：478.67
专利CN1295200C在专利US5223510的启发下开发了一种制备盐酸决奈达隆的新方法，包括：
步骤1：由一种或一种以上选自卤代烃或非卤代烃的溶剂组成的有机相中，在最大3摩尔当量路易斯酸催化存在下，2-丁基-5-硝基苯并呋喃与4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐反应，再水解生成化合物1盐酸盐，无需分离，该产物回收至有机相中用碱性试剂处理生成化合物1。收率：95％；纯度：98.3％。
步骤2：化合物1在适当催化剂(如氧化铂)下氢化得化合物2。收率：98.4％；纯度：95.3％。
步骤3：化合物2在酸受体(如三乙胺)存在下，与甲磺酰氯或甲磺酸酐反应，得到粗产物，用硅胶柱洗脱色谱法纯化粗产物得决奈达隆。收率：61.6％，纯度：99.0％。
步骤4：决奈达隆与盐酸反应生成盐酸决奈达隆。收率：95.3％。
专利US5223510(公布的合成路线使用了氯化铝，导致氢氧化铝大量排出，污染严重，处理也很昂贵。另外，该方法的最大收率仅60％。不适合工业化生产。
专利CN1295200C在决奈达隆的生产中使用硅胶柱色谱法纯化，收率仅61.6％。众所周知，色谱法不仅费时而且不利于商业化生产。
本发明旨在开发一种收率高，且适合工业化生产的方法即可制备纯度高、收率高的盐酸决奈达隆。
发明内容
针对现有技术的缺点，本发明涉及一种收率高，且适合工业化生产的方法即可制备纯度高、收率高的盐酸决奈达隆。
一种盐酸决奈达隆的制备方法，其步骤如下：
步骤(1)：用钯炭将化合物1氢化，不分离，直接与草酸反应生成化合物草酸盐(Org.Process Res.Dev.2012,16,677-681报道了以草酸盐为中间体合成盐酸决奈达隆的合成路线)。氢化反应中，用冰醋酸调节反应物料的pH值至4.5～4.8可提高反应速率与产品质量；另外，氢化反应过程中冷却反应物料至15～20℃，可保证产品收率。
步骤(2)：用无机弱碱(氨水溶液)处理草酸盐，然后与甲烷磺酰氯和盐酸反应生成盐酸决奈达隆，精制后得纯品。此步反应在与甲烷磺酰氯反应前控制反应物料水分不得过0.30％，可保证反应完全，提高收率。
作为优选，所述步骤(1)：生产2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃二草酸盐
室温下，投入丁酮(240L)、碳酸钾(17.9kg)、2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃(40.0kg)和N-(3-氯丙基)二丁胺(26.6kg)至反应釜，搅拌并加热至75～81℃，保持反应9小时后冷却至室温，过滤，用丁酮(80L)洗涤，收集滤液。50℃以下真空蒸馏除去溶剂，冷却至室温后投入乙酸乙酯(200L)和水(200L)，搅拌15分钟后静置30分钟，分离下层水相丢弃，保留有机相。投入活性炭(1.0kg)，搅拌30分，过滤，用乙酸乙酯(40L)洗涤，45℃以下真空蒸馏除去溶剂。投入乙酸乙酯(280L)，用冰醋酸调节pH值至4.5～4.8，卸载反应物料至洁净容器。室温下，投入钯炭悬浮液(将6.0kg钯炭溶于20L乙酸乙酯)，冷却至15～20℃，加真空使反应釜中真空度达600mmHg。在约18℃充入氢气使反应釜中的压强达1～3kg/cm2，搅拌约25分钟，继续通入氢气使反应釜中的压强达3～5kg/cm2，保持反应2小时后关闭氢气阀门，释放氢气至水池，通入氮气使反应釜中的压强达1.5～2kg/cm2，搅拌5分钟，释放氮气至水池。加压(1.5～2kg/cm2氮气压)过滤，收集滤液至盛有25％氨水溶液(30L氨水溶于300L水中)的容器中，释放氮气，用乙酸乙酯(120L)洗涤，收集滤液并合并。投入滤液至反应釜，搅拌20分钟后静置约30分钟，分离，弃去水相。室温下，向有机相中投入25％氨水溶液(30L氨水溶于300L水中)，搅拌约15分钟后静置30分钟，分离，弃去水相。室温下，向有机相中投入氯化钠溶液(40kg氯化钠溶于200L水中)，搅拌约15分钟后静置30分钟，分离，弃去水相。在约30℃蒸馏除去乙酸乙酯，投入乙酸乙酯(60L)，继续在约30℃蒸馏除去乙酸乙酯，投入甲醇(40L)，在约30℃真空蒸馏除去甲醇。室温下，投入甲醇(378L)至反应釜，加热至约35℃，投入二水合草酸(32.2kg)，加热至50℃，保温搅拌反应1.5～2.0小时，冷却至约30℃，保温搅拌反应2.0～2.5小时。离心，自旋干燥至母液被除去，用甲醇(108L)洗涤湿滤饼，自旋干燥至母液被除去。卸载湿滤饼至真空干燥箱，加真空至600mmHg后升温至约50℃，干燥4小时。收率：约80.0％。
作为优选，所述步骤(2)：盐酸决奈达隆粗品
以每千克盐酸决奈达隆阶段-1计，室温下，投入乙酸乙酯(5.0L)、盐酸决奈达隆阶段-1(1kg)和氨水溶液(25％氨水溶液0.7L溶于7L水中)，搅拌约20分钟后静置20分钟，分离下层水相丢弃。向有机相中投入水(4L)，搅拌约15分钟后静置20分钟，分离下层水相丢弃。在约30℃真空蒸馏除去有机相中的乙酸乙酯，冷却至室温，投入二氯甲烷(1.44L)，搅拌约15分钟后卸载物料至另一个反应釜。通入氮气，在约30℃真空蒸馏除去二氯甲烷得油状物。投入二氯甲烷(1.8L)，卸载反应物料至另一个反应釜(控制水分不得过0.30％，否则反应将不完全)，投入吡啶(0.119kg)后冷却反应物料至-5～5℃。氮气保护下，在-5～5℃，于60分钟内投入甲烷磺酰氯的二氯甲烷溶液(0.214kg甲烷磺酰氯溶于0.36L二氯甲烷)。在-5～5℃搅拌约30分钟，投入水(2.16L)和二氯甲烷(1.44L)。室温下搅拌约15分钟后静置约15分钟，分离下层有机相至洁净容器。室温，投入有机相和盐酸溶液(0.108L浓盐酸溶于2.16L水中)至反应釜，搅拌约15分钟后静置约15分钟。分离下层有机相并转移至反应釜中，投入碳酸氢钠溶液(0.252kg碳酸氢钠溶于3.6L水中)，搅拌约15分钟后静置约15分钟，重复用等量碳酸氢钠溶液洗涤一次。向有机相中投入水(2.16L)，搅拌约15分钟后静置约15分钟，分离下层有机相，在约30℃真空蒸馏除去二氯甲烷得油状物。向油状物中投入乙酸乙酯(0.36L)，搅拌约15分钟后，在约30℃继续真空蒸馏除去二氯甲烷得油状物。向油状物中投入乙酸乙酯(6.48L)和活性炭(0.018kg)，搅拌30分钟后过滤，用乙酸乙酯(0.72L)淋洗，收集滤液并转移至反应釜。室温下，于90分钟内向滤液中加入乙酸乙酯-盐酸溶液(盐酸含量不小于6.0％)，搅拌约60分钟。离心反应物料，自旋干燥至母液被除去，用乙酸乙酯(0.36L)洗涤湿滤饼，自旋干燥至母液被除去。卸载湿物料饼至真空干燥箱，加真空至600mmHg，然后升温至约45℃，干燥6小时，得盐酸决奈达隆粗品。收率：92.3～95.8％。
作为优选，本发明还进一步包括精制步骤：
室温下，投入甲醇(50L)和盐酸决奈达隆粗品(50kg)，升温至约45℃，搅拌20分钟后投入乙酸乙酯(150L)和活性炭(4.0kg)，升温至约55℃，过滤，用乙酸乙酯(50L)淋洗，收集滤液。投入乙酸乙酯(300L)，冷却至约15℃(保证收率与质量)，保温搅拌2小时后离心，自旋干燥至母液被除去，用乙酸乙酯(25L)洗涤，自旋干燥至母液被除去。卸载湿物料至真空干燥箱，加真空至600mmHg，升温至约45℃，干燥8小时得终产品。收率：85.0％。任一杂质不得过0.10％，总杂质不得过0.50％。
反应式如下：
本发明的优点：
操作简单，产品收率较高，纯度较高，利于商业化生产。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
本发明的具体实施例如以下说明。
实施例1
本发明反应式如下：
生产2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃二草酸盐：
室温下，投入丁酮(240L)、碳酸钾(17.9kg)、2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃(40.0kg)和N-(3-氯丙基)二丁胺(26.6kg)至反应釜，搅拌并加热至75～81℃，保持反应9小时后冷却至室温，过滤，用丁酮(80L)洗涤，收集滤液。50℃以下真空蒸馏除去溶剂，冷却至室温后投入乙酸乙酯(200L)和水(200L)，搅拌15分钟后静置30分钟，分离下层水相丢弃，保留有机相。投入活性炭(1.0kg)，搅拌30分，过滤，用乙酸乙酯(40L)洗涤，45℃以下真空蒸馏除去溶剂。投入乙酸乙酯(280L)，用冰醋酸调节pH值至4.5～4.8，卸载反应物料至洁净容器。室温下，投入钯炭悬浮液(将6.0kg钯炭溶于20L乙酸乙酯)，冷却至15～20℃，加真空使反应釜中真空度达600mmHg。在约18℃充入氢气使反应釜中的压强达1～3kg/cm2，搅拌约25分钟，继续通入氢气使反应釜中的压强达3～5kg/cm2，保持反应2小时后关闭氢气阀门，释放氢气至水池，通入氮气使反应釜中的压强达1.5～2kg/cm2，搅拌5分钟，释放氮气至水池。加压(1.5～2kg/cm2氮气压)过滤，收集滤液至盛有25％氨水溶液(30L氨水溶于300L水中)的容器中，释放氮气，用乙酸乙酯(120L)洗涤，收集滤液并合并。投入滤液至反应釜，搅拌20分钟后静置约30分钟，分离，弃去水相。室温下，向有机相中投入25％氨水溶液(30L氨水溶于300L水中)，搅拌约15分钟后静置30分钟，分离，弃去水相。室温下，向有机相中投入氯化钠溶液(40kg氯化钠溶于200L水中)，搅拌约15分钟后静置30分钟，分离，弃去水相。在约30℃蒸馏除去乙酸乙酯，投入乙酸乙酯(60L)，继续在约30℃蒸馏除去乙酸乙酯，投入甲醇(40L)，在约30℃真空蒸馏除去甲醇。室温下，投入甲醇(378L)至反应釜，加热至约35℃，投入二水合草酸(32.2kg)，加热至50℃，保温搅拌反应1.5～2.0小时，冷却至约30℃，保温搅拌反应2.0～2.5小时。离心，自旋干燥至母液被除去，用甲醇(108L)洗涤湿滤饼，自旋干燥至母液被除去。卸载湿滤饼至真空干燥箱，加真空至600mmHg后升温至约50℃，干燥4小时。
收率：约80.0％。
实施例2
制备盐酸决奈达隆粗品：
以每千克盐酸决奈达隆阶段-1计，室温下，投入乙酸乙酯(5.0L)、盐酸决奈达隆阶段-1(1kg)和氨水溶液(25％氨水溶液0.7L溶于7L水中)，搅拌约20分钟后静置20分钟，分离下层水相丢弃。向有机相中投入水(4L)，搅拌约15分钟后静置20分钟，分离下层水相丢弃。在约30℃真空蒸馏除去有机相中的乙酸乙酯，冷却至室温，投入二氯甲烷(1.44L)，搅拌约15分钟后卸载物料至另一个反应釜。通入氮气，在约30℃真空蒸馏除去二氯甲烷得油状物。投入二氯甲烷(1.8L)，卸载反应物料至另一个反应釜(控制水分不得过0.30％，否则反应将不完全)，投入吡啶(0.119kg)后冷却反应物料至-5～5℃。氮气保护下，在-5～5℃，于60分钟内投入甲烷磺酰氯的二氯甲烷溶液(0.214kg甲烷磺酰氯溶于0.36L二氯甲烷)。在-5～5℃搅拌约30分钟，投入水(2.16L)和二氯甲烷(1.44L)。室温下搅拌约15分钟后静置约15分钟，分离下层有机相至洁净容器。室温，投入有机相和盐酸溶液(0.108L浓盐酸溶于2.16L水中)至反应釜，搅拌约15分钟后静置约15分钟。分离下层有机相并转移至反应釜中，投入碳酸氢钠溶液(0.252kg碳酸氢钠溶于3.6L水中)，搅拌约15分钟后静置约15分钟，重复用等量碳酸氢钠溶液洗涤一次。向有机相中投入水(2.16L)，搅拌约15分钟后静置约15分钟，分离下层有机相，在约30℃真空蒸馏除去二氯甲烷得油状物。向油状物中投入乙酸乙酯(0.36L)，搅拌约15分钟后，在约30℃继续真空蒸馏除去二氯甲烷得油状物。向油状物中投入乙酸乙酯(6.48L)和活性炭(0.018kg)，搅拌30分钟后过滤，用乙酸乙酯(0.72L)淋洗，收集滤液并转移至反应釜。室温下，于90分钟内向滤液中加入乙酸乙酯-盐酸溶液(盐酸含量不小于6.0％)，搅拌约60分钟。离心反应物料，自旋干燥至母液被除去，用乙酸乙酯(0.36L)洗涤湿滤饼，自旋干燥至母液被除去。卸载湿物料饼至真空干燥箱，加真空至600mmHg，然后升温至约45℃，干燥6小时，得盐酸决奈达隆粗品。
收率：92.3～95.8％，可见其大大优于现有技术。
实施例3：
精制：
室温下，投入甲醇(50L)和盐酸决奈达隆粗品(50kg)，升温至约45℃，搅拌20分钟后投入乙酸乙酯(150L)和活性炭(4.0kg)，升温至约55℃，过滤，用乙酸乙酯(50L)淋洗，收集滤液。投入乙酸乙酯(300L)，冷却至约15℃(保证收率与质量)，保温搅拌2小时后离心，自旋干燥至母液被除去，用乙酸乙酯(25L)洗涤，自旋干燥至母液被除去。卸载湿物料至真空干燥箱，加真空至600mmHg，升温至约45℃，干燥8小时得终产品。
收率：85.0％。任一杂质不得过0.10％，总杂质不得过0.50％。
需要说明的是，以上所述仅为本发明的优选具体的实施例，
若依本发明的构想所作变动，其产生的功能作用，仍未超出说明书所涵盖的精神时，均应在本发明的范围内。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (1)

1.一种盐酸决奈达隆的制备方法，其特征在于：
反应式如下：
其步骤如下：
生产2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃二草酸盐：
室温下，投入240L丁酮、17.9kg碳酸钾、40.0kg 2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃和26.6kg N-(3-氯丙基)二丁胺至反应釜，搅拌并加热至75～81℃，保持反应9小时后冷却至室温，过滤，用80L丁酮洗涤，收集滤液，50℃以下真空蒸馏除去溶剂，冷却至室温后投入200L乙酸乙酯和200L水，搅拌15分钟后静置30分钟，分离下层水相丢弃，保留有机相，投入1.0kg活性炭，搅拌30分，过滤，用40L乙酸乙酯洗涤，45℃以下真空蒸馏除去溶剂，投入280L乙酸乙酯，用冰醋酸调节pH值至4.5～4.8，卸载反应物料至洁净容器，室温下，投入钯炭悬浮液，所述钯炭悬浮液为将6.0kg钯炭溶于20L乙酸乙酯，冷却至15～20℃，加真空使反应釜中真空度达600mmHg，在18℃充入氢气使反应釜中的压强达1～3kg/cm2，搅拌25分钟，继续通入氢气使反应釜中的压强达3～5kg/cm2，保持反应2小时后关闭氢气阀门，释放氢气至水池，通入氮气使反应釜中的压强达1.5～2kg/cm2，搅拌5分钟，释放氮气至水池，1.5～2kg/cm2氮气压加压过滤，收集滤液至盛有25％氨水溶液的容器中，释放氮气，用120L乙酸乙酯洗涤，收集滤液并合并，投入滤液至反应釜，搅拌20分钟后静置30分钟，分离，弃去水相，室温下，向有机相中投入25％氨水溶液，搅拌15分钟后静置30分钟，分离，弃去水相，室温下，向有机相中投入氯化钠溶液，所述氯化钠溶液为40kg氯化钠溶于200L水中，搅拌15分钟后静置30分钟，分离，弃去水相，在30℃蒸馏除去乙酸乙酯，投入60L乙酸乙酯，继续在30℃蒸馏除去乙酸乙酯，投入40L甲醇，在30℃真空蒸馏除去甲醇，室温下，投入378L甲醇至反应釜，加热至35℃，投入32.2kg二水合草酸，加热至50℃，保温搅拌反应1.5～2.0小时，冷却至30℃，保温搅拌反应2.0～2.5小时，离心，自旋干燥至母液被除去，用108L甲醇洗涤湿滤饼，自旋干燥至母液被除去，卸载湿滤饼至真空干燥箱，加真空至600mmHg后升温至50℃，干燥4小时；
收率：80.0％；
制备盐酸决奈达隆粗品：
以每千克盐酸决奈达隆阶段-1计，室温下，投入5.0L乙酸乙酯、1kg盐酸决奈达隆阶段-1和氨水溶液，所述氨水溶液为25％氨水溶液0.7L溶于7L水中，搅拌20分钟后静置20分钟，分离下层水相丢弃，向有机相中投入4L水，搅拌15分钟后静置20分钟，分离下层水相丢弃，在30℃真空蒸馏除去有机相中的乙酸乙酯，冷却至室温，投入1.44L二氯甲烷，搅拌15分钟后卸载物料至另一个反应釜，通入氮气，在30℃真空蒸馏除去二氯甲烷得油状物，投入1.8L二氯甲烷，卸载反应物料至另一个反应釜，控制水分不得过0.30％，否则反应将不完全，投入0.119kg吡啶后冷却反应物料至-5～5℃，氮气保护下，在-5～5℃，于60分钟内投入甲烷磺酰氯的二氯甲烷溶液，所述二氯甲烷溶液为0.214kg甲烷磺酰氯溶于0.36L二氯甲烷，在-5～5℃搅拌30分钟，投入2.16L水和1.44L二氯甲烷，室温下搅拌15分钟后静置15分钟，分离下层有机相至洁净容器，室温，投入有机相和盐酸溶液至反应釜，所述盐酸溶液为0.108L浓盐酸溶于2.16L水中，搅拌15分钟后静置15分钟，分离下层有机相并转移至反应釜中，投入碳酸氢钠溶液，所述碳酸氢钠溶液为0.252kg碳酸氢钠溶于3.6L水中，搅拌15分钟后静置15分钟，重复用等量碳酸氢钠溶液洗涤一次，向有机相中投入2.16L水，搅拌15分钟后静置15分钟，分离下层有机相，在30℃真空蒸馏除去二氯甲烷得油状物，向油状物中投入0.36L乙酸乙酯，搅拌15分钟后，在30℃继续真空蒸馏除去二氯甲烷得油状物，向油状物中投入6.48L乙酸乙酯和0.018kg活性炭，搅拌30分钟后过滤，用0.72L乙酸乙酯淋洗，收集滤液并转移至反应釜，室温下，于90分钟内向滤液中加入乙酸乙酯-盐酸溶液，盐酸含量不小于6.0％，搅拌60分钟，离心反应物料，自旋干燥至母液被除去，用0.36L乙酸乙酯洗涤湿滤饼，自旋干燥至母液被除去，卸载湿物料饼至真空干燥箱，加真空至600mmHg，然后升温至45℃，干燥6小时，得盐酸决奈达隆粗品；
收率：92.3～95.8％；
精制：
室温下，投入50L甲醇和50kg盐酸决奈达隆粗品，升温至45℃，搅拌20分钟后投入150L乙酸乙酯和4.0kg活性炭，升温至55℃，过滤，用50L乙酸乙酯淋洗，收集滤液，投入300L乙酸乙酯，冷却至15℃，保温搅拌2小时后离心，自旋干燥至母液被除去，用25L乙酸乙酯洗涤，自旋干燥至母液被除去，卸载湿物料至真空干燥箱，加真空至600mmHg，升温至45℃，干燥8小时得终产品；
收率：85.0％，任一杂质不得过0.10％，总杂质不得过0.50％。
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