CN102002065A - 他喷他多的制备方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及他喷他多的制备方法及其中间体。更具体而言，涉及结构如式II所示的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体的混合物以及它们的盐；式II化合物的制备方法；式II化合物用于制备他喷他多的用途；用于制备式II化合物的中间体。本发明提供的他喷他多的制备方法条件温和、操作简便、立体选择性高、安全环保、适合大规模商业化生产，并且原料和催化剂市场供应充足，价格便宜。

Description

他喷他多的制备方法及其中间体
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及他喷他多的制备方法及其中间体。更具体而言，涉及结构如下式II所示的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体的混合物以及它们的盐、其制备方法以及采用式II化合物制备他喷他多的方法，此外，本发明还涉及用于制备式II化合物的中间体。
背景技术
Figure B2009101950142D0000011
盐酸他喷他多(Tapentadol)结构
盐酸他喷他多(Tapentadol，结构式如上所示)，化学名为3-[(1R，2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚盐酸盐。盐酸他喷他多是德国格兰泰公司(Grunenthal GmbH)和强生公司(Johnson & Johnson)联合研发的有双重功效的止痛剂，它是μ型阿片类受体激动剂和去甲肾上腺素重吸收抑制剂，其效能介于吗啡和曲马多之间，静脉注射或口服均能取得满意的药物血清水平，且耐受性良好。与静脉持续注射盐酸他喷他多相关的最常见不良反应包括嗜睡、眩晕、口干和恶心(Drugs of the Future，2006，Vol.31，Issue 12，p1053)。
2008年11月，FDA批准了盐酸他喷他多速释口服片剂上市，用途为缓解中重度急性疼痛。
合成盐酸他喷他多的策略主要有两种。一是通过间甲氧基溴苯格氏试剂和1-(二甲基胺)-2-甲基-3-羰基戊烷反应生成化合物1，再通过手性分离得到其中的(2R，3R)构型，即关键中间体2，然后再通过氯代或者消除、还原和成盐得到盐酸他喷他多(参见EP693475A1)，反应流程见如下反应式I：
Figure B2009101950142D0000021
反应式I
另外一种策略(参见WO2008012047A1)是用间甲氧基苯丙酮与二甲基胺盐酸盐以及多聚甲醛发生曼尼希反应，再用L-(-)-二苯甲酰酒石酸拆分得到关键中间体3，中间体3与溴乙烷格氏试剂反应得到化合物4，化合物4再通过消除、不对称还原、脱除甲基和成盐得到盐酸他喷他多，反应流程见如下反应式II：
Figure B2009101950142D0000031
反应式II
以上两种方法的缺点在于需要进行手性拆分或分步生成两个手性中心，操作繁琐，效率较低。
L-脯氨酸催化的aldol缩合反应(Tetrahedron：Asymmetry 14(2003)3153-3172)是已经经过广泛研究的一步生成两个手性中心的反应，该方法操作简便，产率高，以及L-脯氨酸有商业供应且价格便宜。但是，此反应从未应用于他喷他多母核的制备。
发明内容
本发明人致力于寻找条件温和、操作简便、立体选择性高、安全环保、适合大规模商业化生产的他喷他多的制备方法。以间位取代的苯甲醛为原料，用L-脯氨酸催化其与丙醛的aldol缩合反应，一步生成两个手性中心的化合物，该化合物然后再经与二甲胺反应、与甲基格氏试剂反应(同时翻转构型)、最后再转换间位取代基为羟基而得到他喷他多。在该制备过程中设计合成了如下式II所示的化合物，由其可以高效而安全地合成他喷他多。
因此，本发明的一个目的在于提供一种如下式II所示的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体的混合物以及它们的盐；
本发明的另一个目的在于提供一种式II所示化合物的制备方法；
本发明的还一目的在于提供一种式II所示化合物用于制备他喷他多的用途；
本发明的再一目的在于提供两种制备所述式II化合物的中间体。
因此，根据本发明的一方面，本发明提供如下式II所示的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体的混合物以及它们的盐：
Figure B2009101950142D0000041
在上式中，R选自OR1、硝基和氨基之中，其中R1选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、三(C1-C10烷基或芳基)硅基、芳基C1-C10烷基、甲酰基、C1-C10烷基羰基、芳基羰基、芳基C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基和芳基C1-C10烷氧基羰基之中，其中，所述芳基为苯基或萘基；且所述R1优选为甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、三甲基硅基、二甲基叔丁基硅基或二苯基甲基硅基；
R2为对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基或甲磺酰基。
优选式II所示的化合物为(1S，2S)-1-(3-(叔丁基二甲基硅氧基)苯基)-3-(二甲基胺基)-2-甲基丙基-4-甲苯磺酸酯。
根据本发明的另一方面，本发明提供式II所示化合物的制备方法，该方法包括：在碱存在下，式III所示化合物与化合物R2X进行常规取代反应，得到式II所示化合物，其反应式为：
其中R和R2的定义同上，X为氯、溴或碘。
在上述制备方法中，所述式III所示化合物可按如下方法得到：在还原剂存在下，式IV所示化合物与二甲胺发生常规还原胺化反应，得到式III所示化合物，其反应式为：
其中R的定义同上。
所述式IV所示化合物可按如下方法得到：在R-脯氨酸存在下，化合物V与丙醛发生Aldol缩合反应得到化合物IV，其反应式为：
其中，R的定义同上。
根据本发明的又一方面，本发明提供一种采用式II所示化合物用于制备他喷他多的用途，其特征在于：
(1)当R为OR1，R1定义同上，R2为对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基或甲磺酰基时，式II所示化合物与乙基格氏试剂进行常规格氏反应，得到化合物I；以及化合物I再脱去保护基得到他喷他多，其反应式为：
Figure B2009101950142D0000061
(2)当R为硝基，R2为对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基或甲磺酰基时，式II所示化合物与乙基格氏试剂进行常规格氏反应，得到R为硝基的化合物I；R为硝基的化合物I再还原得到R为氨基的化合物I，再经过常规重氮化、水解得到他喷他多，其反应式为：
Figure B2009101950142D0000062
根据本发明的再一方面，本发明提供中间体式III所示化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体的混合物以及它们的盐：
Figure B2009101950142D0000063
其中，R选自OR1、硝基和氨基之中，
其中，R1选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、三(C1-C10烷基或芳基)硅基、芳基C1-C10烷基、甲酰基、C1-C10烷基羰基、芳基羰基、芳基C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基和芳基C1-C10烷氧基羰基之中，所述芳基为苯基或萘基；且所述R1优选为甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、三甲基硅基、二甲基叔丁基硅基或二苯基甲基硅基。
优选式III所示的化合物为(1S，2S)-1-(3-(叔丁基二甲基硅氧基)苯基)-3-(二甲基胺基)-2-甲基-1-丙醇。
本发明还提供中间体式IV化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体的混合物以及它们的盐：
Figure B2009101950142D0000071
其中，R选自OR1、硝基和氨基之中，
其中，R1选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、三(C1-C10烷基或芳基)硅基、芳基C1-C10烷基、甲酰基、C1-C10烷基羰基、芳基羰基、芳基C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基和芳基C1-C10烷氧基羰基之中，所述芳基为苯基或萘基；且所述R1优选为甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、三甲基硅基、二甲基叔丁基硅基或二苯基甲基硅基。
优选式IV所示的化合物为(2R，3S)-3-(3-(叔丁基二甲基硅氧基)苯基)-3-羟基-2-甲基丙醛。
本发明实现的有益的技术效果如下：
(1)本路线为制备他喷他多的全新路线，所有中间体为新化合物。
(2)本路线一步通过L-脯氨酸催化的aldol缩合生成两个手性中心，优于以往的手性拆分路线。
(3)原料和催化剂为间取代苯甲醛、丙醛和L-脯氨酸，市场供应充足，价格便宜。
总之，采用式II所示化合物制备他喷他多的方法，路线新颖，操作简便。
附图说明
图1为(2R，3R)-N，N，2-三甲基-3-(3-硝基苯基)戊基-1-胺的NMR谱图。
具体实施方式
通过以下实施例进一步说明本发明，以下实施例仅用于更具体说明本发明的优选实施方式，不对本发明的技术方案构成限定。上述本发明的技术方案均为可实现本发明目的之技术方案。
在下述制备例中，核磁共振由Bruker AMX-400型和INVOA-600型核磁共振仪测定，TMS为内标，化学位移单位为ppm；质谱由MAT-711型和MAT-95型质谱仪测定；柱层析用硅胶200-300目，青岛海洋化工厂生产；TLC硅胶板为烟台化工厂生产的HSGF-254型薄层层析预制板；石油醚沸程为60-90℃；采用紫外灯，碘缸显色。制备例中若未特别指出操作方法，所述浓缩指用旋转蒸发仪将制备化合物溶液中的溶剂蒸出；所述干燥指用DHG-9240A恒温干燥箱在60℃将制备化合物烘干。
实施例1
Figure B2009101950142D0000081
往100ml单口烧瓶中依次投入30ml N，N-二甲基甲酰胺、3-叔丁基二甲基硅氧基苯甲醛14.2g(0.06mol，1eq)、R-脯氨酸2.07g(0.018mol，0.3eq)，在冰水浴下缓慢滴加丙醛8.8ml(0.12mol，2eq)，反应约3h后加入30ml水终止反应；再加适量乙酸乙酯进行萃取，干燥，旋干后得到油状物(2R，3S)-3-羟基-2-甲基-3-(3-叔丁基二甲基硅氧基苯基)丙醛，该油状物直接投入下一步反应。
实施例2
Figure B2009101950142D0000082
往250ml单口烧瓶中依次投入20ml二氯甲烷、二甲胺盐酸盐3.59g(0.044mol，1.1eq)，冰水浴下慢慢加入三乙胺4.45g(0.044mol，1.1eq)，反应一段时间后加入上述制备油状物(2R，3S)-3-羟基-2-甲基-3-(3-叔丁基二甲基硅氧基苯基)丙醛(0.04mol，1.0eq)的甲醇溶液50ml，再分批加入NaBH4，低温下反应2h；然后，加入适量水和乙酸乙酯进行萃取，干燥，旋干后得到油状物(1S，2S)-3-(二甲基胺基)-2-甲基-1-(3-叔丁基二甲基硅氧基苯基)-1-丙醇，该油状物直接投入下一步反应。
实施例3
Figure B2009101950142D0000091
在冰水浴中，向上述实施例2制备的油状物(1S，2S)-3-(二甲基胺基)-2-甲基-1-(3-叔丁基二甲基硅氧基苯基)-1-丙醇中依次投入50ml二氯甲烷，对甲苯磺酰氯9.144g(0.048mol，1.2eq)，三乙胺6.06g(0.06mol，1.5eq)，少量4-二甲氨基吡啶，反应约3h；然后，加入适量水终止反应，用乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，得到白色固体(1S，2S)-3-(二甲基胺基)-2-甲基-1-(3-叔丁基二甲基硅氧基苯基)丙基-4-甲苯磺酸酯，两步收率85％。
实施例4
Figure B2009101950142D0000092
将CuI(2mmol)、四氢呋喃(5ml)加入到反应瓶中，冰盐浴冷却到-10℃，加入乙基溴化镁(2mmol)，搅拌五分钟，然后加入(1S，2S)-3-(二甲基胺基)-2-甲基-1-(3-硝基苯基)丙基-4-甲苯磺酸酯(1mmol)的四氢呋喃溶液(5ml)，-10℃下搅拌24小时。反应结束后，加入氯化铵溶液(10ml)淬灭，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，即可得到(2R，3R)-3-(3-叔丁基二甲基硅氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊基-1-胺，产率70％。
实施例5
Figure B2009101950142D0000101
向实施例4得到的(2R，3R)-3-(3-叔丁基二甲基硅氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊基-1-胺(1mmol)溶解于10ml甲醇中，滴加三氟醋酸(1mmol)，常温下搅拌1小时，浓缩反应液，有固体析出，过滤，得到他喷他多(0.8mmol)，产率98％。
实施例6
Figure B2009101950142D0000102
除了将3-叔丁基二甲基硅氧基苯甲醛替换为3-硝基苯甲醛外，以与实施例1相同的方式制备得到(2R，3S)-3-羟基-2-甲基-3-(3-硝基苯基)丙醛。
实施例7
除了将(2R，3S)-3-羟基-2-甲基-3-(3-叔丁基二甲基硅氧基苯基)丙醛替换为(2R，3S)-3-羟基-2-甲基-3-(3-硝基苯基)丙醛外，以与实施例2相同的方式制备得到(1S，2S)-3-(二甲基胺基)-2-甲基-1-(3-硝基苯基)-1-丙醇。
实施例8
除了将(1S，2S)-3-(二甲基胺基)-2-甲基-1-(3-叔丁基二甲基硅氧基苯基)-1-丙醇替换为(1S，2S)-3-(二甲基胺基)-2-甲基-1-(3-硝基苯基)-1-丙醇外，以与实施例3相同的方式制备得到(1S，2S)-3-(二甲基胺基)-2-甲基-1-(3-硝基苯基)丙基-4-甲苯磺酸酯。
实施例9
Figure B2009101950142D0000113
除了将(1S，2S)-3-(二甲基胺基)-2-甲基-1-(3-硝基苯基)丙基-4-甲苯磺酸酯替换为(1S，2S)-3-(二甲基胺基)-2-甲基-1-(3-叔丁基二甲基硅氧基苯基)丙基-4-甲苯磺酸酯外，以与实施例4相同的方式制备(2R，3R)-N，N，2-三甲基-3-(3-硝基苯基)戊基-1-胺。
实施例10
Figure B2009101950142D0000121
将上述实施例9所得的(2R，3R)-N，N，2-三甲基-3-(3-硝基苯基)戊基-1-胺(1mmol)溶于甲醇(10ml)，加入兰尼镍，然后氢化过夜，过滤，旋干甲醇溶液，即得产物(2R，3R)-N，N，2-三甲基-3-(3-氨基苯基)戊基-1-胺，两步收率60％左右。
实施例11
Figure B2009101950142D0000122
0℃下，将实施例10制备的(2R，3R)-N，N，2-三甲基-3-(3-氨基苯基)戊基-1-胺(1mmol)加入到浓硫酸(0.3ml)和水(3ml)的溶液中，然后加入NaNO2(90mg)，搅拌半个小时，接着将此溶液加入到5ml沸水中，回流20分钟，冷却至室温，调节pH＝8，用乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，制得他喷他多，收率75％。

Claims (13)

1.一种如下式II所示的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体的混合物以及它们的盐：
Figure F2009101950142C0000011
其中，R选自OR1、硝基和氨基之中，
其中，R1选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、三(C1-C10烷基或芳基)硅基、芳基C1-C10烷基、甲酰基、C1-C10烷基羰基、芳基羰基、芳基C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基和芳基C1-C10烷氧基羰基之中，其中，所述芳基为苯基或萘基；
R2为对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基或甲磺酰基。
2.如权利要求1所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体的混合物以及它们的盐，其中，所述R1为甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、三甲基硅基、二甲基叔丁基硅基或二苯基甲基硅基；R2的定义同权利要求1。
3.如权利要求1所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体的混合物以及它们的盐，其为(1S，2S)-1-(3-(叔丁基二甲基硅氧基)苯基)-3-(二甲基胺基)-2-甲基丙基-4-甲苯磺酸酯。
4.一种权利要求1所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体的混合物以及它们的盐的制备方法，该方法包括：在碱存在下，式III所示化合物与化合物R2X进行常规取代反应，得到式II所示化合物，其反应式为：
Figure F2009101950142C0000012
其中R和R2的定义同权利要求1，X为氯、溴或碘。
5.如权利要求4所述的制备方法，其中，所述式III所示化合物按如下方法得到：在还原剂存在下，式IV所示化合物与二甲胺发生常规还原胺化反应，得到式III所示化合物，其反应式为：
其中，R的定义同权利要求1。
6.如权利要求5所述的制备方法，其中，所述式IV所示化合物按如下方法得到：在R-脯氨酸存在下，化合物V与丙醛发生Aldol缩合反应得到化合物IV，其反应式为：
其中，R的定义同权利要求1。
7.权利要求1所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体的混合物以及它们的盐用于制备他喷他多的用途，其特征在于，
当R为OR1，R1定义同权利要求1，R2为对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基或甲磺酰基时，式II所示化合物与乙基格氏试剂进行常规格氏反应，得到化合物I；以及化合物I再脱去保护基得到他喷他多，其反应式为：
Figure F2009101950142C0000023
当R为硝基，R2为对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基或甲磺酰基时，式II所示化合物与乙基格氏试剂进行常规格氏反应，得到R为硝基的化合物I；R为硝基的化合物I再常规还原得到R为氨基的化合物I，再经过常规重氮化、水解得到他喷他多，其反应式为：
Figure F2009101950142C0000031
8.一种下式(III)所示的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体的混合物以及它们的盐，
Figure F2009101950142C0000032
其中，R选自OR1、硝基和氨基之中，
其中，R1选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、三(C1-C10烷基或芳基)硅基、芳基C1-C10烷基、甲酰基、C1-C10烷基羰基、芳基羰基、芳基C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基和芳基C1-C10烷氧基羰基之中，所述芳基为苯基或萘基。
9.如权利要求8所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体的混合物以及它们的盐，其中，R1为甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、三甲基硅基、二甲基叔丁基硅基或二苯基甲基硅基。
10.如权利要求8所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体的混合物以及它们的盐，其为(1S，2S)-1-(3-(叔丁基二甲基硅氧基)苯基)-3-(二甲基胺基)-2-甲基-1-丙醇。
11.如下式(IV)所示的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体的混合物以及它们的盐，
Figure F2009101950142C0000041
其中，R选自OR1、硝基和氨基之中，
其中，R1选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、三(C1-C10烷基或芳基)硅基、芳基C1-C10烷基、甲酰基、C1-C10烷基羰基、芳基羰基、芳基C1-C10烷基羰基、C1-C10烷氧基羰基和芳基C1-C10烷氧基羰基之中，所述芳基为苯基或萘基。
12.如权利要求11所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体的混合物以及它们的盐，其中，R1为甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、三甲基硅基、二甲基叔丁基硅基或二苯基甲基硅基。
13.如权利要求11所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体的混合物以及它们的盐，其为(2R，3S)-3-(3-(叔丁基二甲基硅氧基)苯基)-3-羟基-2-甲基丙醛。
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