CN101684074A - (r)-沙美特罗的不对称氢转移合成方法 - Google Patents

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刘军涛
周玓
黄玲
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Abstract

(R)－沙美特罗的不对称氢转移合成方法，涉及合成光学纯β2－肾上腺受体激动剂沙美特罗的新方法。本发明以水杨醛为起始原料，经傅克酰基化、硼氢化钠选择性还原和缩丙酮保护合成得到前手性性酮，然后以(S，S)－Rh－PEG－BsDPEN为催化剂，甲酸及衍生物为氢源，通过不对称氢转移的方法合成手性醇中间体。手性醇中间体形成环氧化物并与仲胺反应开环，脱去缩丙酮和苄基保护基，得到最终产物(R)－沙美特罗。本发明用催化不对称氢转移的方法合成(R)－沙美特罗，取得了较高的产率和很好的对映选择性。克服了用手性拆分及手性助剂合成时的产物浪费、合成成本高等缺点，符合绿色化学和原子经济性。本发明反应条件温和，操作过程及后处理简便，成本低廉，有利于工业生产。

Description

(R)-沙美特罗的不对称氢转移合成方法
技术领域
不对称氢转移合成(R)-沙美特罗的方法，涉及合成光学纯β2-肾上腺受体激动剂沙美特罗的新方法，属于手性β2-肾上腺受体激动剂合成技术领域。
背景技术
本发明特别涉及具有显著疗效的长效抗哮喘药物(R)-沙美特罗光学纯化合物的合成。
(R)-沙美特罗结构如下：
Figure A20081019889900051
近几十年来，世界哮喘病发病率和死亡率一直呈逐年增高趋势。据世界卫生组织(WHO)估计，全球大约有三亿哮喘患者，并以每年约1％的速度递增，每年死于哮喘病的人达到18万之多。已经成为发病率最高的呼吸系统疾病之一，严重威胁着人类的身心健康。目前用于治疗哮喘的药物主要有β2-肾上腺受体激动剂、糖皮质激素、胆碱受体拮抗剂和白三烯拮抗剂四类，其中β2-肾上腺受体激动剂是临床应用最为广泛的抗哮喘药物，约占抗哮喘药物市场份额的60％。
沙美特罗(Salmeterol)，化学名为2-(羟甲基)-4-[1-羟基-2-[6-(4-苯基丁氧)己基氨基]乙基]-苯酚，为长效β2肾上腺素受体激动剂，作用持续时间长，可产生12小时支气管扩张作用，有效控制夜间哮喘及运动诱发哮喘。应用于可逆性呼吸道阻塞性疾病如支气管哮喘、慢性支气管炎。沙美特罗的化学结构包含二级醇，所在碳原子为手性中心，存在(R)和(S)构型两种异构体。药理研究表明：(R)-沙美特罗对β2受体的作用选择性高于(S)构型。
目前文献报道的手性沙美特罗的合成方法主要有以下几种：
1.生物催化不对称还原。利用安格斯毕赤酵母(Pichia angusta)催化还原合成(S)构型的手性中间体邻羟基叠氮化物，进而合成(S)-沙美特罗。(参考文献：P.A.Procopiouet al.；Tetrahedron：Asymmetry，2001(12)：2005-2008)
Figure A20081019889900052
另外利用深红酵母(Rhodotorula rubra)催化还原溴代苯乙酮，合成邻溴苯乙醇手性中间体，在碳酸钾的作用下形成手性环氧化物，最终由伯胺进攻环氧化物开环合成(R)-沙美特罗。(参考文献：Goswami，J.et al；Tetrahedron Asymmetry 2001(12)：3343)
Figure A20081019889900061
2.手性助剂诱导还原。将手性助剂如苯甘氨醇与溴代酮相联，再用普通还原试剂如硼氢化钠还原得到手性醇中间体。(参考文献：Bream，R.N.；et al.；J Chem Soc-PerkinsTrans I；2002(20)：2237)
Figure A20081019889900062
3.手性恶唑硼烷催化还原。利用手性氨基醇与硼烷生成手性恶唑硼烷，不对称还原α-溴代酮得到手性醇中间体。在氢化钠作用下形成手性环氧化物，最后仲胺进攻开环，还原，氢化脱去保护基得到(R)-沙美特罗。(Hett，R.；et al.；Tetrahedron Lett；1994(35)：9375)
Figure A20081019889900063
发明内容
本发明目的是公开一种合成(R)-沙美特罗的新方法，用本法制备得到的(R)-沙美特罗光学纯度符合药品标准。本方法具有工艺路线简单、成本低廉、绿色环保等优点，适合工业化生产。
为了达到上述目的，本发明以(S，S)-Rh-PEG-BsDPEN为催化剂，以α-溴代酮为原料进行不对称氢转移反应得到手性醇中间体。首先以水杨醛为起始原料，经傅克酰基化，硼氢化钠选择性还原和缩丙酮保护得到合成中间体2-溴-1-(2，2-二甲基-4-氢-苯并[d][1，3]二氧-6-芑基乙基酮。以(S，S)-PEG-BsDPEN或(S，S)-TsDPEN为手性配体与金属铑形成手性催化剂，在甲酸钠水溶液中不对称氢转移进一步得到关键手性中间体(R)-2-溴-1-(2，2-二甲基-4-氢-苯并[d][1，3]二氧-6-芑基乙醇。中间体在NaOH或K2CO3作用下关环形成形成环氧化物中间体。4-苯基丁醇与1，6-二溴己烷在反应得到6-(4-苯基正丁氧基)己-1-胺，与苄胺进一步反应得到N-苄基-6-(4-苯基正丁氧基)己-1-胺。在四氢呋喃溶液中进攻环氧化物中间体，再分别水解脱去缩丙酮保护基和催化氢化脱去苄基保护基，得到最终产物(R)-沙美特罗。
合成路线如下：
Figure A20081019889900071
具体工艺如下：
第一步：5-(2-溴代乙酰基)-2-羟基苯甲醛(2)的制备
以2-羟基苯甲醛(1)为原料，按2-羟基苯甲醛∶2-溴代乙酰溴∶三氯化铝＝1∶1.2∶4投料。溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷，优选二氯甲烷；反应温度为20-60℃，优选45℃；反应时间为6-48小时，优选15小时。制备得到乙酰化产物2。
第二步：2-溴-1-4-羟基-3-羟甲基苯乙酮(3)的制备
将第一步制备得到的化合物2的酮羰基保持不变，而将醛羰基选择性还原得到2-溴-1-4-羟基-3-羟甲基苯乙酮3。还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷或氢气，优选硼氢化钠；溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、醋酸，优选醋酸；反应时间0.1-2小时，优选0.5小时。
第三步：2-溴-1-(2，2-二甲基-4氢-苯并[d][1，3]二氧六环-6-乙酮(5)的制备
利用缩酮同时保护芳环上的酚羟基和苄羟基。将第二步制得的化合物与2，2-二甲氧基丙烷按1∶1.5投料；反应温度0-60℃，优选25℃；催化剂为对甲基苯磺酸、盐酸、硫酸、阳离子树脂，优选对甲基苯磺酸；将苄羟基和酚羟基保护，得到α-溴代酮5。
第四步：(R)-2-溴-1-(2，2-二甲基-4氢-苯并[d][1，3]二氧六环-6-乙醇(6)的制备
氩气保护下，以(S，S)-Rh-PEG-BsDPEN为催化剂，α-溴代酮6为原料，在水相体系中进行不对称氢转移反应，以高对映选择性得到手性醇中间体7。反应在水相中进行，并加入表面活性剂PEG200、PEG400、PEG800、PEG1000、PEG2000、CTAB、SDS、Triton X-100等，优选PEG800、PEG1000、PEG2000、Triton X-100，反应温度一般在20-40℃，优选室温，反应时间2-12小时，优选4小时；α-溴代酮6与催化剂(S，S)-Rh-PEG-BsDPEN、甲酸钠的摩尔比为1∶0.01∶5。
第五步：(R)-2，2-二甲基-6-环氧乙烷-4氢-苯并[d][1，3]二氧六环(7)的制备
将上一步得到的手性溴代醇，在碱性体系中关环形成环氧化物，反应过程中的构型不受影响，得到手性环氧化物。反应溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲醇，乙醇，优选四氢呋喃；反应温度为0-60℃，优选60℃；反应时间为1-4小时，优选2小时；碱为氢氧化钠、氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾，优选碳酸钾。
第六步：(R)-2-(苯基(6-(4-苯基丁氧基)己基)氨基)-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧六环)乙醇(9)的制备
将上一步得到手性环氧化物与N-苄基-6-(4-苯基正丁氧基)己基-1-胺(8)反应开环，得到手性邻氨基苯乙醇衍生物。反应溶剂为甲醇，乙醇，四氢呋喃，二氯甲烷，优选四氢呋喃；反应温度20-60℃，优选60℃。反应时间24-48小时，优选48小时。
第七步：(R)-4-(2-(苯基(6-(4-苯基正丁氧基)己基)氨基)-1-羟基乙基)-2-(羟基甲基)苯酚(10)的制备
将中间体9在酸性条件下脱去缩酮保护基，得到苄基保护的沙美特罗中间体10。酸为对甲基苯磺酸、盐酸、硫酸、阳离子树脂，优选盐酸。反应溶剂为水，甲醇，乙醇，四氢呋喃，优选甲醇；反应温度20-60℃，优选25℃；反应时间1-4小时，优选2小时。
第八步：(R)-沙美特罗(11)的制备
将中间体10在钯炭催化下氢化脱去N原子上的苄基保护基，得到(R)-沙美特罗11。其中催化剂Pd/C用量为1-10％底物量，优选10％；反应溶剂为甲醇、乙醇，优选乙醇；反应温度0-50℃，优选30℃；反应时间12-24h，优选24h。
本发明的优点和创新点如下：
1本发明路线简单，采用廉价的水杨醛作为起始原料，在硼氢化钠-醋酸体系中选择性的还原醛羰基，高产率得到反应中间体前手性溴代酮。
2本发明以自主设计合成的手性配体PEG-BsDPEN与金属Ru形成催化剂，催化α-溴代酮的不对称氢转移反应，以高对映选择性(98％ee)和高产率合成了沙美特罗的关键手性醇中间体。本发明所用催化剂Ru-PEG-BsDPEN可在水相体系催化不对称氢转移反应，而且可循环使用，符合绿色化学的理念。
具体实施方式
本发明是通过下面的具体实施例进行描述，通过具体实施例可以更好的理解本发明，但是本发明的范围不受这些是实施例的限制：
实施例1
第一步：5-(2-溴代乙酰基)-2-羟基苯甲醛(2)的制备
将三氯化铝(5.32g，40mmol)溶于二氯甲烷(40ml)，0℃下搅拌30分钟。然后温度升至10℃，再逐滴缓慢加入溴乙酰溴(2.42g，12mmol)，滴加完毕后将温度升至30℃，搅拌1小时。之后在该温度下滴加邻羟基苯甲醛(1.22g，10mmol)。滴加完毕将温度升至40℃，反应混合物搅拌15小时。加水(20ml)猝灭，将二氯甲烷层分出并在减压下除去，得到的褐色粘稠物，加入适量正庚烷振荡洗涤，过滤得棕色固体(1.99g)，产率82％。
第二步：2-溴-1-4-羟基-3-羟甲基苯乙酮(3)的制备
将第一步得到的产物(1.91g，8.0mmol)溶于适量冰醋酸，冷水浴保持在8-10℃。分批缓慢加入等硼氢化钠(0.31g，8.0mmol)，保持温度不超过10℃。加完后温度升至室温，搅拌1小时。将反应物倾入冷水中，并用饱和碳酸钾溶液调节至中性。加入乙酸乙酯萃取，收集有机层后浓缩得到产物呈淡黄色固体(1.67g，产率85％)，可直接用于下一步反应。
第三步：2-溴-1-(2，2-二甲基-4氢-苯并[d][1，3]二氧六环-6-乙酮(5)的制备
将上一步得到的产物5(1.48g，6mmol)溶于二氯甲烷(40ml)，得到淡黄色悬浊液。再加入2，2-二甲氧基丙烷(1.25g，12mmol)和催化量的对甲基苯磺酸(0.02g，0.12mmol)，在室温下搅拌2小时，悬浊液逐渐变澄清。加入饱和碳酸氢钾溶液调节反应体系至弱碱性，分出有机层，浓缩后得到产物呈无色油状液体(2.13g，产率99％)，可直接用于下一步反应。
第四步：(R)-2-溴-1-(2，2-二甲基-4氢-苯并[d][1，3]二氧六环-6-乙醇(6)的制备
氩气保护下，将第三步制备的化合物5(1.14g，4mmol)，(S，S)-Rh-PEG-BsDPEN(76mg，4mmol)，甲酸钠(1.36g，20mmol)，PEG800(0.82g，1mmol)溶于10ml水，室温下搅拌反应4h。反应完毕后，用正己烷提取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后旋蒸除去溶剂，柱层析即得白色固体(1.09g)，98％ee，产率95％。
第五步：(R)-2，2-二甲基-6-环氧乙烷-4氢-苯并[d][1，3]二氧六环(7)的制备
将第四步得到的手性醇中间体6(0.86g，3mmol)溶于四氢呋喃中(20ml)，再加入碳酸钾(2.07g，15mmol)，回流搅拌3小时。冷却至室温后，过滤，收集滤液并浓缩得淡黄色油状液体(0.61g，100％产率)，可直接用于下一步反应。
第六步：(R)-2-(苯基(6-(4-苯基丁氧基)己基)氨基)-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧六环)乙醇(9)的制备
将第五步得到的手性环氧化物7(0.6lg)溶于四氢呋喃(15ml)，搅拌回流，缓慢滴加仲胺(8)(1.02g，3mmol)的四氢呋喃溶液，滴加完毕后搅拌回流12个小时。反应完毕后减压下除去溶剂，柱层析纯化得黄色固体(1.28g)，产率83％。
第七步：(R)-4-(2-(苯基(6-(4-苯基正丁氧基)己基)氨基)-1-羟基乙基)-2-(羟基甲基)苯酚(10)的制备
将第六步得到的中间体9(1.28g，2.5mmol)溶于甲醇(25ml)，加入稀盐酸(12ml)，室温下搅拌2小时，脱去缩酮保护基。加入饱和碳酸钾溶液调节至碱性，再用乙酸乙酯萃取，除去溶剂后得到白色固体(0.96g)，产率95％。
第八步：沙美特罗(11)的制备
将第七步得到的去缩酮保护基产物10(0.96g，2.4mmol)溶于适量甲醇(25ml)，再加入10％钯炭催化剂(100mg)。在高压反应釜内通入10个大气压的氢气。室温下搅拌24小时，脱去苄基保护基。反应结束后，用硅藻土过滤，滤液在减压下除去溶剂。粗产物用正己烷和乙酸乙酯重结晶得目标产物淡黄色固体(0.96g)，产率96％。

Claims (8)

1.(R)-沙美特罗的不对称氢转移合成方法研究，其特征在于：
第一步：5-(2-溴代乙酰基)-2-羟基苯甲醛(2)的制备
以2-羟基苯甲醛(1)为原料，按2-羟基苯甲醛∶2-溴代乙酰溴∶三氯化铝＝1∶1.2∶4投料；溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷，优选二氯甲烷；反应温度为20-60℃，优选45℃；反应时间为6-48小时，优选15小时；
第二步：2-溴-1-4-羟基-3-羟甲基苯乙酮(3)的制备
将第一步制备得到的化合物2的酮羰基保持不变，而将醛羰基选择性还原得到2-溴-1-4-羟基-3-羟甲基苯乙酮3；还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷或氢气，优选硼氢化钠；溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、醋酸，优选醋酸；反应时间0.1-2小时，优选0.5小时；
第三步：2-溴-1-(2，2-二甲基-4氢-苯并[d][1，3]二氧六环-6-乙酮(5)的制备
将上一步制得的化合物与2，2-二甲氧基丙烷按1∶1.5投料，反应温度0-60℃，优选25℃；催化剂为对甲基苯磺酸、盐酸、硫酸、阳离子树脂，优选对甲基苯磺酸；将苄羟基和酚羟基保护，得到α-溴代酮5；
第四步：(R)-2-溴-1-(2，2-二甲基-4氢-苯并[d][1，3]二氧六环-6-乙醇(6)的制备
氩气保护下，以(S，S)-Rh-PEG-BsDPEN为催化剂，α-溴代酮6为原料，在水-二氯甲烷两相体系中进行不对称氢转移反应，以高对映选择性得到手性醇中间体7；反应在水相中进行，并加入表面活性剂PEG200、PEG400、PEG800、PEG1000、PEG2000、CTAB、SDS、Triton X-100等，优选PEG800、PEG1000、PEG2000、Triton X-100，反应温度一般在20-40℃，优选室温，反应时间2-12小时，优选4小时；α-溴代酮6与催化剂(S，S)-Rh-PEG-BsDPEN、甲酸钠的摩尔比为1∶0.01∶5；
第五步：(R)-2，2-二甲基-6-环氧乙烷-4氢-苯并[d][1，3]二氧六环(7)的制备
将上一步得到的手性溴代醇，在碱性体系中关环形成环氧化物，反应过程中的构型不受影响，得到手性环氧化物；反应溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，甲醇，乙醇，优选四氢呋喃；反应温度为0-60℃，优选60℃；反应时间为1-4小时，优选2小时；碱为氢氧化钠、氢化钠、甲醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾，优选碳酸钾；
第六步：(R)-2-(苯基(6-(4-苯基丁氧基)己基)氨基)-1-(2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧六环)乙醇(9)的制备
将上一步得到手性环氧化物与N-苄基-6-(4-苯基正丁氧基)己-1-胺(8)反应开环，得到邻氨基手性苯乙醇衍生物；反应溶剂为甲醇，乙醇，四氢呋喃，二氯甲烷，优选四氢呋喃；反应温度20-60℃，优选60℃；反应时间24-48小时，优选48小时；
第七步：(R)-4-(2-(苯基(6-(4-苯基正丁氧基)己基)氨基)-1-羟基乙基)-2-(羟基甲基)苯酚(10)的制备
将中间体9在酸性条件下脱去缩酮保护基，得到苄基保护的沙美特罗中间体10；酸为对甲基苯磺酸、盐酸、硫酸、阳离子树脂，优选盐酸；反应溶剂为水，甲醇，乙醇，四氢呋喃，优选甲醇；反应温度20-60℃，优选25℃；反应时间1-4小时，优选2小时；
第八步：(R)-沙美特罗(11)的制备
将中间体10在钯炭催化下氢化脱去N原子上的苄基保护基，得到(R)-沙美特罗11；其中催化剂Pd/C用量为1-10％底物量，优选10％；反应溶剂为甲醇、乙醇，优选乙醇；反应温度0-50℃，优选30℃；反应时间12-24h，优选24h。
2.根据权利要求1所述的(R)-沙美特罗的不对称氢转移合成方法，其特征在于：所述的第一步的5-(2-溴代乙酰基)-2-羟基苯甲醛(2)的制备按照按2-羟基苯甲醛∶2-溴代乙酰溴∶三氯化铝＝1∶1.2∶4投料；溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷，优选二氯甲烷；反应温度为20-60℃，优选45℃；反应时间为6-48小时，优选15小时，产率85％。
3.根据权利要求1所述的(R)-沙美特罗的不对称氢转移合成方法，其特征在于：所述的第二步保持酮羰基不变，选择性还原醛羰基；还原剂为氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷或氢气，优选硼氢化钠；溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、醋酸，优选醋酸；反应时间0.1-2小时，优选0.5小时。
4.根据权利要求1所述的(R)-沙美特罗的不对称氢转移合成方法，其特征在于：所述的第三步利用缩酮同时保护芳环上的酚羟基和苄羟基；将第二步制得的化合物与2，2-二甲氧基丙烷按1∶1.5投料；反应温度0-60℃，优选25℃；催化剂为对甲基苯磺酸、盐酸、硫酸、阳离子树脂，优选对甲基苯磺酸。
5.根据权利要求1所述(R)-沙美特罗的不对称氢转移合成方法，其特征在于：所述第四步(R)-2-溴-1-(2，2-二甲基-4氢-苯并[d][1，3]二氧六环-6-乙醇(6)制备所用手性催化剂为(S，S)-PEG-BsDPEN与金属Rh配合形成，其(S，S)-PEG-BsDPEN的结构式如下：
Figure A2008101988990003C1
6.根据权利要求1所述(R)-沙美特罗的不对称氢转移合成方法，其特征在于：所述第四步(R)-2-溴-1-(2，2-二甲基-4氢-苯并[d][1，3]二氧六环-6-乙醇(6)制备，反应体系中加入的表面活性剂为PEG200、PEG400、PEG800、PEG1000、PEG2000、CTAB、SDS、Triton X-100等，优选PEG800、PEG1000、PEG2000、Triton X-100。
7.根据权利要求1所述(R)-沙美特罗的不对称氢转移合成方法，其特征在于：所述的第四步(R)-2-溴-1-(2，2-二甲基-4氢-苯并[d][1，3]二氧六环-6-乙醇(6)制备，反应在室温进行。
8.根据权利要求1所述(R)-沙美特罗的不对称氢转移合成方法，其特征在于：所述的第四步(R)-2-溴-1-(2，2-二甲基-4氢-苯并[d][1，3]二氧六环-6-乙醇(6)制备的制备，1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙酮与催化剂(S，S)-Rh-PEG-BsDPEN、甲酸钠的摩尔比为1∶0.01∶5。
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