CN101195575B - (e)—3，5-二甲氧基-4'-乙酰氧基二苯乙烯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备白藜芦醇衍生物——(E)-3，5-二甲氧基-4’-乙酰氧基二苯乙烯的制备方法。该方法描述了一种在Me3SiCl为Lewis酸、Ni(acac)2的催化下4-乙酰氧基苄基溴化锌与3，5-二甲氧基苯甲醛通过烯基化反应制备(E)-3，5-二甲氧基-4’-乙酰氧基二苯乙烯。该方法包括三个步骤：步骤一是4-乙酰氧基溴化苄的制备；步骤二是4-乙酰氧基苄基溴化锌的制备；步骤三是(E)-3，5-二甲氧基-4’-乙酰氧基二苯乙烯的制备。该方法的特点是：最终的生成物是反式二苯乙烯类化合物，反应产物单一，原料易得，成本较低；反应周期短，效率较高；污染排放轻，对环境友好。

Description

(E)—3,5-二甲氧基-4'-乙酰氧基二苯乙烯的制备方法
技术领域
本发明涉及制备白藜芦醇衍生物——(E)-3，5-二甲氧基-4’-乙酰氧基二苯乙烯的方法。
背景技术
(E)-3，5-二甲氧基-4’-乙酰氧基二苯乙烯是白藜芦醇的衍生物，也是制备白藜芦醇关键中间体。白藜芦醇有多种药理活性，如抗菌、抗氧化、抗癌、抗血小板凝聚、预防心脏病、保护肝脏，雌激素作用、防辐射、免疫调节、抗艾滋病活性等，也是能修复非典型肺炎方剂所致的细胞DNA损伤。白藜芦醇能抑制多种酶或细胞因子的活性，抑制白三烯B4生成而起抗炎效果，抑制前列腺素H2合成酶、还原酶I、蛋白激酶、肿瘤细胞坏死因子等而起抗肿瘤作用。尤为重要的是白藜芦醇对正常的人体细胞毫无损害，具有良好的药理活性和选择性，很有可能被开发成一种疗效高、副作用小的新药。目前获得白藜芦醇主要有三种途径(1)植物提取法，此方法影响生态环境、成本高、生产能力小等；(2)生物发酵法或转基因法，此方法生产周期长、过程复杂、且不易制得所需的酶；(3)化学合成法，归纳起来主要有三种方法，即Witting反应、Heck反应和Perkin反应，Witting反应条件简单温和、原料易得，但路线长、消耗大、成本高，污染大，且生成的产物为顺反式二烯烃，产物较复杂；Heck反应路线短，产物构型单一，但原料须经多步反应，难以得到；Perkin反应路线较长，成本较高。而本发明用有机锌试剂与醛的烯基化反应制得的白藜芦醇衍生物——(E)-3，4-二甲氧基-5’-乙酰氧基二苯乙烯具有产物单一，原料简单易得，反应时间短等特点，弥补目前制备白藜芦醇及其衍生物的一些不足。
发明内容
鉴于现有的制备方法存在的缺陷与不足之处，本发明的目的在于提供一种(E)-3，5-二甲氧基-4’-乙酰氧基二苯乙烯的制备方法。其制备步骤如下：
(1)4-乙酰氧基溴化苄的制备
将对甲苯酚与等物质量的乙酸酐混合，用滴管加一滴浓硫酸作催化剂，在室温下反应2小时，然后用减压蒸馏提纯产品，收集114℃的馏分，真空度：0.2MP，得到无色透明的液体4-乙酰氧基甲苯；
再将4-乙酰氧基甲苯与等物质量的NBS反应，用干燥的四氯化碳作溶剂，加入过氧苯甲酰作引发剂，再80℃回流5小时，再将溶剂四氯化碳在旋转蒸发仪上蒸干，所得产品在乙醇中结晶，再常温下真空干燥5小时，得白色固体乙酰氧基溴化苄，其反应式如下：
(2)4-乙酰氧基苄基溴化锌制备
在氮气氛中，以四氢呋喃为溶剂，将活化好的锌粉与4-乙酰氧基溴化苄在0℃～室温下反应，40分钟后生成澄清的4-乙酰氧基苄基溴化锌溶液，待用，其反应式如下：
Figure GA20181489200610105283101D00022
(3)(E)-3，5-二甲氧基-4’-乙酰氧基二苯乙烯的制备
在氮气氛下，加入Ni(acac)2、Et3N，用THF作溶剂，在65℃下保持10分钟，恢复至室温，将步骤(2)制得4-乙酰氧基苄基溴化锌溶液缓慢滴入Ni(acac)2、Et3N、THF溶液中，在室温中搅拌10分钟，再快速滴加与4-乙酰氧基苄基溴化锌溶液等摩尔当量的3，5-二甲氧基苯甲醛、2摩尔当量的三甲基氯硅烷、THF的混合液，用磁力搅拌器激烈搅拌8小时，再用饱和氯化铵溶液终止反应，继续搅拌15分钟，用乙醚萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，产品经硅胶柱层析分离提纯，得(E)-3，5-二甲氧基-4’-乙酰氧基二苯乙烯，其反应式如下：
Figure GA20181489200610105283101D00031
本发明用(E)-3，5-二甲氧基-4’-乙酰氧基二苯乙烯的红外光谱图(IR)、氢核磁共振波谱图(1HNMR)、碳核磁共振波谱图(13CNMR)的谱图的数据加以表征：
红外光谱图(IR)：v/cm-1＝3010，3000，1749，1593，1506，1200，1157，966.6。
其中v/cm-1＝3010位烯烃双键C-H的伸缩振动，v/cm-1＝3000是苯环上C-H的伸缩振动，v/cm-1＝1749是羰基的伸缩振动。
氢核磁共振波谱图(1HNMR)(400MHz，CDCl3)：δ＝2.31(s，3H)，3.83(s，6H)，6.40(t，1H)，6.60(d，2H)6.97(d，1H，J＝16Hz)，7.06(d，1H，J＝16Hz)，7.09(q，2H)，7.5(q，2H)
其中化学位移δ＝2.31是的3H，δ＝3.83是(-O-CH3)的6H，δ＝6.40(1H)，6.60(2H)，7.09(2H)，7.5(2H)是苯环上7H，δ＝6.97(d，1H，J＝16Hz)，7.06(d，1H，J＝16Hz)是双键上2H，J＝16Hz是反式双键的偶合常数。
碳核磁共振波谱图(13CNMR)(400MHz，CDCl3)：169.4，161.0，150.1，139.1，134.9，128.9，128.1，127.5，121.8，104.5，100.1，55.4，21.4。其中169.4是羰基碳，161.0，150.1，139.1，134.9，128.9，128.1，127.5，121.8，104.5，100.1，是苯环及双键的碳，55.4是甲氧基上甲基的碳，21.4是乙酰氧基的甲基碳。
本发明优点和生产有的效果是：
(1)生成物是反式二苯乙烯类化合物，反应产物单一
(2)原料易制或易购，成本较低，为产品的工业化规模生产和商品化创造良好的条件；
(3)反应步骤简单、周期短，总产率与现有技术相比略高；
(4)本发明采用的原料无毒，生产过程无污染，对环境友好，符合国家政策。
附图说明：
图1是(E)-3，5-二甲氧基-4’-乙酰氧基二苯乙烯的红外光谱图(IR)。
图2是氢核磁共振波谱图(1HNMR)。
图3是碳核磁共振波谱图(13CNMR)。
具体实施方式
步骤一
在100ml的圆底烧瓶中加入13.9g对甲苯酚，加入13.0g乙酸酐，用磁力搅拌器激烈搅拌下用滴管滴一滴浓硫酸作催化剂，反应立即发生，且放热，继续激烈搅拌2小时，停止反应，用减压蒸馏分离提纯产品，在45℃蒸出乙酸，收集114℃馏分，得无色透明液体4-乙酰氧基甲苯17.5g(真空度：0.02MP)，产率，98％。
将17.5g 4-乙酰氧基甲苯加到另一250ml圆底烧瓶中与等物质量的NBS反应，用50ml四氯化碳作溶剂，加入0.2g过氧苯甲酰作引发剂，在80℃下加热回流5小时，60-70℃下过滤，不溶物用3次10ml四氯化碳洗涤，合并有机相，再将溶剂四氯化碳在旋转蒸发仪上蒸干，所得产品在50ml乙醇中结晶，再在室温下真空干燥5小时，得白色固体乙酰氧基溴化苄28.9g，熔点，49-51℃，产率，91％。
Figure GA20181489200610105283101D00041
步骤二
在装有恒压漏斗100ml的三颈底烧瓶中，加入0.17g锌粉(2.5mmol)，用氮气保护，用滴管加入5滴三甲基氯硅烷活化，用1ml THF作溶剂，在常温下激烈搅拌15分钟，锌粉活化完毕。将0.63g4-乙酰氧基溴化苄(2.5mmol)/5ml THF的混和液在0℃下缓慢滴入，滴完后撤去冰浴，恢复至室温，继续搅拌，40分钟后制得4-乙酰氧基苄基溴化锌，待用。其反应式如下：
Figure GA20181489200610105283101D00051
步骤三
另取装有恒压漏斗100ml的三颈底烧瓶，加入0.12g Ni(acac)2、用氮气保护，加入0.18g Et3N，用2ml THF作溶剂，在65℃下保持10分钟，将上述制得的2.5mmol 4-乙酰氧基苄基溴化锌试剂缓慢滴入，滴完后继续搅拌10分钟，再快速的加入2.5mmol 3，5-二甲氧基苯甲醛、5.0mmol三甲基氯硅烷、5ml THF混合液。加完后继续搅拌8小时，反应液颜色为墨绿色，再加入10ml饱和氯化铵溶液和5ml乙醚搅拌15分钟。用10ml乙醚萃取3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥。用硅胶柱分离提纯(洗脱剂；石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1∶1)，分离得(E)-3，5-二甲氧基-4’-乙酰氧基二苯乙烯0.21g，进一步纯化用2ml无水乙醇重结晶，得到白色的针状晶体；熔点：121-122℃；产率，30％。其反应式如下：

Claims (1)

1.一种(E)-3，5-二甲氧基-4’-乙酰氧基二苯乙烯的制备，其步骤包括：
(1)4-乙酰氧基溴化苄的制备
将13.9g对甲苯酚与13.0g乙酸酐混合，在磁力搅拌器激烈搅拌下，用滴管滴一滴浓硫酸作催化剂，反应立即发生，且放热，继续激烈搅拌2小时，停止反应，用减压蒸馏分离提纯产品，在45℃蒸出乙酸，收集114℃馏分，得无色透明液体4-乙酰氧基甲苯17.5g，真空度：0.02MP；
再将4-乙酰氧基甲苯与等物质量的NBS反应，用干燥的四氯化碳作溶剂，加入过氧苯甲酰作引发剂，再80℃回流5小时，再将溶剂四氯化碳在旋转蒸发仪上蒸干，所得产品在乙醇中结晶，再常温下真空干燥5小时，得白色固体乙酰氧基溴化苄，其反应式如下：
(2)4-乙酰氧基苄基溴化锌制备
在氮气氛中，以四氢呋喃为溶剂，将活化好的锌粉与4-乙酰氧基溴化苄在0℃～室温下反应，40分钟后生成澄清的4-乙酰氧基苄基溴化锌溶液，待用，其反应式如下：
Figure FSB00000178576500012
(3)(E)-3，5-二甲氧基-4’-乙酰氧基二苯乙烯的制备
在氮气氛下，加入Ni(acac)2、Et3N，用THF作溶剂，在65℃下保持10分钟，恢复至室温，将步骤(2)制得4-乙酰氧基苄基溴化锌溶液缓慢滴入Ni(acac)2、Et3N、THF溶液中，在室温中搅拌10分钟，再快速滴加与4-乙酰氧基苄基溴化锌溶液等摩尔当量的3，5-二甲氧基苯甲醛、2摩尔当量的三甲基氯硅烷、THF的混合液，用磁力搅拌器激烈搅拌8小时，再用饱和氯化铵溶液终止反应，继续搅拌15分钟，用乙醚萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，产品经硅胶柱层析分离提纯，得(E)-3，5-二甲氧基-4’-乙酰氧基二苯乙烯，其反应式如下：
Figure FSB00000178576500021
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