CN103923058B

CN103923058B - 一种合成维兰特罗中间体及其盐的方法

Info

Publication number: CN103923058B
Application number: CN201410186405.9A
Authority: CN
Inventors: 阮诗文; 严海艳; 严恭超; 徐丽萍; 阮晓娜
Original assignee: Shanghai Ding Ya Pharmaceutical Chemistry Science And Technology Ltd
Current assignee: Shanghai Ding Ya Pharmaceutical Chemistry Science And Technology Ltd
Priority date: 2014-05-06
Filing date: 2014-05-06
Publication date: 2016-08-17
Anticipated expiration: 2034-05-06
Also published as: CN103923058A

Abstract

本发明提供了一种制备维兰特罗中间体式Ⅴ及其盐式Ⅶ的方法，属于药物化学合成领域。该方法利用环氧化合物2,2‑二甲基‑6‑环氧乙烷‑4H‑苯并[d][1,3]二氧六环与胺类手性助剂发生开环反应制备手性化合物Ⅴ，然后化合物Ⅴ采用与酸形成结晶盐的方式从混合物中分离出来。本发明的方法所用试剂价廉易得，避免使用有剧毒的手性噁唑硼烷作催化剂，降低了成本，减少了环境污染。

Description

一种合成维兰特罗中间体及其盐的方法

技术领域：

本发明涉及药物化学合成领域，特别涉及一种维兰特罗中间体及其盐的制备方法。

背景技术：

β₂-肾上腺素受体激动剂是临床上应用最为广泛的治疗哮喘和慢性阻塞性肺病的药物。目前市场上可得到的β₂-肾上腺素受体激动剂最长作用持续时间为12小时，这就导致了每天需给药两次。近十几年来，开发具有高效力、高选择性、起效快、作用时间长、每天给药一次的β₂-肾上腺素受体激动剂引起了医药行业的高度关注。三氟甲磺酸维兰特罗是由葛兰素集团有限公司开发的一种新型超长效β₂-肾上腺素受体激动剂，于2013年12月18日获美国FDA批准上市，其药品名称为Anoro Ellipta。

维兰特罗的化学名称是4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基)氧基]乙氧基}己基)氨基]-1-羟乙基}-2-(羟甲基)苯酚，其结构式如下：

目前文献报道的手性维兰特罗的合成方法主要有以下两种：

1、参考文献J. Med. Chem. 2010,53,4522-4530和专利WO2003024439，合成路线如下：

2、参考文献J. Med. Chem. 2010,53,4522-4530和专利WO2003024439，合成路线如下：

以上两条路线均是将关键性中间体化合物Ⅹ经胺烷基化后再进行脱保护得到目标化合物Ⅰ。在制备关键性中间体化合物Ⅹ的工艺过程中使用剧毒手性噁唑硼烷作为催化剂，价格昂贵，对环境污染严重且无法回收利用，生产成本高；同时该工艺过程所使用的还原剂硼烷-二甲硫醚四氢呋喃溶液具有反应活性高的缺点，需使用特殊设备。另外，在整个合成工艺中用到大量的氢化钠，氢化钠在反应过程中会放出大量的热，并且氢化钠的使用和储存条件苛刻，存在工业生产安全隐患，不利于工业化生产。

Laurus Labs 有限公司对上述合成工艺进行了改进，参考专利WO2014041565，其合成路线如下：

虽然该合成工艺将氢化钠换成叔丁醇钾，降低了工业生产安全隐患，但制备关键性中间体化合物Ⅹ的工艺过程中仍使用剧毒手性噁唑硼烷作为催化剂，环境污染问题和生产成本高的问题仍未解决。

发明内容：

对于上述文献报道的不足，本发明提供一种制备维兰特罗中间体及其盐的方法，该方法成本低，工艺简单，环保，利于工业化生产。

为实现上述目的，本发明技术方案主要包括以下步骤：

环氧化合物Ⅳ(制备方法见Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 23(5), 2013，1548-1552和专利CN101684074A)与胺类手性助剂Ⅵ反应得到手性化合物Ⅴ。

其中，胺类手性助剂为S-苯乙胺类或S-萘乙胺类，常用的胺类手性助剂有S-(α)-甲基苄胺、(S)-2-甲氧基-1-苯乙胺、S-(-)-N-苄基-1-苯乙胺、S-(-)-1-(1-萘基)乙胺等。

上述步骤中，环氧化合物Ⅳ与胺类手性助剂Ⅵ发生开环反应，得到手性化合物Ⅴ。该反应溶剂为极性非质子溶剂，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等；醚类，如四氢呋喃；N-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈。环氧化合物Ⅳ与胺类手性助剂的摩尔比为1：1.1~1.5。反应温度控制在室温~120℃。化合物Ⅴ采用与酸形成结晶盐的方式从混合物中分离出来，通常采用的酸为有机酸或无机酸，无机酸如盐酸，有机酸为甲磺酸、酒石酸、富马酸、苹果酸、草酸、马来酸、樟脑磺酸、柠檬酸、萘磺酸或苯甲酸等。结晶溶剂包括C₁~C₄烷基醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇；酯族；芳族烃，如甲苯或苯；杂环，如四氢呋喃；水性溶剂，如水；优选的溶剂为醇和水。结晶温度为0~80℃。

本发明提供了一种合成维兰特罗中间体及其盐的方法，结合现有技术，化合物Ⅴ经进一步反应合成维兰特罗。本发明的方法所用试剂价廉易得，避免使用有剧毒的手性噁唑硼烷作催化剂，降低了成本，减少了环境污染。

下面结合具体实施方式的实施例对本发明做进一步说明。

具体实施方式：

实施例一

(R)-1- (2,2-二甲基-4H-苯并[d] [1,3]二氧六环-6-基)-2-((S)-1-苯基乙基氨基)乙醇及其盐的制备步骤1): 2,2-二甲基-6-环氧乙烷-4H-苯并[d][1,3]二氧六环(式Ⅳ化合物)的制备

向三口圆底烧瓶中加入12.8克2-溴-1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)乙酮(式Ⅱ化合物)和100毫升甲醇，搅拌使其溶解后冷却至-10℃，然后缓慢加入2.4克硼氢化钠，加完后，在室温反应90分钟。向反应液中加入50毫升氯化铵水溶液淬灭，搅拌10分钟后浓缩除去大部分的甲醇，再加入50毫升二氯甲烷萃取，水相用50毫升二氯甲烷反复萃取3次，合并有机相。有机相用20毫升蒸馏水洗涤一次，再用20毫升饱和食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。然后将此步骤所得的化合物(约12克)溶于总体积为200毫升的四氢呋喃和甲醇混合液中(四氢呋喃与甲醇的体积比为1：1)，加入碳酸钾20.8克，于室温下反应18小时。反应液浓缩除去大部分有机溶剂，向浓缩物中加入100毫升蒸馏水，再加入60毫升二氯甲烷静置分层，水相用30毫升二氯甲烷反复萃取3次，有机相用20毫升蒸馏水洗一次，再用20毫升饱和食盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到白色固体。此步骤所得的化合物Ⅳ无需进一步纯化直接用于下一步反应。

步骤2): (R)-1- (2,2-二甲基-4H-苯并[d] [1,3]二氧六环-6-基)-2-((S)-1-苯基乙基氨基)乙醇的制备

将8.24克环氧化合物Ⅳ溶于30毫升二甲基亚砜中，在室温下缓慢加入5.8克S-(α)-甲基苄胺，然后温度控制在60℃反应3小时，用TLC法监测反应完全。待其反应液冷却后，加入90毫升饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×50毫升)，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤，浓缩，得到(R)-1- (2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-6-基)-2-((S)-1-苯基乙基氨基)乙醇粗产物10.3克，产率73%。此步骤所得的粗产物无需进一步纯化可直接用于下一步成盐反应。

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.27 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 1.49 (s, 6H),2.94 (dd, J = 24.8 and 11.4 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 24.8 and 11.4 Hz, 1H),4.32–4.39 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.84–4.89 (m, 1H), 6.82 (d, J = 15.0 Hz,1H), 7.06 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.25–7.35 (m, 6H)。

LC-MS: m/z=328.1 (C₂₀H₂₅NO₃ + H⁺)。

手性HPLC：R-构型: 96.4%，S-构型：3.6%。

步骤3) (R)-1- (2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-6-基)-2-((S)-1-苯基乙基氨基)乙醇的不同盐的制备

将步骤2)所得到的粗产物平均分成四份，每份均加入20毫升的甲醇溶剂，于40℃条件下搅拌使其溶解，然后分别向四份溶液中加入樟脑磺酸、甲磺酸、草酸和苯甲酸，酸的加入量为粗产物的1.5当量，滴加完毕后，继续搅拌2小时，静置，在0℃下冷却过夜，过滤，得到相应的盐。实验结果如下表所示。

实施例二

(R)-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-6-基)-2- ((S)-2-甲氧基-1-苯基乙基氨基)乙醇及其盐的制备

步骤1): (R)-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-6-基)-2-((S)-2-甲氧基-1-苯基乙基氨基)乙醇的制备

化合物Ⅳ的制备方法同实施例一的步骤1)。

将8.24克环氧化合物Ⅳ加入到50毫升乙腈溶剂中，搅拌使其溶解后缓慢加入9.06克S-2-甲氧基-1-苯乙胺，在80℃下搅拌反应6小时，用TLC法监测反应完全后，将反应液浓缩。加入30毫升饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×30毫升)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到(R)-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-6-基)-2-((S)-2-甲氧基-1-苯基乙基氨基)乙醇粗产物9.8克，产率68%。此步骤所得的粗产物无需进一步纯化可直接用于下一步成盐反应。

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.49 (s, 6H), 2.98–3.21 (m, 2H), 3.34 (s,3H), 3.55–3.80 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 12.4 and 2.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H),4.86–4.88 (m, 1H), 6.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.28–7.37 (m, 6H)。

LC-MS: m/z=358.0 (C₂₁H₂₇NO₄ + H⁺)。

手性HPLC：R-构型: 97.1%，S-构型：2.9%。

步骤2): (R)-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-6-基)-2-((S)-2-甲氧基-1-苯基乙基氨基)乙醇的不同盐的制备

将该实施例步骤1)所得到的粗产物平均分成四份，每份均加入25毫升的乙醇和水的混合溶剂(V_乙醇：V_水为1：1)，于60℃条件下搅拌使其溶解，然后四份溶液各自选用富马酸、苹果酸、马来酸和酒石酸处理，酸的加入量为粗产物的1.2当量，滴加完毕后，继续搅拌2小时，静置，在5℃下冷却过夜，过滤，得到相应的盐。实验结果如下表所示。

实施例三

(R)-2-(苄基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1- (2,2 -二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-6-基)乙醇及其盐的制备

步骤1): (R)-2-(苄基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1- (2,2 -二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-6-基)乙醇的制备

化合物Ⅳ的制备方法同实施例一的步骤1)。

向50毫升四氢呋喃溶剂中加入8.24克环氧化合物Ⅳ，搅拌使其溶解后缓慢加入10.97克S-(-)-N-苄基-1-苯乙胺，回流反应4小时，用TLC法监测反应完全。待其反应液冷却后，加入30毫升饱和氯化铵水溶液，在室温下搅拌10分钟，再加入氯化钠3克，继续搅拌30分钟后静置分层，水相用乙酸乙酯萃取(3×30毫升)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到(R)-2-(苄基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1- (2,2 -二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-6-基)乙醇粗产物9.3克，产率56%。此步骤所得的粗产物无需进一步纯化可直接用于下一步成盐反应。

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.27 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 1.49 (s, 6H),2.78–3.21 (m, 2H), 3.46 (s, 1H), 4.00–4.08 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.85–4.88(m, 1H), 6.81 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 7.05–7.37 (m, 12H)。

LC-MS: m/z=418.1 (C₂₇H₃₁NO₃ + H⁺)。

手性HPLC：R-构型: 95.8%，S-构型：4.2%。

步骤2): (R)-2-(苄基((S)-1-苯基乙基)氨基)-1- (2,2 -二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-6-基)乙醇的不同盐的制备

将该实施例步骤1)所得到的粗产物平均分成四份，每份均加入30毫升的丙醇和水的混合溶剂(V_丙醇：V_水为3：2)，于80℃条件下搅拌溶解，然后向四份溶液中分别加入富马酸、柠檬酸、马来酸和酒石酸，酸的加入量为粗产物的1.2当量，滴加完毕后，继续搅拌2小时，静置，在5℃下冷却过夜，过滤，得到相应的盐。实验结果如下表所示。

实施例四

(R)-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-6-基)-2- (S)-1-(萘-1-基)乙基氨基)乙醇及其盐的制备

步骤1): (R)-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-6-基)-2- (S)-1-(萘-1-基)乙基氨基)乙醇的制备

化合物Ⅳ的制备方法同实施例一的步骤1)。

将8.24克环氧化合物Ⅳ加入到40毫升N-甲基-2-吡咯烷酮中，搅拌使其溶解后缓慢加入9.58克S-(-)-1-(1-萘基)乙胺，温度控制在100℃反应6小时，用TLC法监测反应完全。待反应液冷却后，加入60毫升饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×50毫升)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到(R)-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-6-基)-2- (S)-1-(萘-1-基)乙基氨基)乙醇粗产物9.5克，产率63%。此步骤所得的粗产物无需进一步纯化可直接用于下一步成盐反应。

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ1.40 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 1.49 (s, 6H), 2.95(dd, J = 24.7 and 11.0 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 24.9 and 11.0 Hz, 1H), 4.59 (s,2H), 4.89–4.95 (m, 2H), 6.80–8.01 (m, 10H)。

LC-MS: m/z=378.2 (C₂₄H₂₇NO₃ + H⁺)。

手性HPLC：R-构型: 97.8%，S-构型：2.3%。

步骤2): (R)-1-(2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧六环-6-基)-2-(S)-1-(萘-1-基)乙基氨基)乙醇的不同盐的制备

将该实施例步骤1)所得到的粗产物平均分成四份，每份均加入25毫升的丁醇溶剂，于80℃条件下搅拌使其溶解，然后四份混合物各自选用萘磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸和苯甲酸处理，酸的加入量为粗产物的1.5当量，滴加完毕后，继续搅拌2小时，静置，在0℃下冷却过夜，过滤，得到相应的盐。实验结果如下表所示。

实施例五

(S)-(2-(叔丁氧羰基)((R)-2-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧六环-6-基)-2-羟乙基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯及其盐的制备

步骤1) (2S)-[(叔丁氧羰基)氨基](苯基)乙酸甲酯的制备

根据专利文献US8455514和CN102120724A制备(2S)-[(叔丁氧羰基)氨基](苯基)乙酸甲酯。

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 1.42 (s, 9H), 3.67 (s, 3H), 6.19 (s, 1H),7.20–7.38 (m, 5H)。

步骤2):(S)-(2-(叔丁氧羰基)((R)-2-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧六环-6-基)-2-羟乙基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯的制备

将8.24克环氧化合物Ⅳ加入到30毫升二甲基亚砜中，搅拌使其溶解后缓慢加入12.72克(2S)-[(叔丁氧羰基)氨基](苯基)乙酸甲酯，温度控制在70℃反应4小时，用TLC法监测反应完全。待其反应液冷却后，加入60毫升饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取(3×50毫升)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到(S)-(2-(叔丁氧羰基)((R)-2-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧六环-6-基)-2-羟乙基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯粗产物11.2克，产率59%。此步骤所得的粗产物无需进一步纯化可直接用于下一步成盐反应。

¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃) δ1.42 (s, 9H), 1.49 (s, 6H), 3.48 (dd, J =23.7 and 7.5 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 24.8 and 7.6 Hz, 1H), 4.59(s, 2H), 5.52–5.55 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.80–7.32 (m, 8H)。

LC-MS: m/z=472.1 (C₂₆H₃₃NO₇ + H⁺)。

手性HPLC：R-构型: 96.1%，S-构型：4.0%。

步骤3) (S)-(2-(叔丁氧羰基)((R)-2-(2,2-二甲基苯并[d][1,3]二氧六环-6-基)-2-羟乙基)氨基)-2-苯基乙酸甲酯的不同盐的制备

将步骤2)所得到的粗产物平均分成四份，每份均加入20毫升的甲醇溶剂，于40℃条件下搅拌使其溶解，然后四份混合物各自选用苯甲酸、盐酸、萘磺酸和甲磺酸处理，酸的加入量为粗产物的1.5当量，滴加完毕后，继续搅拌2小时，静置，在0℃下冷却过夜，过滤，得到相应的盐。实验结果如下表所示。

Claims

1.一种合成维兰特罗关键性中间体的方法，其特征在于，包括以下主要合成步骤：

其中，环氧化合物Ⅳ与胺类手性助剂的摩尔比为1：1.1~1.5；式Ⅵ化合物为胺类手性助剂；基团R¹为甲基、甲氧基或酯基；R²为苯基或萘基；R³为氢或氨基保护基。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的极性非质子溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮或乙腈。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，氨基保护基优选苄基、叔丁氧羰基或苄氧羰基。

4.应用权利要求1所述式Ⅴ中间体制备该中间体相关盐类化合物的方法，其特征在于，包括以下主要步骤：

1)在溶剂存在条件下，用酸处理含式Ⅴ化合物的粗产物，得到相应的盐，

2)将步骤1)得到的盐结晶并分离，得到式Ⅶ所示的盐；

。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤1)所用的酸为无机酸、羧酸或磺酸。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的无机酸为盐酸；所述的羧酸为酒石酸、富马酸、苹果酸、草酸、马来酸、柠檬酸或苯甲酸；所述的磺酸为樟脑磺酸、萘磺酸或甲磺酸。

7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤1)所述的溶剂为醇和水，比例范围在0-100%。

8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，结晶温度为0~80℃。