CN105732445A

CN105732445A - 达泊西汀中间体及其制备方法

Info

Publication number: CN105732445A
Application number: CN201410766473.2A
Authority: CN
Inventors: 朱怡君; 李鸿雁; 周伟澄
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; China State Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry; China State Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2014-12-11
Filing date: 2014-12-11
Publication date: 2016-07-06
Anticipated expiration: 2034-12-11
Also published as: CN105732445B

Abstract

本发明公开了达泊西汀中间体及其制备方法。本发明提供了一种如式3所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在还原剂的作用下，将如式4所示的化合物进行还原反应，得到如式3所示的化合物，即可。本发明的达泊西汀中间体的制备方法条件温和、操作简单、成本低、不需要采用拆分操作或使用昂贵重金属催化剂、后处理简单，产物收率较高，化学纯度和光学纯度均很高，可顺利用于达泊西汀的合成，适合于工业化生产。

Description

达泊西汀中间体及其制备方法

技术领域

本发明具体的涉及达泊西汀中间体及其制备方法。

背景技术

盐酸达泊西汀(dapoxetinehydrochloride)，化学名为S-(+)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺盐酸盐，结构式如下所示：是由美国礼来公司开发的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，临床上用于治疗男性早泄和性功能障碍。2009年2月作为治疗男性早泄(PE)的药物(Priligy^TM)首先在芬兰和瑞典上市，随后在澳大利亚、德国、意大利、墨西哥、新西兰、葡萄牙、韩国和西班牙等国获得批准。该药半衰期短、不良反应小、效果显著，是世界上第一种被批准治疗此适应证的口服处方药。

目前关于达泊西汀的合成，主要有两类方法，一类是先合成得到消旋的达泊西汀，然后再进行拆分；另一类就是采用不对称合成的方法得到重要的手性中间体，然后再进行合成。

第一类方法主要有以下三种合成路线：

路线一：[戴蓉，辜顺林等，中国新药杂志，2008,17(24)，2119-2121]

路线二：【尹玲丽，陈国华，中国药物化学杂志，2011,21(1)，37-39】

路线三：【周涛，曾凡志，CN102229538】

上述三种方法，虽然在起始原料的选择以及中间体合成过程有所不同，所选择的拆分剂都是L-酒石酸。这些拆分方法通常需要进行多次重结晶，步骤繁琐，后处理复杂，不利于工业化生产，而且由于该类方法都是在反应的最后阶段进行拆分，极大浪费原料，不经济且造成环境污染。

第二类方法：

路线四：【林开朝，CN103304434】

该路线第一步使用了昂贵的手性催化剂以及Pd/C等贵金属，步骤繁琐，生产成本较高，不利于工业化生产。

因此，找到一种条件温和、操作简单、成本低、不需要采用拆分操作或使用昂贵重金属催化剂、后处理简单，产物收率较高，化学纯度和光学纯度均很高，可顺利用于达泊西汀的合成，适合于工业化生产的达泊西汀中间体的制备方法是目前本领域急需解决的技术问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题是为了克服现有技术中达泊西汀的中间体制备过程中需要采用拆分操作或使用昂贵重金属催化剂、反应条件苛刻、操作繁琐、收率不高或光学纯度不高等缺陷，而提供了达泊西汀中间体及其制备方法，本发明的达泊西汀中间体的制备方法条件温和、操作简单、成本低、不需要采用拆分操作或使用昂贵重金属催化剂、后处理简单，产物收率较高，化学纯度和光学纯度均很高，可顺利用于达泊西汀的合成，适合于工业化生产。

本发明提供了如式3所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在还原剂的作用下，将如式4所示的化合物进行还原反应，制得如式3所示的化合物，即可；

在所述的如式3所示的化合物的制备方法中，所述的溶剂可为本领域此类反应常规的各种溶剂，优选醚类溶剂，所述的醚类溶剂优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或异丙醚中的一种或多种。

在所述的如式3所示的化合物的制备方法中，所述的溶剂与所述的如式4所示的化合物的体积质量比可为本领域此类反应常规的体积质量比，优选5mL/g～20mL/g，更优选6mL/g～17mL/g。

在所述的如式3所示的化合物的制备方法中，所述的还原剂可为本领域此类反应常规的还原剂，本发明中特别优选硼氢化钠和/或硼烷，更优选硼烷。

在所述的如式3所示的化合物的制备方法中，当所述的还原剂为硼烷时，硼烷优选以硼烷四氢呋喃络合物的形式来使用。

在所述的如式3所示的化合物的制备方法中，所述的还原剂与所述的如式4所示的化合物的摩尔比优选0.5：1～1.5：1，更优选0.8：1～1.2：1。

在所述的如式3所示的化合物的制备方法中，所述的还原反应的温度可为本领域此类反应常规的温度，优选-48℃～30℃，更优选-30℃～10℃。

在所述的如式3所示的化合物的制备方法中，所述的还原反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，一般以如式4所示的化合物消失时作为反应终点，所述的还原反应的时间较佳地为2～3小时或更多。

在所述的如式3所示的化合物的制备方法中，所述的还原反应在结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地为：当还原剂为硼氢化钠时，反应结束后将反应体系淬灭，浓缩，萃取，洗涤，干燥，浓缩，即可；当还原剂为硼烷时，反应结束后将反应体系萃取、洗涤、干燥、浓缩，即可。所述的淬灭优选采用醇类试剂，更优选甲醇。所述的萃取优选采用乙酸乙酯和水进行萃取。所述的洗涤优选采用水洗和/或食盐水洗。

更佳的，所述的还原反应的后处理的操作在结束后还采用重结晶进行纯化。所述的重结晶中的溶剂可为本领域此类反应常规的各种重结晶的溶剂，优选乙酸乙酯和/或正庚烷，更优选采用乙酸乙酯：正庚烷的体积比为1：0.9～1：10的混合溶剂。

在所述的如式3所示的化合物的制备方法中，较佳的，所述的还原反应按照如下步骤进行：向所述的还原剂与所述的溶剂形成的溶液中，加入所述的如式4所示的化合物；或者向所述的如式4所示的化合物与所述的溶剂形成的溶液中，加入所述的还原剂，进行还原反应，制得所述的如式3所示的化合物。更佳的，向所述的还原剂与所述的溶剂形成的-30℃～-5℃的溶液中，加入所述的如式4所示的化合物；或者向所述的如式4所示的化合物与所述的溶剂形成的-30℃～-5℃的溶液中，加入所述的还原剂进行还原反应，制得所述的如式3所示的化合物。所述的加入的方式优选滴加。

在所述的如式3所示的化合物的制备方法中，当所述的还原剂为硼氢化钠时，反应的温度优选-48℃～-30℃。

在所述的如式3所示的化合物的制备方法中，当所述的还原剂为硼烷时，反应的温度优选-10℃～10℃，更优选-2～2℃。

在所述的如式3所示的化合物的制备方法中，较佳的，还进一步包括如下步骤：溶剂中，在四乙氧基钛的作用下，将如式5所示的化合物与(S)-叔丁基亚磺酰胺进行缩合反应，制得所述的如式4所示的化合物；

在所述的如式4所示的化合物的制备方法中，所述的溶剂可为本领域此类反应各种常规溶剂，优选醚类溶剂、卤代烃类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种。所述的醚类溶剂优选四氢呋喃和/或2-甲基四氢呋喃。所述的卤代烃类溶剂优选二氯甲烷。所述的芳烃类溶剂优选甲苯。

在所述的如式4所示的化合物的制备方法中，所述的溶剂与所述的如式5所示的化合物的体积质量比优选8mL/g～12mL/g，更优选10mL/g～11mL/g。

在所述的如式4所示的化合物的制备方法中，所述的缩合反应优选在保护性气体的环境下进行，更优选在氮气的环境下进行。

在所述的如式4所示的化合物的制备方法中，所述的(S)-叔丁基亚磺酰胺与所述的如式5所示的化合物的摩尔比优选1：1～1.5：1，更优选1：1～1.1：1。

在所述的如式4所示的化合物的制备方法中，所述的四乙氧基钛与所述的如式5所示的化合物的摩尔比优选1：1～3：1，更优选1：1～2：1。

在所述的如式4所示的化合物的制备方法中，所述的缩合反应的温度可为本领域此类反应各种常规的温度，优选25℃～65℃，更优选60℃～65℃。

在所述的如式4所示的化合物的制备方法中，所述的缩合反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，一般以如式5所示的化合物消失时作为反应终点，所述的缩合反应的时间较佳地为8～10小时或更多。

在所述的如式4所示的化合物的制备方法中，所述的缩合反应在结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地为：反应结束后进行淬灭，萃取，过滤，取滤液中的有机层洗涤、干燥、浓缩、柱层析，即可。所述的淬灭优选使用乙酸乙酯和食盐水进行淬灭。所述的萃取优选使用乙酸乙酯和食盐水进行萃取。所述的取滤液中的有机层洗涤中的洗涤优选使用食盐水进行洗涤。所述的干燥优选使用无水硫酸钠进行干燥。所述的柱层析优选使用石油醚：乙酸乙酯的体积比为从50:1到20:1作为淋洗剂。

在所述的如式4所示的化合物的制备方法中，所述的缩合反应优选按照如下步骤进行：向所述的如式5所示的化合物和所述的(S)-叔丁基亚磺酰胺与溶剂形成的溶液中，加入所述的四乙氧基钛，进行缩合反应，制得所述的如式4所示的化合物。

本发明还提供了一种如式2所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：

步骤1)、溶剂中，在四乙氧基钛的作用下，将如式5所示的化合物与(S)-叔丁基亚磺酰胺进行缩合反应，制得如式4所示的化合物；

步骤2)、溶剂中，在还原剂的作用下，将步骤1)中制得的如式4所示的化合物进行还原反应，制得如式3所示的化合物；

步骤3)、有机溶剂中，在氯化氢的作用下，将步骤2)中制得的如式3所示的化合物进行水解反应，制得如式2所示的化合物，即可；

其中，所述的步骤1)中，如式4所示的化合物的制备方法的反应的方法和条件同前所述。

其中，所述的步骤2)中，如式3所示的化合物的制备方法的反应的方法和条件同前所述。

所述的步骤3)中，所述的有机溶剂可为本领域此类水解反应常规的各种溶剂，优选醇类溶剂，更优选甲醇。

所述的步骤3)中，所述的有机溶剂与所述的如式3所示的化合物的体积质量比优选3mL/g～10mL/g，更优选4mL/g～6mL/g。

所述的步骤3)中，所述的氯化氢可以以氯化氢与有机溶剂形成的溶液的形式使用。所述的氯化氢与有机溶剂形成的溶液中，所述的有机溶剂优选醇类溶剂和/或醚类溶剂。所述的醇类溶剂优选甲醇和/或乙醇。所述的醚类溶剂优选1,4-二氧六环。所述的氯化氢与有机溶剂形成的溶液中氯化氢的质量百分比优选20％～28％；所述的质量百分比是指所述的氯化氢的质量占所述的氯化氢与有机溶剂形成的溶液的总质量的百分比。

所述的步骤3)中，所述的如式3所示的化合物与氯化氢的摩尔比优选1：2～1：3。

所述的步骤3)中，所述的水解反应的温度可为本领域此类水解反应常规的各种温度，优选5℃～35℃。

所述的步骤3)中，所述的水解反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(如TLC、HPLC、GC或NMR)进行监控，一般以如式3所示的化合物消失时作为反应终点，所述的酯化反应的时间较佳地为1～2小时或更多。

所述的步骤3)中，所述的水解反应在结束后，较佳地，还可进一步包含后处理的操作。所述的后处理的方法和条件可为本领域此类反应后处理常规的方法和条件，较佳地为：反应结束后除去溶剂，打浆，过滤，萃取，洗涤，干燥，浓缩，即可。所述的打浆的溶剂优选使用醚类溶剂，更优选异丙醚。所述的萃取优选使用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液进行萃取。所述的洗涤优选是将萃取后的有机相使用食盐水进行洗涤。

所述的步骤3)中，所述的水解反应优选按照如下步骤进行：向所述的如式3所示的化合物与所述的有机溶剂形成的混合物中，加入氯化氢。

步骤a)、溶剂中，在还原剂的作用下，将如式4所示的化合物进行还原反应，制得如式3所示的化合物；

步骤b)、有机溶剂中，在氯化氢的作用下，将步骤a)中制得的如式3所示的化合物进行水解反应，制得如式2所示的化合物，即可；

其中，所述的步骤a)的如式3所示的化合物的制备方法的反应的方法和条件同前所述。

其中，所述的步骤b)的如式2所示的化合物的制备方法的反应的方法和条件同前所述。

本发明还提供了一种如式4所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在四乙氧基钛的作用下，将如式5所示的化合物与(S)-叔丁基亚磺酰胺进行缩合反应，制得如式4所示的化合物，即可；

所述的如式4所示的化合物的制备方法的反应的方法和条件同前所述。

因此，本发明中，在制得所述的如式3所示的化合物后，还进一步使用如式3所示的化合物制备如式2所示的化合物，所述的使用如式3所示的化合物制备如式2所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：有机溶剂中，在氯化氢的作用下，将如式3所示的化合物进行水解反应，制得如式2所示的化合物，即可；

所述的如式2所示的化合物的制备方法的反应的方法和条件同前所述。

本发明还提供了达泊西汀中间体化合物，其结构分别如式3和4所示；

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明中，室温是指环境温度为-5℃～35℃。

本发明的积极进步效果在于：本发明的达泊西汀中间体的制备方法条件温和、操作简单、成本低、不需要采用拆分操作或使用昂贵重金属催化剂、后处理简单，产物收率较高，化学纯度和光学纯度均很高，可顺利用于达泊西汀的合成，适合于工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

本发明中，de比值，是指两个非对映异构体体之间的摩尔比，在比值不为1时，一般是摩尔数较大的那个非对映体：摩尔数较小的那个非对映体。

本发明中，de值，即de％，是指非对映体过量，即一种非对映体的量减去另一种非对映体的量的绝对值，然后除以二者之和。其一般定义如下：de％＝(非对映异构体a的量-非对映异构体b的量)/(非对映异构体a的量+非对映异构体b的量)。

实施例1：(S)-N-叔丁基亚磺酰基-3-(1-萘氧基)-1-苯基丙烷-1-亚胺(4)的制备

化合物5(30g，0.11mol，1eq)和(S)-叔丁基亚磺酰胺(14.67g，0.12mol，1.1eq)溶于300ml四氢呋喃。接着加入Ti(OEt)₄(61.8g，2eq)，氮气置换，加热至65℃，回流反应8h。TLC检测5已基本消耗完全，降温冷却。反应液倒入300ml乙酸乙酯和300ml食盐水中淬灭，搅拌1h，抽滤。滤液分层，有机层用食盐水(100ml)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝从体积比50:1到20:1)得约29.8g淡黄色固体化合物4。(化学HPLC纯度为95.6％)，(收率72.3％)。熔点：49-51℃。比旋度： (C＝0.8,CDCl₃)

MS(ES+)：m/z402(M+Na)。¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.39(s,9H)；3.79-4.02(m,2H)；4..49-4.62(m,2H)；6.81(d,1H)；7.28-7.51(m,8H)；7.79(m,1H)；8.10(m,1H)。

实施例2：N-(S)-叔丁基亚磺酰基-(1S)-3-(1-萘氧基)-1-苯基丙胺(3)的制备

NaBH₄(0.16g，4.2mmol，0.8eq)悬浮于2ml无水四氢呋喃中，氮气置换，降温至-30℃。该温度下，缓慢滴入化合物4(2g，5.27mmol,1eq)的四氢呋喃(10ml)溶液。加完，-30℃搅拌3h。TLC检测原料消失，反应基本完全。加入5ml甲醇淬灭，搅拌1h。浓缩，剩余物中加入30ml乙酸乙酯和10ml水，搅拌，静置，分液，有机层食盐水洗，干燥，浓缩得到约2g黄色油状液体。常温下，该油状物乙酸乙酯：正庚烷(2ml：2ml)结晶得约0.82g类白色固体化合物3，收率41.0％。化学HPLC纯度为98.92％。de值为98.5％。熔点：60-61℃。比旋度：(C＝1,CDCl₃)。MS(ES+)：m/z404(M+Na)。¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.22(s,9H)；2.35(m,1H)；2.66(m,1H)；3.58(d,NH)；4.02(m,1H)；4.15(m,1H,)；4.80(m,1H)；6.67(d,1H)；7.28-7.51(m,8H)；7.79(m,1H)；8.20(m,1H)。

实施例3：N-(S)-叔丁基亚磺酰基-(1S)-3-(1-萘氧基)-1-苯基丙胺(3)的制备

化合物4(5g，13.2mmol，1eq)悬浮于75ml异丙醚中，氮气置换，降温至-5℃。该温度下，缓慢滴入BH₃的四氢呋喃络合物(10ml，0.8eq)。加完，0℃搅拌2h。TLC检测原料消失，反应基本完全。加入60ml乙酸乙酯，30ml水，搅拌5min，静置，分层。水层用乙酸乙酯提取(20ml)，合并有机层，水(30ml)洗，食盐水(30ml)洗，干燥，浓缩，得到约5.5g黄色油状液体。常温下，该油状物乙酸乙酯：正庚烷(5ml：4.5ml)结晶得约4.1g类白色固体化合物3，收率81.5％。化学HPLC纯度为99.68％。de值为99.0％。熔点：60-61℃。比旋度：(C＝1,CDCl₃)。

MS(ES+)：m/z404(M+Na)。¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.22(s,9H)；2.35(m,1H)；2.66(m,1H)；3.58(d,NH)；4.02(m,1H)；4.15(m,1H,)；4.80(m,1H)；6.67(d,1H)；7.28-7.51(m,8H)；7.79(m,1H)；8.20(m,1H)。

实施例4：(S)-3-(1-萘氧基)-1-苯基丙胺(2)的制备

化合物3(5g，13.1mmol，1eq)溶于25ml甲醇中，室温条件下加入3.8ml氯化氢/乙醇溶液(质量百分比28％，2eq)，加毕室温搅拌1h。浓缩反应液，剩余物加入30ml异丙醚打浆，抽滤得约3.7g白色固体(化合物2的盐酸盐)；该盐悬浮于20ml二氯甲烷中，缓慢加入5ml饱和NaHCO₃水溶液(pH约为8)，搅拌10min，分层，有机层食盐水洗，干燥，浓缩，得约3.1g无色油状物化合物2(收率90.8％)。ee值99.9％，化学HPLC纯度98.9％。

比旋度：(C＝0.3,CDCl₃)

MS(ES+)：m/z278(M+H)。¹H-NMR(CDCl₃)：δ2.34(m,2H)；4.11(m,1H)；4.23(m,1H)；4.35(m,1H)；6.75(d,1H,)；7.28-7.51(m,8H)；7.79(m,1H)；8.26(m,1H)。

对比实施例1：(S)-3-(1-萘氧基)-1-苯基丙胺的制备(参照文献BeilsteinJ.Org.Chem.2012,8,1366–1373)

该文献中两个异构体的de比值为73:27，按照本发明中的de值的计算方法，该文献中上述反应式中的两个异构体的de值为46％。本发明的实施例2中所述的“2g黄色油状液体”中，两个非对映异构体的de比值为85:8，将粗品纯化之后，产品中两个非对映异构体的de比值大于132：1。

根据本领域常识，在第一步使用Ti(OEt)₄进行缩合反应时，以及在第二步进行还原反应时，叔丁基所连接的硫原子上的手性一般是不会发生翻转的。因此，产物的de值主要由第二步的还原反应来决定。

对比实施例2(S)-N-叔丁基亚磺酰基-3-(1-萘氧基)-1-苯基丙烷-1-亚胺(4)的制备

化合物5(3g，11mmol，1eq)和(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.5g，12mmol，1.1eq)溶于30ml四氢呋喃。接着加入Ti(O-iPr)₄(6.3g，2eq)，氮气置换，加热至65℃，回流反应8h。但是TLC检测没有新化合物产生，故此缩合剂不能反应生成本发明的“(S)-N-叔丁基亚磺酰基-3-(1-萘氧基)-1-苯基丙烷-1-亚胺”。

对比实施例3(S)-N-叔丁基亚磺酰基-3-(1-萘氧基)-1-苯基丙烷-1-亚胺(4)的制备

化合物5(3g，11mmol，1eq)和(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.5g，12mmol，1.1eq)溶于30ml四氢呋喃。接着加入无水硫酸铜(1.76g，2eq)，氮气置换，加热至65℃，回流反应8h。但是TLC检测没有新化合物产生，故此缩合剂不能反应生成本发明的“(S)-N-叔丁基亚磺酰基-3-(1-萘氧基)-1-苯基丙烷-1-亚胺”。

对比实施例4(S)-N-叔丁基亚磺酰基-3-(1-萘氧基)-1-苯基丙烷-1-亚胺(4)的制备

化合物5(3g，11mmol，1eq)和(S)-叔丁基亚磺酰胺(1.5g，12mmol，1.1eq)溶于30ml四氢呋喃。接着加入对甲基苯磺酸(1.89g，2eq)，氮气置换，加热至65℃，回流反应8h。但是TLC检测没有新化合物产生，故此缩合剂不能反应生成本发明的“(S)-N-叔丁基亚磺酰基-3-(1-萘氧基)-1-苯基丙烷-1-亚胺”。

Claims

1.一种如式3所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：溶剂中，在还原剂的作用下，将如式4所示的化合物进行还原反应，得到如式3所示的化合物，即可；

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的如式3所示的化合物的制备方法中，所述的溶剂为醚类溶剂；

和/或，所述的如式3所示的化合物的制备方法中，所述的溶剂与所述的如式4所示的化合物的体积质量比为5mL/g～20mL/g；

和/或，所述的如式3所示的化合物的制备方法中，所述的还原剂为硼氢化钠和/或硼烷；

和/或，所述的如式3所示的化合物的制备方法中，所述的还原剂与所述的如式4所示的化合物的摩尔比为0.5：1～1.5：1；

和/或，所述的如式3所示的化合物的制备方法中，所述的还原反应的温度为-48℃～30℃。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述的如式3所示的化合物的制备方法中，所述的还原反应按照如下步骤进行：向所述的还原剂与所述的溶剂形成的溶液中，加入所述的如式4所示的化合物；或者向所述的如式4所示的化合物与所述的溶剂形成的溶液中，加入所述的还原剂，进行还原反应，制得所述的如式3所示的化合物。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的如式3所示的化合物的制备方法中，还进一步包括如下步骤：溶剂中，在四乙氧基钛的作用下，将如式5所示的化合物与(S)-叔丁基亚磺酰胺进行缩合反应，制得所述的如式4所示的化合物；

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，如式4所示的化合物的制备方法中，所述的溶剂为醚类溶剂、卤代烃类溶剂和芳烃类溶剂中的一种或多种；

和/或，如式4所示的化合物的制备方法中，所述的溶剂与所述的如式5所示的化合物的体积质量比为8mL/g～12mL/g；

和/或，如式4所示的化合物的制备方法中，所述的缩合反应在保护性气体的环境下进行；

和/或，如式4所示的化合物的制备方法中，所述的(S)-叔丁基亚磺酰胺与所述的如式5所示的化合物的摩尔比为1：1～1.5：1；

和/或，如式4所示的化合物的制备方法中，所述的四乙氧基钛与所述的如式5所示的化合物的摩尔比为1：1～3：1；

和/或，如式4所示的化合物的制备方法中，所述的缩合反应的温度为25℃～65℃。

6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，如式4所示的化合物的制备方法中，所述的缩合反应按照如下步骤进行：向所述的如式5所示的化合物和所述的(S)-叔丁基亚磺酰胺与溶剂形成的溶液中，加入所述的四乙氧基钛，进行缩合反应，制得所述的如式4所示的化合物。

7.一种如式2所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：

其中，步骤1)中的如式4所示的化合物的制备方法的反应的方法和条件同权利要求4～6中任一项所述；

其中，步骤2)中的如式3所示的化合物的制备方法的反应的方法和条件同权利要求1～3中任一项所述。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤3)中，所述的有机溶剂为醇类溶剂；

和/或，所述的步骤3)中，所述的有机溶剂与所述的如式3所示的化合物的体积质量比为3mL/g～10mL/g；

和/或，所述的步骤3)中，所述的如式3所示的化合物与氯化氢的摩尔比为1：2～1：3；

和/或，所述的步骤3)中，所述的水解反应的温度为5℃～35℃；

和/或，所述的步骤3)中，所述的水解反应按照如下步骤进行：向所述的如式3所示的化合物与所述的有机溶剂形成的混合物中，加入所述的氯化氢。

9.一种如式2所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：

其中，所述的步骤a)的如式3所示的化合物的制备方法的反应的方法和条件同权利要求1～3中任一项所述；

其中，所述的步骤b)的如式2所示的化合物的制备方法的反应的方法和条件同权利要求7或8所述。

10.一种如式4所示的化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：溶剂中，在四乙氧基钛的作用下，将如式5所示的化合物与(S)-叔丁基亚磺酰胺进行缩合反应，制得如式4所示的化合物，即可；

所述的如式4所示的化合物的制备方法的反应的方法和条件同权利要求4～6中任一项所述。

11.达泊西汀中间体化合物，其结构分别如式3和4所示；