CN102584608B - α-(氨甲基)-4-羟基-1,3-苯二甲醇的制备方法及其中间体 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种如式I所示的α-(氨甲基)-4-羟基-1，3-苯二甲醇的制备方法，其包含下列步骤：将化合物II或其盐进行羰基的还原反应，即可。本发明还公开了制备上述化合物I的中间体II和其盐。本发明的制备方法产率较高，反应条件温和，操作过程及后处理简便，成本低廉，易于实现工业化生产。

Description

α-(氨甲基)-4-羟基-1,3-苯二甲醇的制备方法及其中间体

技术领域

本发明具体的涉及α-(氨甲基)-4-羟基-1，3-苯二甲醇的制备方法及其中间体。 

背景技术

α-(氨甲基)-4-羟基-1，3-苯二甲醇是合成沙美特罗的重要中间体，文献报道了以下方法：以水杨酸甲酯为起始原料，经过乙酰氯对位的傅-克反应得到5-乙酰水杨酸甲酯，再经过液溴在羰基的α位溴代得到化合物5-溴乙酰水杨酸甲酯，经delepine反应，还原最终得到终产品α-(氨甲基)-4-羟基-1，3-苯二甲醇。(参考文献：张永塘等，中国医药工业杂志，2001，32(4)：182) 

该方法的不足是使用了污染环境腐蚀设备的液溴，且反应路线较为复杂，总产率较低，约为33％。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的α-(氨甲基)-4-羟基-1，3-苯二甲醇的制备方法中，路线复杂，产率较低，且污染环境等缺陷，而提供了一种α-(氨甲基)-4-羟基-1，3-苯二甲醇的制备方法及其中间体。本发明的制备方法产率较高，反应条件温和，操作过程及后处理简便，成本低廉，易于实现工业化生产。 

因此，本发明涉及一种如式I所示的α-(氨甲基)-4-羟基-1，3-苯二甲醇的制备方法，其包含下列步骤：溶剂中，在钯碳的催化下，将化合物II或其盐和氢气进行羰基的还原反应，即可； 

其中，所述的钯碳的催化下的羰基还原反应的条件均可为本领域此类反应的常规条件，本发明特别优选下述条件： 

所述的溶剂较佳的为甲醇、乙醇和四氢呋喃中的一种或多种，更佳的为乙醇。溶剂与化合物II的体积质量比较佳的为1～100ml/g。 

所述的钯碳(Pd/C)较佳的为Pd的质量分数为5％～20％的钯碳，更佳的为10％。钯碳的用量较佳的为化合物II的质量的0.05～0.5倍，更佳的为0.1～0.2倍。 

所述的氢气的压力较佳的为0.5～2.5Mpa氢气，更佳的为2.0Mpa。 

所述的反应的温度较佳的为0℃～45℃，更佳的为25℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为4～24小时，优选12小时。 

在所述的在钯碳的催化下的羰基还原反应结束后，可按本领域常规的后处理方法进行提纯，较佳的包含下列步骤：将反应液过滤，往滤液中加入饱和碳酸氢钠调节pH为8～9，浓缩，无水乙醇洗涤，过滤，将滤液浓缩，即得纯的产物。 

本发明中，所述的化合物II的盐较佳的为酸式盐，如盐酸盐。 

本发明中，所述的化合物II或其盐可由下列方法制得：将化合物III和乌洛托品((CH₂)₆N₄)进行deleping反应，即可； 

其中，所述的deleping反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述任一方法： 

方法(一)： 

(1)溶剂中，先将化合物III和乌洛托品反应成盐， 

(2)溶剂中，将步骤(1)得到的盐在酸的作用下反应，即得化合物II的酸式盐。 

(二)溶剂中，将化合物II的酸式盐(可以是方法一得到的酸式盐)和碱进行反应，即可得化合物II。 

方法(一)的步骤(1)中，所述的溶剂较佳的为二氯甲烷和/或三氯甲烷，优选二氯甲烷。溶剂与化合物III的体积质量比较佳的为1～20ml/g。化合物III和乌洛托品的摩尔比较佳的为1∶0.5～3，更佳的为1∶1.1。所述的成盐的反应的温度较佳的为25～60℃，更佳的为45℃。所述的成盐的反应的时间较佳的以沉淀完全为止，一般为0.5～1.5小时。 

方法(一)的步骤(2)中，所述的溶剂较佳的为甲醇和/或乙醇。溶剂与步骤(1)得到的盐的体积质量比较佳的为10～100ml/g。所述的酸较佳的为盐酸、硫酸、硝酸、甲酸和乙酸中的一种或多种，更佳的为浓盐酸。假设步骤(1)的成盐反应的产率为100％，所述的酸的用量较佳的为步骤(1)得到的盐的摩尔量的1～4倍，更佳的为2～3倍。步骤(2)的反应的温度较佳的为25～78℃，更佳的为78℃。步骤(2)的反应的时间较佳的为至反应液澄清为止，一般为1～5小时，优选2小时。该反应完成后，后处理可按本领域此类反应常规方法进行，较佳的包含下列步骤：将反应液冷却至18～25℃，继续搅拌4～48小时，优选12小时，析出固体，过滤，即可。 

方法(二)中，所述的溶剂较佳的为水。所述的碱较佳的为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种，优选饱和碳酸氢钠。碱的用量较佳的为化合物II的酸式盐的摩尔量的2～6倍，更佳的为4～6倍。所述的反应的温度较佳的为0～100℃，更佳的为25℃。所述的反应的时间较佳的以pH值不再发生变化为止为止，一般为0.1～1小时。 

本发明中，所述的化合物III可由下列方法制得：将化合物IV和BrCOCH₂Br进行傅克酰基化反应，即可； 

其中，所述的傅克酰基化反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，如可以参考文献“Synthetic Communications，29(12)，2155-2162；1999”中的方法进行。本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在路易斯酸的作用下，将化合物IV和BrCOCH₂Br进行傅克酰基化反应，即可。其中，所述的溶剂较佳的为二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷和硝基甲烷中的一种或多种。溶剂与化合物IV的体积质量比较佳的为1～50ml/g。所述的路易斯酸较佳的为三氯化铁、氯化锌、三氟化硼和三氯化铝中的一种或多种。所述的化合物IV与BrCOCH₂Br和路易斯酸的摩尔比较佳的为1∶1∶2～1∶2∶5，更佳的为1∶1.2∶4。所述的反应的温度较佳的为25～75℃，更佳的为45℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，一般为8～24小时，优选14小时。 

本发明中，上述各优选技术特征可在不违背本领域常识的前提下任意组合，即得本发明各较佳实例。 

本发明还涉及制备α-(氨甲基)-4-羟基-1，3-苯二甲醇的中间体化合物 II或其盐； 

其中，所述的化合物II的盐较佳的为酸式盐，如盐酸盐。 

本发明的较佳的反应路线如下所示： 

其中，化合物II也可以以盐的形式参与反应。 

本发明中，所述的室温为18～25℃。 

除特殊说明外，本发明涉及的原料和试剂均市售可得。 

本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法产率较高，反应条件温和，操作过程及后处理简便，成本低廉，易于实现工业化生产。 

具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。 

实施例15-溴乙酰水杨醛(化合物III)的合成 

无水二氯甲烷50ml作为溶剂，加入24.2g(0.12mol)的溴乙酰溴，以及53.3g(0.4mol)的三氯化铝，升温至回流，慢慢滴入12.2g(0.1mol)水杨醛，滴加完毕，继续反应14h，降至室温，将反应液慢慢倒入含有等体积水，冰及二氯甲烷的混合液，以12M的盐酸调pH＝1-2，继续搅拌30min，以等体积的二氯甲烷萃取三次，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到棕黄色粘稠状固体粗品，二氯甲烷∶正庚烷＝1∶1溶液重结晶，得淡黄色固体17.1g，产率71％。化合物III的结构鉴定数据如下： 

mp：117-118℃(文献报道：117-118℃) 

1HNMR(CDCl3，400MHz)：4.5(s，2H)，7.1(d，1H)，8.2(dd，1H)，8.3(d，1H)，10.0(s，1H)，11.5(s，1H) 

ESI⁺＝244(M⁺+H) 

HPLC纯度：97-99％ 

实施例25-氨基乙酰水杨醛(化合物II)及其盐酸盐的合成 

茄形瓶中加入二氯甲烷200ml，7.71g(0.055mol)的乌洛托品，待其完全溶解后，加入12g(0.05mol)5-溴乙酰水杨醛，升温至回流，搅拌90min，冷却至室温，抽滤，滤液以二氯甲烷洗涤，将滤饼在红外灯下干燥后移入茄形瓶中，加入二氯甲烷同体积的乙醇(95％)，15.7ml(0.188mol)浓盐酸，加热升温至回流，至反应液澄清，继续搅拌2h，冷却至室温，搅拌过夜。析出大量白色固体，抽滤，滤饼以无水乙醇洗涤后，得白色固体8.9g，即化合物II的盐酸盐，产率83％，将其加入到100ml饱和碳酸氢钠溶液中搅拌30分钟，过滤的淡红色固体，即化合物II，干燥称重，7.1g，产率79％。HPLC纯度：96％ 

化合物II的结构鉴定数据如下： 

ESI⁺＝180(M⁺+H)ESI^-＝178(M⁺-H) 

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：3.3(s，2H)4.3(s，2H)，7.1(d，1H，)，8.0(dd，1H)，8.1(d，1H)，10.0(s，1H)，11.3(s，1H) 

实施例3α-(氨甲基)-4-羟基-1，3-苯二甲醇(化合物I)的合成 

向高压反应釜中依次加入2.15g(0.01mol)5-氨基乙酰水杨醛的盐酸盐，0.2g质量分数为10％Pd/C、50ml 80％乙醇，密封，通入2Mpa氢气，室温搅拌过夜。过滤，加入饱和碳酸氢钠调节pH＝8-9，浓缩，无水乙醇洗涤，过滤，滤液浓缩得化合物1.69g，产率92.3％。 

HPLC纯度：96％ 

化合物I的结构鉴定数据如下： 

ESI^-＝182(M⁺-H) 

mp：151-152℃(文献报道：151-152℃) 

实施例4 5-氨基乙酰水杨醛(化合物II)及其硫酸氢盐的合成 

茄形瓶中加入三氯甲烷200ml，0.15mol的乌洛托品，待其完全溶解后，加入12g(0.05mol)5-溴乙酰水杨醛，升温至回流，搅拌90min，冷却至室温，抽滤，滤液以三氯甲烷洗涤，将滤饼在红外灯下干燥后移入茄形瓶中，加入三氯甲烷同体积的甲醇(95％)，0.05mol硫酸，保持室温，至反应液澄清，继续搅拌2h，搅拌过夜。析出大量白色固体，抽滤，滤饼以无水乙醇洗涤后，得白色固体，即化合物II的硫酸氢盐，产率81％，将其加入到饱和碳酸氢钾(0.1mol)溶液中搅拌30分钟，过滤的淡红色固体，即化合物II，是的干燥称重，产率77％。HPLC纯度：95％ 

化合物II的结构鉴定数据如下： 

ESI⁺＝180(M⁺+H)ESI^-＝178(M⁺-H) 

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：3.3(s，2H)4.3(s，2H)，7.1(d，1H，)，8.0(dd，1H)，8.1(d，1H)，10.0(s，1H)，11.3(s，1H) 

实施例5α-(氨甲基)-4-羟基-1，3-苯二甲醇(化合物I)的合成 

向高压反应釜中依次加入2.15g(0.01mol)5-氨基乙酰水杨醛的盐酸盐，0.108g质量分数为20％Pd/C、50ml四氢呋喃，密封，通入2.5Mpa氢气，45℃搅拌过夜。过滤，加入饱和碳酸氢钠调节pH＝8-9，浓缩，无水乙醇洗涤，过滤，滤液浓缩得化合物I，产率91％。化合物I的结构鉴定数据如下：HPLC纯度：96％ 

ESI^-＝182(M^*-H) 

mp：151-152℃(文献报道：151-152℃) 

实施例6 5-氨基乙酰水杨醛(化合物II)及其硝酸盐的合成 

茄形瓶中加入二氯甲烷200ml，0.025mol的乌洛托品，待其完全溶解后，加入12g(0.05mol)5-溴乙酰水杨醛，室温搅拌4小时，抽滤，滤液以二氯甲烷洗涤，将滤饼在红外灯下干燥后移入茄形瓶中，加入二氯甲烷同体积的 乙醇(95％)，0.05mol硝酸，保持室温，至反应液澄清，继续搅拌2h，搅拌过夜。析出大量白色固体，抽滤，滤饼以无水乙醇洗涤后，得白色固体，即化合物II的硝酸盐，产率81％，将其加入到饱和碳酸钠(0.15mol)溶液中搅拌30分钟，过滤得淡红色固体，即化合物II，干燥称重，产率66％。化合物II的结构鉴定数据如下： 

HPLC纯度：97％ 

ESI⁺＝180(M⁺+H)ESI^-＝178(M⁺-H) 

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：3.3(s，2H)4.3(s，2H)，7.1(d，1H，)，8.0(dd，1H)，8.1(d，1H)，10.0(s，1H)，11.3(s，1H) 

实施例7α-(氨甲基)-4-羟基-1，3-苯二甲醇(化合物I)的合成 

向高压反应釜中依次加入2.15g(0.01mol)5-氨基乙酰水杨醛的盐酸盐，1.075g质量分数为5％Pd/C、50ml甲醇，密封，通入0.5Mpa氢气，45℃搅拌过夜。过滤，加入饱和碳酸氢钠调节pH＝8-9，浓缩，无水乙醇洗涤，过滤，滤液浓缩得化合物I，产率91％。化合物I的结构鉴定数据如下： 

HPLC纯度：97％ 

ESI^-＝182(M⁺-H) 

mp：151-152℃(文献报道：151-152℃) 

实施例8 5-氨基乙酰水杨醛(化合物II)及其乙酸盐的合成 

茄形瓶中加入二氯甲烷200ml，0.025mol的乌洛托品，待其完全溶解后，加入12g(0.05mol)5-溴乙酰水杨醛，升温至回流，搅拌90min，冷却至室温，抽滤，滤液以二氯甲烷洗涤，将滤饼在红外灯下干燥后移入茄形瓶中，加入二氯甲烷同体积的乙醇(95％)，0.05mol乙酸，保持室温，至反应液澄清，继续搅拌2h，搅拌过夜。析出大量白色固体，抽滤，滤饼以无水乙醇洗涤后，得白色固体，即化合物II的乙酸盐，产率80％，将其加入到饱和碳酸钠(0.15mol)溶液中搅拌30分钟，过滤的淡红色固体，即化合物II，干燥称重，产率76％。化合物II的结构鉴定数据如下： 

HPLC纯度：95％ 

ESI⁺＝180(M⁺+H)ESI^-＝178(M⁺-H) 

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：3.3(s，2H)4.3(s，2H)，7.1(d，1H，)，8.0(dd，1H)，8.1(d，1H)，10.0(s，1H)，11.3(s，1H) 

实施例9α-(氨甲基)-4-羟基-1，3-苯二甲醇(化合物I)的合成 

向高压反应釜中依次加入2.15g(0.01mol)5-氨基乙酰水杨醛的盐酸盐，0.43g质量分数为5％Pd/C、50ml甲醇，密封，通入2.0Mpa氢气，0℃搅拌过夜。过滤，加入饱和碳酸氢钠调节pH＝8-9，浓缩，无水乙醇洗涤，过滤，滤液浓缩得化合物I，产率90％。化合物I的结构鉴定数据如下： 

HPLC纯度：97％ 

ESI^-＝182(M⁺-H) 

mp：151-152℃(文献报道：151-152℃)。 

Claims (7)

1.一种如式I所示的α-(氨甲基)-4-羟基-1，3-苯二甲醇的制备方法，其特征在于包含下列步骤：

步骤①：将化合物IV和BrCOCH₂Br进行傅克酰基化反应，得到化合物III；

步骤②：将化合物III和乌洛托品进行deleping反应，得到化合物II或其盐；

所述的化合物II或其盐的制备方法如下，当制备化合物II时采用方法(二)，当制备化合物II的盐时，采用方法(一)：

方法(一)：

(1)溶剂中，先将化合物III和乌洛托品反应成盐，

(2)溶剂中，将步骤(1)得到的盐在酸的作用下反应，即得化合物II的酸式盐；

方法(二)：

步骤(1)：溶剂中，先将化合物III和乌洛托品反应成盐，

步骤(2)：溶剂中，将步骤(1)得到的盐在酸的作用下反应，即得化合物II的酸式盐；

步骤(3)：溶剂中，将步骤(2)得到的化合物II的酸式盐和碱进行反应，即可得化合物II；

在所述的方法(一)的步骤(1)中，所述的溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷；化合物III和乌洛托品的摩尔比为1:0.5～3；所述的成盐的反应的温度为45℃；所述的成盐的反应的时间以沉淀完全为止；

在所述的方法(一)的步骤(2)中，所述的溶剂为甲醇和/或乙醇；所述的酸为盐酸和/或甲酸中的一种或多种；所述的酸的用量为步骤(1)得到的盐的摩尔量的1～4倍；步骤(2)的反应的温度为25～78℃；步骤(2)的反应的时间为至反应液澄清为止；

在所述的方法(二)的步骤(1)中，所述的溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷；化合物III和乌洛托品的摩尔比为1:0.5～3；所述的成盐的反应的温度为45℃；所述的成盐的反应的时间以沉淀完全为止；

在所述的方法(二)的步骤(2)中，所述的溶剂为甲醇和/或乙醇；所述的酸为盐酸和/或甲酸中的一种或多种；所述的酸的用量为步骤(1)得到的盐的摩尔量的1～4倍；步骤(2)的反应的温度为25～78℃；步骤(2)的反应的时间为至反应液澄清为止；

方法(二)步骤(3)中，所述的溶剂为水；所述的碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种；所述的碱的用量为化合物II的酸式盐的摩尔量的2～6倍；所述的反应的温度为0～100℃；所述的反应的时间以pH值不再发生变化为止；

步骤③：溶剂中，在钯碳的催化下，将化合物II或其盐和氢气进行羰基的还原反应，得到化合物I即可；所述的化合物II的盐为盐酸盐；

所述的钯碳为Pd的质量分数为5％～20％的钯碳；所述的钯碳的用量为化合物II的质量的0.05～0.5倍；所述的氢气的压力为0.5～2.5Mpa；所述的反应的温度为0℃～45℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤③中，所述的溶剂为甲醇、乙醇和四氢呋喃中的一种或多种。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤③中，所述的钯碳为Pd的质量分数为10％的钯碳。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤③中，所述的钯碳的用量为化合物II的质量的0.1～0.2倍。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤③中，所述的氢气的压力为2.0Mpa。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤③中，所述的反应的温度为25℃。

7.制备α-(氨甲基)-4-羟基-1，3-苯二甲醇的中间体化合物II或其盐；

其中，所述的化合物II的盐的形式如权利要求1所述。