BR112017000417B1 - processo para preparação de fenilalcanos substituídos - Google Patents

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Abstract

A presente invenção fornece métodos para preparar fenilalcanos substituídos. Em particular, os processos compreendem a reação de um composto fenilborônico com um composto contendo a-ß carbonil insaturado através de uma reação de 1,4-adição assimétrica. Os processos podem ser úteis na síntese de tapentadol.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente divulgação refere-se geralmente à síntese de fenil alcanos substituídos por meio de uma reação catalítica assimétrica de adição de 1,4.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[0002] O tapentadol (isto é, 3-[(1R, 2R)-3-(dimetiamino)-1-etil-2- metilpropil] fenol) é uma molécula orgânica pequena utilizada como analgésico. O tapentadol é conhecido por ter um duplo mecanismo de ação como agonista do receptor μ-opioide e também como um inibidor de reabsorção de norepinefrina (NE) (NRI) para melhorar a eficácia analgésica, especialmente nos distúrbios de dor crônica ou neu- ropática.
[0003] Várias vias diferentes para a preparação de tapentadol foram relatadas. Um método típico é o de produzir uma mistura ra- cêmica de produtos intermediários que devem ser separados por separação cromatográfica quiral ou por resolução quiral. A separação de compostos quirais, no entanto, pode ser tecnicamente difícil, demorada ou ambos. O que é necessário, portanto, é um processo para a preparação de tapentadol que não necessite da separação quiral ou resolução quiral, mas sim dependa de uma síntese assimétrica direta de compostos quirais. Tal processo de síntese assimétrica facilitaria a produção de tapentadol, reduzindo custos e poupando tempo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0004] São apresentados aqui processos para o preparado de fenilalcanos quirais substituídos por meio de reações catalíticas assimétricas de 1,4-adição.
[0005] Um aspecto da presente invenção apresenta um processo de cinco etapas para preparar um composto de fórmula (VI). O processo compreende o contato de um composto de Fórmula (I) com um composto de Fórmula (VII) na presença de um catalisador de metal de transição e um ligante quiral para formar um composto de Fórmula (II). O processo ainda compreende fazer o composto que compreende o composto de Fórmula (II) entrar em contato com um agente de adição de metilenil para formar um composto de Fórmula (III). A etapa seguinte do processo compreende o contato do composto de Fórmula (III) com uma fonte de hidrogênio para formar um composto de Fórmula (IV). O processo compreende ainda colocar o composto de Fórmula (IV) em contato com uma amina secundária com a Fórmula (X) para formar um composto de Fórmula (V). Por fim, o processo compreende colocar o composto de Fórmula (V) em contato com um agente de O-desalquilação para formar o composto de Fórmula (VI). O processo para a preparação do composto de Fórmula (VI) é ilustrado como se segue:
Figure img0001
em que: R é alquil ou alquil substituído por outro radical que não aril; R1é hidrogênio, alquil ou alquil substituído; R2é hidrocarbil ou hidrocarbil substituído; R3, R4, R5e R7são, independentemente, hidrogênio, OR20, NR20R21, SR20R21, halo, hidrocarbil ou hidrocarbil substituído;
Figure img0002
R10e R11são independentemente hidrocarbil, hidrocarbil substituído ou R10e R11em conjunto podem formar um anel ou sistema de anel selecionado a partir carbocíclico, heterocíclico, aril, heteroaril ou suas combinações; R13e R14são independentemente hidrogênio, hidrocarbil ou uma porção contendo boro ou hidrocarbil substituído; R20e R21são, independentemente, hidrogênio, hidrocarbil ou hidrocarbilo substituído; e n é um número inteiro de 1 ou maior.
[0006] Outro aspecto da presente invenção abrange um processo de três etapas para a preparação de um composto de fórmula (VI). O processo compreende o contato de um composto de Fórmula (I) com um composto de Fórmula (VIII) na presença de um catalisador de metal de transição e um ligante quiral para formar um composto de Fórmula (IX). O processo compreende ainda o contato do composto de Fórmula (IX) com um composto secundário de Fórmula (X) para formar um composto de Fórmula (V). A etapa final do processo consiste no contato do composto de fórmula (V) com um agente de O- desalquilação para formar o composto de Fórmula (VI) de acordo com o esquema geral:
Figure img0003
em que: R é alquil ou alquil substituído por outro radical que não aril; R1é hidrogênio, alquil ou alquil substituído; R2é hidrocarbil ou hidrocarbil substituído; R3, R4, R5e R7são, independentemente, hidrogênio, OR20, NR20R21, SR20R21, halo, hidrocarbil ou hidrocarbil substituído;
Figure img0004
R10e R11são independentemente hidrocarbil, hidrocarbil substituído ou R10e R11em conjunto podem formar um anel ou sistema de anel selecionado a partir carbocíclico, heterocíclico, aril, heteroaril ou suas combinações; R12é hidrocarbil ou hidrocarbil substituído; R13e R14são, independentemente, hidrogênio, hidrocarbil, hidrocarbil substituído ou uma porção contendo boro; R20e R21são, independentemente, hidrogênio, hidrocarbil ou hidrocarbilo substituído; e n é um número inteiro de 1 ou maior.
[0007] Em um outro aspecto, a divulgação prevê ainda um proces- so de preparo de um composto de Fórmula (IIb). O processo compreende o cotacto de um composto de Fórmula (Ia) com um composto de Fórmula (VIIa) na presença de um catalisador para gerar o composto de Fórmula (Ilb) de acordo com esquema geral de reação:
Figure img0005
em que: Z é uma porção contendo boro; R é alquil ou alquil substituído por outro radical que não aril; R3, R4, R5, E R7são, independentemente, hidrogênio, OR20, NR20R21, SR20R21, halo, hidrocarbil ou hidrocarbilo substituído; e R20e R21são, independentemente, hidrogênio, hidrocarbil ou hidrocarbil substituído.
[0008] Em mais outro aspecto, a divulgação prevê um processo de preparo de um composto de Fórmula (IXb). O processo compreende o contato de um composto de Fórmula (Ia) com um composto de fórmula (VlIIa) na presença de um catalisador para gerar o composto de fórmula (IXb), de acordo com o esquema geral de reação:
Figure img0006
em que: Z é uma porção contendo boro; R é alquil ou alquil substituído por outro radical que não aril; R3, R4, R5, E R7são, independentemente, hidrogênio, OR20, NR20R21, SR20R21, halo, hidrocarbil ou hidrocarbilo substituído; e R20e R21são, independentemente, hidrogênio, hidrocarbil ou hidrocarbil substituído.
[0009] Outras características e iterações da divulgação são descritos mais detalhadamente abaixo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0010] A presente invenção prevê processos concisos de preparo de um composto de fenil alcano substituído. Em geral, os processos compreendem a reação de 1,4-adição assimétrica de um composto insaturado de α,β-carbonil com um composto fenil borônico. A adição de metilenil, a redução, a aminação redutiva e em seguida a desmeti- lação fenólica proporcionam uma via concisa para o composto de feni- lalcano substituído. Surpreendentemente, descobriu-se que essas etapas reacionais são úteis na síntese total de tapentadol.
[0011] Com o uso de um composto insaturado substituído em □ de α,β-carbonil, a reação catalítica de 1,4-adição assimétrica com um composto fenil borônico proporciona vantagems em relação a outros métodos convencionais quanto ao rendimento e à seletividade. Como uma melhoria, obteve-se uma redução em duas etapas sintéticas para se chegar ao tapentadol.
(I)Um processo de 5 etapas para a preparação do composto de fórmula (VI)
[0012] Um aspecto da presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (VI). O processo compreende o contato de um composto de Fórmula (I) com um composto de Fórmula (VII) na presença de um catalisador de metal de transição e um ligante quiral para formar um composto de Fórmula (II); o contato do composto de Fórmula (II) com um agente de adição de metilenil para formar um composto de Fórmula (III); o contato de um composto de Fórmula (III) com uma fonte de hidrogênio para formar um composto de Fórmula (IV); o contato do composto de fórmula (IV) com uma amina secundária de Fórmula (X) para formar um composto de Fórmula (V); e o contato do composto de fórmula (V) com um agente de O-desalquilação para formar o composto de Fórmula (VI) de acordo com o esquema de reação 1:
Figure img0007
em que: R é alquil ou alquil substituído por outro radical que não aril; R1é hidrogênio, alquil ou alquil substituído; R2é selecionado dentre hidrocarbil e hidrocarbil substituído; R3, R4, R5e R7são independentemente selecionados dentre hidrogênio, OR20, NR20R21, SR20R21, halo, hidrocarbil e hidrocarbil substituído;
Figure img0008
R10e R11são independentemente escolhidos dentre hidro- carbil e hidrocarbil substituído; R13e R14são, independentemente, hidrogênio, hidrocarbil, hidrocarbil substituído ou R10e R11em conjunto podem formar um anel ou sistema de anel selecionado a partir carbocíclico, heterocíclico, aril, heteroaril ou suas combinações; R20e R21são escolhidos independentemente dentre hidrogênio, hidrocarbil e hidrocarbil substituído; e n é um número inteiro de 1 ou maior.
[0013] Em geral, R é alquil ou alquil substituído por um substi- tuinte diferente de aril. O alquil pode ser linear, ramificado e/ou cíclico. Em uma modalidade, R pode ser C1-C10 alquil ou C1-C10 alquil substituído. Em certas modalidades, R pode ser metil, etil, propil, isopropil, butil, terc-butil, pentil ou hexil. Em modalidades específicas, R pode ser metil.
[0014] Em algumas modalidades, R1pode ser hidrogênil, alquil, alquil substituído, aril ou aril substituído. Em outras modalidades, R1 pode ser hidrogênio, C1-C10 alquil ou C1-C10 alquil substituído, em que o alquil pode ser linear, ramificado ou cíclico. Em modalidades específicas, R1pode ser hidrogênio.
[0015] Em outras modalidades, R2pode ser alquil, alquil substituído, alcenil, alcenil substituído, alcinil, alcinil substituído, aril, aril substituído, alquilaril ou alquilaril substituído. Em certas modalidades, R2pode ser C1-C10 alquil ou C1-C10 alquil substituído. Em algumas modalidades, R2pode ser metil, etil, propil, isopropil, butil, terc-butil, pentil ou hexil. Em modalidades específicas, R2pode etil.
[0016] Em algumas modalidades, R3, R4, R5e R7podem ser inde-pendentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, hidroxil, alcóxi, alcóxi substituído, aril, aril substituído, alquilaril ou alquilaril substituído. As modalidades em que R3, R4, R5ou R7podem ser, independentemente, OR20, NR20R21, SR20R21, R20e R21são, independentemente, hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril ou aril substituído. Em modalidadesespecíficas, cada um dentre R3, R4, R5e R7é hidrogênio.
[0017] Em certas modalidades, R8pode ser
Figure img0009
em que R13e R14são, independentemente, hidrogênio, al- quil, alquilo substituído, aril, aril substituído, alquilaril, alquilaril substituído ou organoborano. Em uma iteração desta modalidade, cada um dentre R13e R14é hidrogênio. Em outras modalidades, R8pode ser -O- (CR13R14)nO-, em que R13e R14são, independentemente, hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, alquilaril, alquilaril substituído ou organoborano, e n é igual a 1 ou mais. Em uma iteração dessas modalidades, cada um dentre R13e R14é metil e n é 2. Em outra modalidade, ainda, R8pode ser tri-halo, como, por exemplo, trifluoro.
[0018] Em outras modalidades, R10e R11podem ser, independentemente, C1-C10 alquil substituído ou C1-C10 alquilo, em que o alquil é linear, ramificado ou cíclico. Em certas modalidades, R10e R11podem ser, independentemente, metil, etil, propil, isopropil, butil, terc-butil, pentil ou hexil. Em modalidades específicas, cada um dentre R10e R11 pode ser metil.
[0019] Em modalidades exemplificativas, R pode ser metil; R1pode ser hidrogênio; R2pode ser etil; cada um dentre R3, R4, R5e R7pode ser hidrogênio; e cada um dentre R10e R11pode ser metil.
(a) Etapa A do processo de 5 etapas
[0020] A etapa A envolve o contato de um composto fenil borónico de fórmula (I) com um composto de Fórmula (VII) na presença de um catalisador de metal de transição e um ligante quiral para formar um composto de Fórmula (II). O contato entre o composto fenil borônico de Fórmula (I) e o composto de Fórmula (VII) durante a etapa A do processo forma uma reação de 1,4-adição assimétrica.
(i) Composto fenil borônico
[0021] O ácido fenil borónico que compreende Fórmula (I) é detalhado acima. Em algumas modalidades, R pode ser alquil, cada um dentre R3, R4, R5e R7pode ser hidrogênio, alquil ou alquil substituído e R13e R14, se presentes, podem ser hidrogênio ou alquil. Em certas modalidades, R pode ser alkil, cada um dentre R3, R4, R5e R7pode ser hidrogênio e R13e R14, se presentes, podem ser hidrogênio ou al- quil. Em modalidades preferidas em que o R é metil e cada um dentre R3, R4, R5e R7é hidrogênio, o composto de Fórmula (I) pode ser ácido m-metoxifenilborônico, 3-metoxifenil trifluoroborato e éster de pinacol de ácido 3-metoxifenilborônico, éster 3-metoxifenilborônico ou um sal aceitável destes. Além disso, um composto de Fórmula (I) pode ser derivado de uma 3-metoxifenilboroxina moni, bis ou trissubstituída ou de um sal aceitável seu.
(ii) Composto insaturado deα,β-carbonil
[0022] O composto insaturado de α,β-carbonil de Fórmula (VII) é detalhado acima. Em algumas modalidades, R1e R2podem ser hidrogênio, alquil ou alquil substituído. Em certas modalidades, R1pode ser hidrogênio e R2pode ser alquil ou alquil substituído. Em modalidades preferidas onde R1for hidrogênio e R2for etil, o composto pode ser trans-2-metil-2-pentenal.
[0023] Em geral, a razão molar do composto de fórmula (I) na amina secundária de fórmula (VII) podem variar de cerca de 1:0,5 a cerca de 1:2,0. Em algumas modalidades, a razão em peso do composto de fórmula (I) para o composto de fórmula (VII) pode variar de cerca de 1: 0,5 a cerca de 1: 0,6, de cerca de 1: 0,6 a cerca de 1: 0,7, de cerca de 1: 0,7 a cerca de 1:0,8, de cerca de 1: 0,8 a cerca de 1: 0,9, de cerca de 1: 0,9 a cerca de 1: 1, de cerca de 1: 1 a cerca de 1: 1,2, de cerca de 1: 1,2 a cerca de 1: 1,4, de cerca de 1: 1,4 a cerca de 1: 1,6 ou de cerca de 1:1,6 a cerca de 1:1,8 ou de cerca de 1:1,8 a cerca de 1:2. Em uma modalidade exemplificativa, a razão molar do composto de fórmula (I) na amina secundária de fórmula (VII) podem variar de cerca de 1:0,8 a cerca de 1:1,2. Em outra modalidade exem- plificativa, a razão molar do composto de fórmula (I) na amina secundária de fórmula (VII) pode ser de cerca de 1:1.
(iii) Catalisador de metal de transição
[0024] Uma grande variedade de catalisadores de metais de transição pode ser utilizada no processo para catalisar a 1,4-adição da etapa A. Tal como aqui utilizado, o termo "catalisador de metal de transição" refere-se a um elemento de metal de transição, sal de metal de transição, ou um complexo de metal de transição. Em algumas modalidades, o metal de transição pode ser irídio, ferro, níquel, ósmio, paládio, platina, rutênio ou ródio. Em uma modalidade exemplar, o metal de transição pode ser o rutênio, irídio, ou ródio. Alguém versado na técnica compreende que o estado de oxidação do metal de transição pode variar, e pode ser, por exemplo, (0), (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) ou ( VII). Por exemplo, exemplos não limitativos de metais de transição adequados incluem rutênio (II), rutênio (III), rutênio (IV), ósmio (II), ós- mio (III), ósmio (IV), ródio (I), ródio (III), irídio (III), irídio (IV), paládio (II), paládio (IV), platina (II) e platina (IV). Em uma modalidade, o metal de transição pode ser ródio (I).
[0025] Em algumas modalidades, o catalisador de metal de transição pode ser o próprio elemento de metal de transição. Por exemplo, o elemento de metal de transição pode ser um pó ou uma esponja, tal como, por exemplo, rutênio em pó, ródio em pó, esponja de rutênio, esponja de ródio, esponja de paládio, e assim por diante. Em alternativa, o elemento de metal de transição pode ser negro de ródio, negro de rutênio, negro de paládio, etc. Em outras modalidades, ainda, o elemento de metal de transição pode ser imobilizado em uma superfície ou suporte sólido. Os exemplos adequados incluem, mas não estão limitados a, rutênio sobre carvão, ródio sobre carbono, paládio sobrecarvão, rutênio sobre alumina, ródio sobre alumina, platina sobre alumina, paládio sobre alumina, ródio sobre sílica, paládio sobre sílica, paládio sobre carvão, paládio sobre pedra-pomes e assim por diante.
[0026] Em outras modalidades, o catalisador de metal de transição pode ser um sal de metal de transição. Exemplos não limitativos de sais apropriados incluem acetatos, aceti-acetonatos, alcóxidos, butira- tos, carbonilos, dióxidos, halogenetos, hexonatos, hidretos, mesilatos, octanatos, nitratos, halogenetos de nitrosil, nitratos de nitrosilo, sulfatos, sulfuretos, sulfonatos, fosfatos, trifluorometanossulfonatos, trimeti- lacetatos, tosilatos e suas combinações. Exemplos não limitantes de sais de metal de transição incluem RuCl3, RuBr3, Ru(CF3SO3)2, Ru2(SO4)3, Ru(NO3)3, Ru(OAc)3, PdCl2, Pd(OAc)2, RhCl3, RhBr3, Rh2(SO4)3, (Rh(CO2)Cl)2, Rh2(SO4)3, Rh2(OAC)4, IrCl3, e OsCl3. O sal de metal de transição pode ser solúvel (isto é, homogêneo). Alternativamente, o sal de metal de transição pode ser imobilizado num suportesólido (isto é, heterogêneo). O sal de metal de transição pode ser imobilizado no suporte sólido através de ligações não covalentes ou covalentes. Em algumas modalidades, o suporte sólido pode ser um material inorgânico. Materiais inorgânicos adequados incluem sílicas, alumina, titânia, zircônia, carbonódio, carvão ativado, zeólitos, argilas, polímeros, cerâmicas e carbono ativado. Sílicas adequadas incluem dióxido de silício, sílica amorfa, e sílicas microporosas ou mesoporo- sas. Em outras modalidades, o suporte sólido pode ser um polímero. O polímero pode ser um polímero natural, um polímero sintético, um polímero semi-sintético, ou um copolímero. Exemplos não limitantes de polímeros incluem agarose, celulose, nitrocelulose, celulose de metil, poliacrílico, poliacrilamida, poliacrilonitril, poliamida, poliéter, poliéster, polietileno, poliestireno, polissulfona, cloreto de polivinil, polivinilideno, copolímero de metacrilato e copolímero de cloreto de vinil-poliestireno.
[0027] Em modalidades adicionais, o catalisador de metal de transição pode ser um complexo de metal de transição. Por exemplo, o catalisador de metal de transição pode ser um complexo de ródio, um complexo de paládio ou um complexo de rutênio. Em geral, um complexo de metal de transição compreende o metal de transição e 4, 5, ou 6 de espécies coordenadas com estados de oxidação que variam de 0 a 8. Os complexos podem ser iônicos, ou os complexos podem compreender ligantes de ligação covalente e contra iões. Alternativamente, os complexos podem compreender uma mistura de ligações iônicas e covalentes entre o metal, o(s) ligante(s) e/ou o(s) contra- íon(s). O ligante pode ser monodentado ou polidentado. Exemplos não limitativos de ligantes adequados incluem ligantes de areno, ligantes de olefina, ligantes de alcino, ligantes de heterocicloalquil, ligantes de heteroaril, ligantes de alquil, ligantes de ciclopentadienil, ligantes de hidreto, ligantes de amina, ligantes de carbonil, ligantes doadores de nitrogênio, ligantes doadores de fósforo, ligantes doadores de oxigênio e assim por diante. O ligante também pode ser um solvente, como, por exemplo, DMSO, metanol, cloreto de metileno, tetra-hidrofurano, acetona, etanol, piridina ou um composto de tetra-alquilamônia. Os contra- íons adequados incluem, sem limitação, halogenetos, BF4-, PF6-, ClO4-, CHO2-, CF3SO3-, CH3CO2-, ArCO2-, CH3SO3-, p-tolilSO3-, HSO4-, H2PO4- e ânions de hidrocarbil. Inúmeros complexos de metais de transição estão detalhados em "Transposition of Allilic Alcohols into Carbonil Compounds Mediated bi Transition Metal Complexes" por Uma et al., Chem. Rev. 103: 27-51 (2003). O complexo de metal de transição pode ser solúvel (isto é, homogêneo). Alternativamente, o complexo de metal de transição pode ser imobilizado num suporte sólido (isto é, heterogêneo). O complexo de metal de transição pode ser imobilizado no suporte sólido através de ligações não covalentes ou covalentes. Exemplos de suportes sólidos adequados são apresentados acima.
[0028] Os catalisadores de metal de transição exemplificativos incluem, mas não estão limitados a, [RhCl(C2H4)2]2, [RuCl(C2H4)2]2, [PdCl(C2H4)2]2, [PtCl(C2H4)2]2, [RhB^H^k [RuBr(C2H4)2]2, [PdBr(C2H4)2]2, [PtBr(C2H4)2]2, (1,5-ciclooctadieno) bis (trifenil- fosfina)ródio(I) hexafluorofosfato, (acetilacetonato)(1,5- ciclooctadieno)ródio(I), (acetilacetonato)(norbornadieno)ródio(I), [1,4- bis-(difenilfosfino)butano](1,5-ciclooctadieno)ródio(I) tetrafluoroborato, acetilacetonatobis(etileno)ródio(I), cloreto de biciclo[2.2.1]hepta-2,5- dieno-ródio(I), bis(1,5-ciclooctadieno)ródio(I) tetrafluoroborato, bis (1,5- ciclooctadieno)ródio(I) tetrakis[ bis-(3,5-trifluorometil) fenil]borato, bis (1,5-ciclooctadieno)ródio(I) trifluorometanossulfonato, bis - (acetonitrilo)(1,5-ciclooctadieno)ródio(I)tetrafluoroborato, bis - (norbornadieno) ródio(I) tetrafluoroborato, cloreto de bis(trifenilfosfina)ródio(I) carbonil bis[ródio(ácido α,α,α',α'-tetrametil-1,3- benzenodipropiônico)], cloro(1,5-hexadieno)ródio(I), cloro- bis(cicloocteno)ródio(I), dicarbonil(pentametil-ciclopentadienil)ródio(I), hidridotetrakis(trifenilfosfina)ródio(I), hidroxi(ciclooctadieno)ródio(I), metoxi(ciclooctadieno)ródio(I), ródio(II) heptafluorobutirato, ródio(II) hexanoato, ródio(II) octanoato, ródio(II) trifluoroacetato, ródio(II) trimeti- lacetato, ródio(II) trifenilacetato, ródio(III) acetilacetonato, ródio(III) fosfato, tris (trifenilfosfina)ródio(I) carbonil, tris (trifenilfosfina)ródio(I), cloreto de (2-metilalil)paládio(II), cloreto de (etilenodiamina)paládio(II), cloreto de [1,2-bis -(diciclohexilfosfino)etano] paládio(II), cloreto de [2,6- bis -[(di-1-piperidinilfosfino)amino]fenil]paládio(II), 1,2-bis(fenilsul- finil)etano paládio(II) acetato, cloreto de 1,4-bis -(difenilfosfino) butano- paládio(II), alilcloro[1,3-bis (2,4,6-trimetilfenil)imidazol-2-ilideno]palá- dio(II), cloreto de bis (benzonitrila)paládio(II), bis (dibenzilidenoacetona) paládio(0), bis (tri-fenilfosfina)paládio(II) diacetato, dicloreto de bis(trifenilfosfina) paládio(II), bis(tri-terc-butilfosfina)paládio(O), cloreto de bis[(diciclohexil)(4-dimetilaminofenil)fosfina] paládio(II), bromo(tri- terc-butilfosfina)paládio(I), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil- 1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)-fenil)]paládio(II), cloro-(2-diciclohexilfosfino- 2',6'-diisopropóxi-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paládio(II), cloro[2- (diciclohexilfosfino)-3,6-dimetóxi-2',4',6'-triisopropil-1, 1 '-bifenil][2-(2- aminoetil)fenil]paládio(II), cloro[2-(di-terc-butilfosfino)-2',4',6‘- triisopropil-1, 1 '-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil)]paládio(II), dicloro(1,5- ciclooctadieno) paládio(II), diclorobis(triciclohexilfosfina)paládio(II), di- μ-cloro bis [5-cloro-2-[(4-clorofenil)(hidroxiimino-KN)metil]fenil- KC]paládio, di-μ-cloro bis[5-hidróxi-2-[1-(hidroxiimino-KN)etil]fenil- KC]paládio(II), N-metilimidazólio paládio(II), paládio(II) hexafluoroaceti- lacetonato, paládio(II)[1,3-bis (difenilfosfino)propano]-bis (benzonitrila)- bis -tetrafluoroborato; tetrakis(acetonitrila)paládio(II), tetra- kis(trifenilfosfina)paládio(0), tetrakis[trifenilfosfina]paládio(0), (1,5- ciclooctadieno)dimetilplatina(II), (2,2'-bipiridina)dicloroplatina(II), (N,N,N'-trimetiletilenodiamina)platina(II) cloride, ammonium hexacloro- platinato(IV), ammonium tetracloroplatinato(II), bis (tri-terc- butilfosfina)platina(O), cloro(2,2':6',2"-terpiridina)platina(II) cloride, cis- bis(acetonitrila)dicloroplatina(II), cis-diamminaplatina(II) dicloride, cis- dicloro bis (dietil sulfide)platina(II), cis-dicloro bis (piridina)platina(II), cis- dicloro bis (trietilfosfina)platina(II), cis-dicloro bis (trifenilfosfina) platina(II), dibromo(1,5-ciclooctadieno)platina(II), dicloro(1,10-fenantrolina) plati- na(II), dicloro(1,2-diaminociclohexano)platina(II), dicloro(1,5- ciclooctadieno)platina(II), dicloro(2,2':6',2"-terpiridina)platina(II) dihidra- to, dicloro(diciclopentadienil)platina(II), dicloro(etilenodiami- na)platina(II), dicloro(norbornadieno)platina(II), dicloro bis (dimetil sulfi- de)platina(II), dicloro bis (etilenodiamina)platina(II), etileno bis (trifenilfos- fina)platina(O), oxalatobis(trietilfosfina)platina(II), platina(0)-1,3-divinil- 1, 1,3,3-tetrame-tildissiloxano, platina(0)-2,4,6,8-tetrametil-2,4,6,8- tetravinilciclo-tetrassiloxano, hexacloroplatinato de potássio(IV), te- tracloroplatinato de potássio (II), tetracianoplatinato de potássio(II), te- traquis(tri-fenilfosfina)platina(0), trans-dicloro bis (trietilfosfina)platina(II), trans-dicloro bis (trifenilfosfina) platina(II), trimetil(metilciclopenta- dienil)platina(IV). Em uma modalidade de exemplo, o catalisador de metal de transição pode ser [RhCl(C2H4)2]2.
[0029] Em outras modalidades, o catalisador de metal de transição pode ser um completo compreendendo o metal de transição e um fos- feto terciário, uma fosfina terciária ou um haleto de fosfina terciária, conforme detalhados nas Patentes U.S. Nos. 7.321.038, 7.399.858 e 7.323.565, cada um sendo incorporado aqui por referência à sua identidade e síntese do catalisador de metal de transição. Exemplos não limitantes de fosfina contendo complexos incluem (fosfina)xPdCl2, (PPh3)4Pd, RuCl2(PPh3)3, RuCl2(PPh3)4, RuH2(PPh3)4 e RhCl(PPh3)3. Em outra modalidade, ainda, o catalisador de metal de transição pode ser um complexo compreendendo o metal de transição e um complexo de fosfina e amina, conforme descrito na Patente U.S. N°. 7.399.859, que é incorporada aqui por referência à identidade e síntese do catalisador de metal de transição. Os ligantes de fosfina quiral adequados que podem formar complexos de metal de transição encontram-se listados abaixo, na seção (I)(a)(ii).
[0030] A razão molar do composto de Fórmula (I) para o catalisador de metal de transição pode variar, dependendo, por exemplo, da natureza do catalisador. Em geral, a razão molar do composto de Fórmula (I) e do complexo de catalisador de metal de transição varia entre cerca de 1: 0,0001 a cerca de 1: 0,05. Em certas modalidades, a razão molar do composto de Fórmula (I) para o catalisador de metal de transição pode variar de cerca de 1: 0,0001 a cerca de 1: 0,001, de cerca de 1: 0,001 a cerca de 1: 0,005, de cerca de 1: 0,005 a cerca de 1: 0,025 ou de 1: 0,025 a cerca de 0,05. Em uma modalidade, a razão molar do composto de Fórmula (I) para o catalisador de metal de transição pode variar de cerca de 1: 0,0025 a cerca de 1: 0,01. Em outra modalidade, a razão molar do composto de Fórmula (I) para o catalisador de metal de transição pode variar de cerca de 1:0,01 a cerca de 1:0,02. Em outra modalidade, a razão molar do composto de fórmula (I) para o catalisador de metal de transição pode ser de cerca de 1:0,015.
(iv) Ligante Quiral
[0031] Os ligantes quirais podem ser qualquer ligante orgânico que pode formar um complexo com um metal catalítico e tem pelo menos um centro quiral estável, e exemplificativamente dois centros quirais. Fosfinas, compostos e dienos contendo nitrogênio são exemplos de classes de compostos que podem funcionar como ligantes quirais.
[0032] Os ligantes quirais de fosfina incluem, mas não estão limitados a, (3,5-dioxa-4-fosfa-ciclohepta[2,1-a;3,4-a']dinaftalen-4- il)dimetilamina (MONOPHOS), (3,5-dioxa-4-fosfa-ciclohepta[2,1-a;3,4- a']dinaftalen-4-il)morfolina (MorfPHos), (3,5-dioxa-4-fosfa- ciclohepta[2,1-a;3,4-a']dinaftalen-4-il)piperidina (PipPHos), (5,6),(5',6')- bis(etilenodioxi)-bifenil-2,2'-diil]-bis(difenilfosfina) (Sinfos), (6,6'- dimetioxibifenil-2,2'-diil)bis(difenilfosfina) (BIPHEMP), 1-(2-difeilfospino- 1-naftil)isoquinolina (Quinap), 1-[(dinafto[2,1-d:1',2'- f][1,3,2]dioxafosfepin-4-ilóxi)propan-2-il]-3-fenilurea (UREAPHos), 1- terc-butoxicarbonil-4-difenilfosfino-2(difenilfos-finometil)pirrolidina (BPPM), 1,1'-di-t-butil-[2,2']-difosfolano (TANGPHOS), 1,13- bis(difenilfosfino)-7,8-dihidro-6H-dibenzo[f,h][1,5]dioxonin (TUNEFOS), 1,2-bis(difenilfosfino)propano (PROFOS), 1,2-bis(fosfolano)benzeno (DuPHOS), 1,2-bis(fosfolano)etano (BPE), 1,2-bis(t-butilmetilfos- fino)benzeno (BenzP*), 1,2-bis [(2-metoxifenil)(fenilfosfino)]etano (DIPAMP), 1,2-bis[2,5-dimetil-3,4-di-hidroxifosfolano]benzeno (ROPHOS), 10,11,12,13-tetra-hidrodiindeno[7,1-de:1',7'- fg][1,3,2]dioxafosfocina-5-bis[1-feniletil]amina (SIPHOS-PE), 10,11,12,13-tetra-hidrodiindeno[7,1-de:1',7'-fg][1,3,2]dioxa-fosfocin-5- dimetilamina (SIFOS), 10,11,12,13-tetra-hidrodiindeno[7,1-de:1',7'- fg][1,3,2]dioxafosfocin-5-fenóxi (ShiP), 2-(difenilfosfino)-2'-metóxi-1,1'- binaftil (MOP),2-(difenilfosfinometil)-4-(diciclohexilfosfino)-N-(t- butoxicarbonil)pirrolidina (BCPM), 2-(difenilfosfinometil)-4- (diciclohexilfosfino)-N-metil-1-pirrolidinacarboxamide (MCCPM), 2- (difenilfosfinometil)-4-(difenilfosfino)-N-(t-butoxicarbonil)pirrolidina (BPPM), 2-(difenilfosfinometil)-4-(difenilfosfino)pirrolidina (PPM), 2- amino-1-fenilpropildifenilfosfina, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-bifenil (DIPHEP), 2,2'-bis(N-difenilfosfinoamino)-5,5',6,6',7,7',8,8'-octa-hidro- 1,1'-binaftil (CTH-BINAM), 2,2'-bis[bis(3,5-dimetilfenil)fosfino]-4,4',6,6'- tetrametoxibifenil (Xil-Garfos) 2,3-bis(difenilfosfino)-biciclo[2.2.1]hept-5- enoe (NORPHOS), 2,3-O-isopropilideno-2,3-dihidróxi-1,4-bis(difenilfos- fino)butano (DIOP), 2,4-bis(difenilfosfino) pentano (BDPP), 4,12- bis(difenilfosfino)-[2.2]-paraciclofano (PHANEFOS), 4,4'-di-t-butil-4,4',5,5'- tetra-hidro-3,3'-bi-3H-dinafto[2,1-c:1',2'-e]fosfepina (BINAPINE), 4,5- bis(difenilfosfinometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (DIOP), 5,5'-bis[di(3,5-di- t-butil-4-metoxifenil)fosfino]-4,4'-bi-1,3-benzodioxol (DTBM-STEGPHOS), 5,6,10,11,12,13-hexa-hidro-5-fenil-4H-diinde-no[7,1-cd:1,7-ef]fosfocin (SITCP), 6,6'-[(3,3'-di-t-butil-5,5'-dimetóxi-1,1'-bifenil-2,2'- diil)bis(óxi)]bis(dibenzo[d,f][1,3,2]dioxafosfepin) (DIPHEPHOS), 6,6'-{[1,3- dimetil-1,3-propanodiil]bis(óxi)}bis[4,8-bis(t-butil)-2,10-dimetóxi- bibenzo[d,f][1,3,2] dioxafosfepino] (Chirafite), 7,7'-bis(difenilfosfino)- 2,2',3,3'-tetra-hidro-1,1'-spirobiindano (SDP), bis-(1,2-difenilfos- fino)propano (PROPHOS), bis(difenilfosfino)butano (CHIRAPHOS), bis(difenilfosfino)diciclopentano (BICP), bis(difenilfospino)-1,1'-binaftil (BINAP), N-[dinafto[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxafosfepin-4-il]-1,1,1- neomentildifenilfosfina (NMDPP) e trifluorometanossulfonamida (META- MORPhos).
[0033] Os ligantes quirais que contêm nitrogênio incluem, mas não estão limitados a α,α-difenil-2-pirrolidinemetanol (DPP) e α,α-difenil-2- pirrolidinemetanol trimetilsilil éter (DPPT), 1,1-bis(4-metoxifenil)-3- metil-1,2-butanediamine (DAIPEN), 1,2-bis(2-hidroxifenil)etilene- diamine (DPEN), 1,2-bis(4-cianofenil)etilenediamine, 1,2-bis(4- dimetilaminofenil) etilenediamine, 1,2-bis(4-dimetilaminofenil) etilene- diamine, 1,2-bis(4-nitrofenil)etilenediamine, 1,2-ciclohexanediamino- N,N'-bis(3,5-di-t-butilsalicilidene) (Jacobsen Ligand), 1,2- diaminociclohexane (DACH), 1,2-difeniletilenediamine, 2-(4-t-butil-4,5- dihidro-oxazol-2-il)propan-2-ol, 2-(metanamine)-1H-benzimidazole (BIMAH), 2,2'-bipirrolidine, 2,2'-diamino-1,1'-binaphtil, 2,3-bis(terc- butilmetilfosfino)quinoxaline, 2,6-bis[(3a,8a-dihidro-8H-indeno[1,2- d]oxazolin-2-il]piridine (Indenil-PIBOX), 2,6-bis[(-4-(i-propil)-2-oxazolin- 2-il]piridine (i-Pr-PYBOX), 7,7-bis[(fenil)oxazol-2-il)]-2,2,3,3-tetrahidro- 1,1-spirobiindane (SpiroBOX), chichonidine, cis-1-aminoindan-2-ol, di- hidroquinidine (DHQD), dihidroquinine (DHQ), N,N'-1,2- diaminociclohexanediilbis(2-piridinecarboxamide), N,N'-bis(2- piridilmetil]-2,2'-bipirrolidine (PDP), N,N'-1,2-diaminociclohexa- nediilbis(2-piridinecarboxamide) (DACH-piridil), quinina e esparteína.
[0034] Os dienos quirais podem incluir dienos monocíclicos e dienos bicíclicos. Um exemplo de um dieno monocíclico é a difenilciclo- octadienoo (Ph-cod*). Os dienos bicíclicos com base em um esqueleto de biciclo[2.2.1] hepta-2,5-dieno (nbd*) incluem, mas não estão limitados a, 2,5-dibenzilbiciclo [2.2.1]hepta-2,5-dieno(Bn -nbd*), 2,5- dimetilbiciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno (*Me-nbd), 2,5- difenilbiciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno (Ph-nbd*) e 2,5-bis(2,4,6- trimetilbenzil)-biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno (Bn-nbd*) (Mm-nbd*). Os dienos bicíclicos com base em um esqueleto de biciclo[2.2.2]octa-2,5- dieno (bod*) incluem, mas não estão limitados a, 2,5- difenilbiciclo[2.2.2]octa-2,5-dieno (Ph-bod*), 2,5-difenilbiciclo[2.2.2] oc- ta-2,5-dieno (Ph-bod*) e 2,5-dibenzilbiciclo[2.2.2]octa-2,5-dieno (Bn- bod*). Os dienos bicíclicos com base em um esqueleto bici- clo[3.3.1]nona-2,6-dieno (bnd*) incluem, mas não estão limitados a, 2,6-difenilbiciclo[3.3.1] nona-2,6-dieno (Ph -bnd*) e 2,6- ditolilbiciclo[3.3.1]nona-2,6-dieno (Tol-bnd*). Os dienos bicíclicos com base em um esqueleto de biciclo[3.3.2]deca-2,6-dieno (bdd*) incluem, por exemplo, 2,6-difenilbiciclo[3.3.2]deca-2,6-dieno (Ph-bdd*). Outros ligantes quirais podem ser identificados, por exemplo, em Aldrichimica Acta, Vol. 42, N°. 2 (2009), que é incorporada aqui por referência à lista de ligantes. Em uma modalidade exemplificativa, o ligante quiral pode ser 2,5-difenilbiciclo[2.2.2]octa-2,5-dieno (Ph-bod*). O 2,5- difenilbiciclo [2.2.2]octa-2,5-dieno (Ph-bod*) pode ser escolhido a partir de (1S, 4R)- 2,5-difenilbiciclo[2.2.2]octa-2,5-dieno; (1S, 4S)- 2,5- difenilbiciclo[2.2.2]octa-2,5-dieno; (1R, 4S)- 2,5-difenilbiciclo[2.2.2]octa- 2,5-dieno; e (1R, 4R)- 2,5-difenilbiciclo[2.2.2]octa-2,5-dieno.
[0035] Quaisquer ligantes quirais mencionados acima podem ser derivados, por exemplo, com um ou mais grupos alquil, como metil ou etil, ou um ou mais grupos aril, como fenil, benzil, tolil ou metoxifenil. Outros exemplos de ligantes de fosfina quiral, contendo nitrogênio e de dieno podem ser encontrados em: Catalitic Asimmetric Sintesis, segunda edição, editado por I. Ojima, Wilei-VCH, Inc. (2000); M. McCarti e P.J. Guiri, "Axialli chiral bidentate ligands in asimmetric catalisis," Tetrahedron, 57:3809-3844 (2001); e W. Tang e Z. Zhang, "New Chiral Phosphorous Ligands for Enantioselective Hidrogenation," Chemical Reviews, 103:3029-3069 (2003). Além dos dienos supramencionados que possuem uma quiralidade estável intrínseca, alguns dienos aqui- rais também podem apresentar quiralidade a partir da coordenação a um metal de transição.
[0036] A razão em peso do catalisador de metal de transição para o ligante quiral pode e irá variar. Em geral, a proporção em peso do catalisador de metal de transição para o ligante quiral variará entre cerca de 1: 0,1 e cerca de 1:10. Em certas modalidades, a razão em peso do catalisador do metal de transição ao ligante quiral pode variar de cerca de 1: 0,1 a cerca de 1: 0,3, de cerca de 1: 0,3 a cerca de 1: 1, de cerca de 1: 1 a cerca de 1: 3 ou de cerca de 1: 3 a cerca de 1:10. Em uma modalidade exemplificativa, a razão em peso do catalisador do metal de transição ao ligante quiral pode ser de cerca de 1:1,5.
(v) Receptor de prótons opcional
[0037] A mistura de reação, conforme aqui descrita, também pode compreender um receptor de prótons. O receptor de prótons varia de-pendendo dos substratos iniciais, do metal de transição e do ligante quiral. Exemplos não limitativos de receptores de prótons incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de bário, carbonato de césio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, borato de sódio, fosfato de di-hidrogênio de sódio, fosfato de hidrogênio de dissódio, metóxido de sódio, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio.
[0038] A razão molar do composto de Fórmula (I) para o receptor de prótons pode variar de acordo, por exemplo, com o substrato a ser usado, com a natureza do catalisador e com o solvente do processo. De modo geral, a razão molar do composto de Fórmula (I) e do receptor de prótons varia de cerca de 1:0,01 a cerca de 1:2,0. Em certas modalidades, a razão molar do composto de Fórmula (I) para o receptor de prótons pode variar de cerca de 1: 0,01 a cerca de 1: 0,05, de cerca de 1: 0,05 a cerca de 1: 0,1, de cerca de 1: 0,1 a cerca de 1: 0,50, de cerca de 1: 0,50 a cerca de 1: 1,0 ou de 1: 1,0 a 1: 2,0. Em uma modalidade exemplificativa, a razão molar do composto de Fórmula (I) para o receptor de prótons pode variar de cerca de 1:0,2 a cerca de 1:1,0.
(vi) Amina opcional
[0039] Em algumas modalidades, a mistura da reação pode com- preender ainda uma amina. Dependendo dos substratos iniciais, o catalisador do metal de transição, o ligante quiral e a amina podem ser uma amina secundária, uma amina terciária ou combinações destas. A amina pode ser quiral ou aquiral. Exemplos não limitantes de aminas secundárias adequadas incluem amina de metil etil, dimetil amina, die- til amina, diciclo-hexil amina, ciclo-hexil metil amina, fenil etil amina, dibenzil amina, metil benzil-amina, etil benzil amina, ciclo-hexil fenil amina, dibutil amina, dibutil amina terciária, dipropil amina, dipentil amina, diciclo-hexil amina, piperidina, 2-metilpiperidina, 2,5- dimetilpiperidina, 2,6-dimetilpiperidina, piperazina, 2-metilpiperazina, 2,6-dimetilpiperazina e morfolina. Exemplos não limitativos de aminas terciárias adequadas incluem trimetilamina, trietilamina, diisopropileti- lamina, tripropilamina, tributilamina, 4-metilmorfolina, 4-etilmorfolina, N- metilpirrolidina, N-metilpiperidina, 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, pirazina, 4-dimetilaminopiridina e piridina. Exemplos não limitantes de aminas quirais secundárias incluem(R)-α-metilbenzilamina, (S)-α- metilbenzilamina, α,α-difenil-2-pirrolidinametanol (DPP) e éter de α,α- difenil-2-pirrolidinometanol trimetilsilil (DPPT).
[0040] A razão molar do composto de Fórmula (I) para a amina pode variar de acordo, por exemplo, com o substrato a ser usado, com a natureza do catalisador e com o solvente do processo. De modo geral, a razão molar do composto de Fórmula (I) e do receptor de prótons varia de cerca de 1:0,01 a cerca de 1:1,0. Em certas modalidades, a razão molar do composto de Fórmula (I) para a amina pode variar de cerca de 1: 0,01 a cerca de 1: 0,025, de cerca de 1: 0,025 a cerca de 1: 0,05, de cerca de 1: 0,05 a cerca de 1: 0,10, de cerca de 1: 0,10 a cerca de 1: 0,5 ou de 1: 0,5 a 1: 1,0. Em uma modalidade exemplifica- tiva, a razão molar do composto de Fórmula (I) para a amina pode variar de cerca de 1:0,05 a cerca de 1:0,5. Em outra modalidade exempli- ficativa, a razão molar do composto de Fórmula (I) para a amina pode variar de cerca de 1:0,1 a cerca de 1:0,5. Em uma outra modalidade exemplificativa, a razão molar do composto de Fórmula (I) para a amina pode ser de cerca de 1:0,4.
(vii) Solvente
[0041] A mistura de reação, conforme aqui descrita, também pode compreender um solvente. O solvente pode e irá variar dependendo dos substratos iniciais, do catalisador do metal de transição e do ligan- te quiral usados no processo. O solvente pode ser um solvente prótico polar, um solvente aprótico polar, um solvente não polar ou combinações dos anteriores. Exemplos adequados de solventes próticos polares incluem, mas não estão limitados a, água; álcoois, como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, isobutanol, n-butanol, s-butanol, t- butanol, e semelhantes; dióis, como propileno-glicol; ácidos orgânicos, como ácido fórmico, ácido acético e assim por diante; aminas, como trimetilamina, trietilamina e semelhantes; amidas, como formamida, acetamida e assim por diante; e combinações de qualquer um dos anteriores. Exemplos não limitativos de solventes apróticos polares adequados incluem acetonitrilo, diclorometano (DCM), dietoximetano, N,N- dimetilacetamida (DMAC), N,N-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetil (DMSO), N,N-dimetilpropionamida, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra- hidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), 1,2-dimetoxietano (DME), dimetoximetano, bis(2-metoxietil)éter, 1,4- dioxano, N-metil-2-pirrolidinona (NMP), formato de etilo, formamida, hexametilfosforamida, N-metilacetamida, N-metilformamida, cloreto de metileno, nitrobenzeno, nitrometano, propionitril, sulfolano, tetrametilu- reia, tetra-hidrofurano (TF), 2-metiltetra-hidrofurano, triclorometano e suas combinações. Exemplos adequados de solventes não-polares incluem, mas não estão limitados a, alcano e solventes alcanos substi-tuídos (incluindo cicloalcanos), hidrocarbonetos aromáticos, ésteres, éteres, suas combinações e semelhantes. Os solventes não-polares específicos que podem ser usados incluem, por exemplo, benzeno, acetato de butilo, éter metílico de t-butilo, clorobenzeno, clorofórmio, clorometano, ciclo-hexano, diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de etil, dietilenoglicol, fluorobenzeno, heptano, hexano, acetato de isopropil, metiltetra-hidrofurano, acetato de pentil, acetato de n- propil, tetra-hidrofurano, tolueno e suas combinações. Em uma modalidade exemplificativa, o solvente pode ser uma combinação de solventes polares. Por exemplo, o solvente pode ser uma combinação de te- tra-hidrofurano, água e um álcool, como metanol. A combinação de metanol/THF ser de qualquer razão de volume por volume, variando de 99: 1 a 1:99, por exemplo, incluindo, 75:25, 50:50, 25:75 e valores entre os valores listados. Uma quantidade de água pode ser incorporada em qualquer razão de volume por volume. EM uma modalidade, a combinação de metanol/THF/ água é de cerca de 71:17:12.
[0042] Em geral, a razão de volume para peso do solvente para o composto de fórmula (I) pode variar de a partir de cerca de 0,5: 1 a cerca de 50: 1. Em várias modalidades, a razão de volume por peso do solvente do composto de fórmula (I) pode variar de cerca de 0,5: 1 até cerca de 2: 1, de cerca de 2: 1 a cerca de 5: 1, de cerca de 5: 1 a cerca de 25: 1, ou de 25: 1 a cerca de 50: 1. Em modalidades exempli- ficativas, a razão de volume por peso do solvente para o composto de Fórmula (I) pode variar de cerca de 5:1 a cerca de 20:1.
[0043] O pH da mistura de reação pode ser ajustado para otimizar a atividade do catalisador de metal de transição. Em geral, o pH ideal pode variar, dependendo da natureza do catalisador de metal de transição. Uma pessoa com conhecimentos na técnica saberá como determinar o nível do pH ideal para o catalisador de metal de transição de interesse.
(viii) Condições reacionais
[0044] Em geral, a reação da etapa A será conduzida a uma temperatura que varia entre cerca de -10°C até cerca de 80°C. Em várias modalidades, a temperatura de reação pode variar de cerca de - 10°C a cerca de 0°C, 0°C a cerca de 10°C, 10°C a cerca de 20°C, de 20°C a cerca de 30°C, de 30°C a cerca de 40°C, de cerca de 40°C a cerca de 60°C ou de cerca de 60°C a cerca de 80°C. Em uma modalidade, a reação pode ser conduzida a uma temperatura que varia de cerca de 10°C a cerca de 40°C ou de cerca de 20°C a cerca de 30°C. Em outra modalidade, a temperatura da reação pode ser aproximadamente a temperatura ambiente (~23°C). A reação geralmente é reali-zadaà pressão ambiente. A reação também pode ser conduzida sob uma atmosfera inerte, por exemplo, sob atmosfera de nitrogênio, argô- nio ou hélio.
[0045] Geralmente, a reação é deixada prosseguir durante um período de tempo suficiente até que a reação esteja completa, como determinado por qualquer método conhecido por aqueles versados na técnica, como cromatografia (por exemplo, HPLC). A duração da reação pode variar de cerca de 5 minutos até cerca de 24 horas. Em algumas modalidades, a duração da reação pode variar de cerca de 5 minutos a cerca de 30 minutos, de cerca de 30 minutos a cerca de duas horas, de cerca de duas horas a cerca de 4 horas, de cerca de 4 horas a cerca de 10 horas, de cerca de 10 horas a cerca de 15 horas ou de cerca de 15 horas a cerca de 24 horas. Em uma modalidade exemplificativa, a reação pode ser deixada para continuar durante cerca de 0,5 hora a cerca de duas horas. Nesse contexto, uma "reação concluída"geralmente significa que a mistura da reação contém uma quantidade significativamente diminuída do composto de Fórmula (I). Tipicamente, a quantidade do composto de Fórmula (I) que permanece na mistura da reação no fim da reação pode ser inferior a cerca de 10%, inferior a cerca de 5% ou inferior a cerca de 2%.
[0046] O composto de Fórmula (II) pode ter um rendimento de pelo menos cerca de 50%. Em várias modalidades, o composto de Fórmula (II) pode ter um rendimento de pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 65%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80 %, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95% ou pelo menos cerca de 99%.
[0047] O composto de Fórmula (II) pode ser produzido com um excesso enantiomérico percentual (EE%) de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, em menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 65%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 99%, pelo menos cerca de 99,5% ou pelo menos cerca de 99,9%. O composto de Fórmula (II) pode ser produzido por estere- oquímica R ou S em modalidades específicas, o composto de Fórmula (II) produzido pode ser de estereoquímica R.
(b) Etapa B do processo de 5 etapas
[0048] A etapa B resulta na adição do substituinte de metileno alfa ao carbonil do composto de Fórmula (II) para resultar no composto de Fórmula (III). Uma série de reagentes é adequada para obter a transformação da Etapa B. Em uma modalidade, a etapa B envolve o contato do composto de Fórmula (II) com um agente de adição de metilenil, como um halogeneto de metilenoimínio ou um reagente de formaldeído.
(i) Agente de adição de metilenil
[0049] Dois agentes de adição de metilenil diferentes podem ser usados na formação de um D-alquileno, um reagente de halogeneto de metilenoimínio e um reagente de formaldeído.
[0050] Halogeneto de metilenoimínio. Em uma modalidade, o agente de adição de metilenil pode ser um halogeneto de metilenoimí- nio, por exemplo, um halogeneto de N,N-dialquilmetilenoimínio. O ha- logeneto pode ser selecionado dentre fluoreto, cloreto, brometo ou io- deto. Em uma modalidade exemplificativa, o agente de adição de meti- lenil pode ser um cloreto de N,N-dimetilmetilenoimínio.
[0051] A razão molar do composto de Fórmula (II) para o haloge- neto de metilenoimínio pode variar de cerca de 1: 0,5 a cerca de 1:15. Em certas modalidades, a razão molar do composto de Fórmula (II) para o halogeneto de metilenoimínio pode variar de cerca de 1: 0,5 a cerca de 1: 1, de cerca de 1: 1 a cerca de 1: 2, de 1: 2 a cerca de 1: 4, de cerca de 1: 4 a cerca de 1: 8 ou de cerca de 1: 8 a cerca de 1:15. Em uma modalidade, a razão molar do composto de Fórmula (II) para o halogeneto de metilenoimínio pode variar de cerca de 1: 1 a cerca de 1: 5 ou de cerca de 1: 2 a cerca de 1: 3. Em outra modalidade, a razão molar do composto de Fórmula (II) para o halogeneto de metilenoimí- nio pode ser de cerca de 1:2,5.
[0052] Reagente de formaldeído. Em outra modalidade, o agente de adição de metilenil pode ser um reagente de formaldeído. Em algumas modalidades, o reagente de formaldeído é um paraformaldeído, o qual pode ser adicionado à mistura da reação ou preparado in situ. Em uma modalidade, o reagente de formaldeído é uma solução aquosa de formaldeído que varia de cerca de 20% a 60% de formaldeído em água. Em uma modalidade, o reagente de formaldeído é uma solução aquosa de formaldeído que varia de cerca de 35% a 45% de for- maldeído em água.
[0053] De modo geral, o reagente de formaldeído é colocado em contato com o composto de Fórmula (II) na presença de um catalisador. O catalisador pode ser, sem limitação, ácidos monocarboxílicos e aminas secundárias. Mais particularmente, o catalisador pode ser prolina, imidazolidinona ou seus derivados, como, a título de exemplo não limitante, metil prolinato, 4-benzil-2-(terc-butil)-1-metilimidazolidina, prolilserina, prolilglicina e N-propilpirrolidina-2-carboxamida. Em outra modalidade, o catalisador pode ser um sal de amônio, como, por exemplo, sal de N-metilalanina, quinolona, piperidina, morfolina, pirro- lidina ou amina de disopropil. Os sais adequados são conhecidos na técnica, por exemplo, o ácido trifluoroacético, o ácido acético ou sais de ácido clorídrico.
[0054] A razão molar do composto de Fórmula (II) para o reagente de formaldeído pode variar de cerca de 1: 0,5 a cerca de 1:15. Em certas modalidades, a razão molar do composto de Fórmula (II) para o reagente de formaldeído pode variar de cerca de 1: 0,5 a cerca de 1: 1, de cerca de 1: 1 a cerca de 1: 2, de 1: 2 a cerca de 1: 4, de cerca de 1: 4 a cerca de 1: 8 ou de cerca de 1: 8 a cerca de 1:15. Em uma modalidade exemplificativa, a razão molar do composto de Fórmula (II) para o reagente de formaldeído pode variar de cerca de 1: 1 a cerca de 1: 5 ou de cerca de 1: 2 a cerca de 1: 3. Em outra modalidade exemplificativa, a razão molar do composto de Fórmula (II) para o reagente de formaldeído pode ser igual acerca de 1:1.
(ii) Solvente
[0055] A mistura de reação, de modo geral, também compreende um solvente. Os solventes adequados incluem solventes próticos polares, solventes apróticos polares, solventes não polares e suas combinações, cujos exemplos estão descritos acima, na seção (I) (a) (vii). Em uma modalidade exemplificativa, o solvente pode ser uma combinação de solventes apróticos polares. Por exemplo, a reação pode ser conduzida na presença de uma combinação de diclorometano e uma base orgânica. A base orgânica pode ser selecionada a partir de, sem limitação, trieti lamina, N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfina, N- metilpiperidina e semelhantes.
[0056] Em geral, a razão do volume por peso do solvente para o composto de fórmula (II) pode variar de cerca de 1: 1 a cerca de 100: 1. Em várias modalidades, a razão de peso do solvente para o composto de fórmula (II) pode variar de cerca de 1: 1 até cerca de 5: 1, de cerca de 5: 1 até cerca de 25: 1, de cerca de 25:1 a cerca de 75:1 ou de cerca de 75:1 a cerca de 100: 1. Em modalidades exemplificativas, a razão de volume por peso do solvente para o composto de Fórmula (II) pode variar de cerca de 25:1 a cerca de 75:1.
(iii) Condições reacionais
[0057] A reação que utiliza o agente de adição de metilenil pode ser conduzida a uma temperatura que varia entre cerca de 0°C até cerca de 80°C. Em várias modalidades, a temperatura de reação pode variar de cerca de 0°C a cerca de 20°C, de 20°C a cerca de 30°C, de 30°C a cerca de 40°C, de cerca de 40°C a cerca de 60°C ou de cerca de 60°C a cerca de 80°C. Em modalidades exemplificativas, a reação pode ser conduzida a uma temperatura que varia de cerca de 10°C a cerca de 40°C ou de cerca de 20°C a cerca de 30°C. Em uma modalidade exemplificativa, a temperatura da reação pode ser aproximadamente a temperatura ambiente. A reação geralmente é conduzida sob uma atmosfera inerte, por exemplo, sob atmosfera de nitrogênio, argô- nio ou hélio.
[0058] A reação que utiliza o agente de formaldeído pode ser conduzida a uma temperatura que varia entre cerca de 0°C até cerca de 80°C. Em várias modalidades, a temperatura de reação pode variar de cerca de 0°C a cerca de 20°C, de 20°C a cerca de 30°C, de 30°C a cerca de 40°C, de cerca de 40°C a cerca de 60°C ou de cerca de 60°C a cerca de 80°C. Em modalidades exemplificativas, a reação pode ser conduzida a uma temperatura que varia de cerca de 10°C a cerca de 40°C ou de cerca de 20°C a cerca de 30°C. Em uma modalidade exemplificativa, a temperatura da reação pode ser de aproximadamente 45°C. Outras condições para a reação de formaldeído podem ser encontradas, por exemplo, em Pihko et al., "Mild Organocatalitic α- Metilenation of Aldehides," J. Org. Chem. 2006, 71, 2538-2541 (2006) ou em Connel et al., "Efficient, Direct α-Metilenation of Carbonils Mediated bi Diisopropilammonium Trifluoroacetate," Chem. Comm. 2010, 46, 1715-1717, cada um deles sendo incorporado aqui por referência.
[0059] Geralmente, a reação é deixada prosseguir durante um período de tempo suficiente até que a reação esteja completa, como determinado por qualquer método conhecido por aqueles versados na técnica. A reação pode ser deixada continuar durante um período que varia de cerca de 4 horas a cerca de 30 horas. Em algumas modalidades, a duração reação pode variar de cerca de 4 horas a cerca de 10 horas, de cerca de 10 horas a cerca de 18 horas ou de cerca de 18 horas a cerca de 30 horas. Em uma modalidade exemplificativa, a reação pode ser deixada prosseguindo durante uma noite. A quantidade do composto de Fórmula (II) que permanece na mistura da reação no fim da reação pode ser inferior a cerca de 10%, inferior a cerca de 5% ou inferior a cerca de 2%.
[0060] O composto de Fórmula (III) pode ter um rendimento de pelo menos cerca de 50%. Em várias modalidades, os rendimentos do composto de Fórmula (III) pode ser de pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 65%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80 %, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95% ou pelo menos cerca de 99%.
(C) Etapa C do processo de 5 etapas
[0061] A etapa C compreende o contato do composto de Fórmula (III) com uma fonte de hidrogênio para formar um composto de Fórmula (IV). A fonte de hidrogênio pode ser escolhida a partir de, a título de exemplo não limitante, um gás compreendendo hidrogênio molecular, hidreto de silício, ácido fórmico ou diimida.
(i) Hidrogenação catalítica com hidrogênio molecular
[0062] Em uma modalidade, a etapa C do processo envolve a hi- drogenação catalítica na presença de hidrogênio molecular (H2). Um gás constituído por hidrogênio molecular pode ser posto em contato a mistura da reação por agitação, agitação vigorosa ou aspersão. Tipicamente, o hidrogênio molecular é adicionado ao espaço superior do recipiente da reação. O hidrogênio molecular pode ser usado isoladamente ou em combinação com gases atmosféricos inertes, como nitrogênio, argônio ou hélio. O hidrogênio molecular pode ser utilizado a uma pressão de cerca de 10 a cerca de 100 psi. Em algumas modalidades, a pressão pode ser de cerca de 10 a cerca de 20 psi, cerca de 20 a cerca de 30 psi, cerca de 30 a cerca de 40 psi, cerca de 40 a cerca de 50 psi, cerca de 50 a cerca de 60 psi, cerca de 70 a cerca de 80 psi, cerca de 80 a cerca de 90 psi, ou cerca de 90 a cerca de 100 psi. Em uma modalidade exemplificativa, o hidrogênio molecular pode estar presente a uma pressão de cerca de 50 psi. De preferência, um gás contendo mais do que cerca de 90, 95 ou 99,5% em volume de hidrogênio é usado. O gás pode ser misturado com um gás inerte, ou, em alguns casos, com o ar.
[0063] A hidrogenação da etapa C é geralmente conduzida na presença de um catalisador. Os catalisadores representativos para utilização em métodos de redução catalítica com hidrogênio incluem catalisadores vulgarmente utilizados, tais como, por exemplo, catalisadores de platina (por exemplo, negro de platina, platina coloidal, óxido de platina, placa de platina, esponja de platina, fio de platina e semelhantes), catalisadores de paládio (por exemplo, negro de paládio,paládio sobre carbonato de bário, paládio sobre sulfato de bário, paládio coloidal, paládio sobre carbono, hidróxido de paládio sobre carbono, óxido de paládio, esponja de paládio e semelhantes), catalisadores de níquel (por exemplo, óxido de níquel, níquel de Ranei, níquel reduzido e semelhantes), catalisadores de cobalto (por exem- plo, cobalto de Ranei, cobalto reduzido e semelhantes), catalisadores de ferro (por exemplo, ferro de Ranei, ferro reduzido, ferro de Ull- mann e afins) e outros. Outros exemplos de catalisadores de metais de transição e as suas variações podem ser encontrados na seção (I) (a) (i). Em algumas modalidades, um substrato inerte pode ser usado, como carbono, carvão ativado, alumina, sulfato de bário, carbonato de cálcio e poliestireno. Em outras modalidades, o catalisador pode ser pulverizado de maneira fina ou altamente porosa para proporcionar uma maior área de superfície de contato entre o catalisador e o composto de Fórmula (III). Em formas modalidades exemplificativas, o catalisador pode ser selecionado dentre paládio, platina, níquel, cobalto e ferro. Em uma modalidade exemplificativa, o catalisador pode ser paládio suportado em carbono.
[0064] A razão molar do composto de Fórmula (III) para o catalisador pode variar de cerca de 1:0,001 a 1:0,1. Em várias modalidades, a razão molar do composto de Fórmula (III) para o catalisador pode variar de cerca de 1: 0,001 a cerca de 1: 0,003, de cerca de 1: 0,003 a cerca de 1: 0,01, de cerca de 1: 0,01 a cerca de 1: 0,03 ou de cerca de 1: 0,03 a cerca de 1: 0,1. Em modalidades exemplificativas, a razão molar do composto de Fórmula (III) para o catalisador pode variar de cerca de 1:0,005 a 1:0,02.
(ii) Fontes alternativas de hidrogênio
[0065] Outras reações e reagentes podem ser adequados para converter o composto de Fórmula (III) para o composto de Fórmula (IV). Outras fontes de hidrogênio adequadas incluem di-imida, ácido fórmico na presença de trietilamina e hidreto de silício. Essas reações são descritas na técnica. Essas reações podem ser catalíticas e incluem um catalisador conforme descrito na seção (I) (a) (i) ou um catalisador conhecido na técnica. Em uma modalidade, a fonte de hidrogênio é uma diimida. As condições para uma reação de diimida podem ser conforme descritas em Minnaard et al., "Reduction of Carbon-Carbon Double Bonds Using Organocataliticalli Generated Diimide," J. Org. Chem., 2008, 73, 9482-9485, que é incorporado aqui por referência.
(iii) Solvente
[0066] A etapa C pode ser conduzida na presença de um solvente selecionado dentre um solvente prótico polar, um solvente aprótico polar, um svente não polar e combinações destes. Um solvente adequado pode ser um solvente tal como definido acima, na seção (I) (a) (vii). Em uma modalidade exemplificativa, o solvente pode ser acetato de etil.
[0067] Em geral, a razão do volume por peso do solvente para o composto de fórmula (III) pode variar de cerca de 2:1 a cerca de 200:1. Em certas modalidades, a razão de volume para peso do solvente para o composto de Fórmula (III) pode variar de cerca de 2: 1 a cerca de 10: 1, de cerca de 10: 1 a cerca de 30: 1, de cerca de 30: 1 a cerca de 100: 1 ou de cerca de 100: 1 a cerca de 200: 1. Em modalidades exemplificativas, a razão de volume por peso do solvente para o composto de Fórmula (III) pode variar de cerca de 50:1 a cerca de 200:1.
(iv) Condições reacionais
[0068] Em geral, a reação da etapa C pode ser conduzida a uma temperatura que varia entre cerca de 10°C até cerca de 60°C. Em várias modalidades, a temperatura de reação pode variar de cerca de 10°C a cerca de 20°C, de 20°C a cerca de 30°C, de 30°C a cerca de 40°C, de cerca de 40°C a cerca de 50°C ou de cerca de 50°C a cerca de 60°C. Em modalidades exemplificativas, a reação pode ser conduzida a uma temperatura que varia de cerca de 10°C a cerca de 40°C ou de cerca de 20°C a cerca de 30°C. Em uma modalidade exemplifi- cativa, a temperatura da reação pode ser aproximadamente a temperatura ambiente.
[0069] A reação pode ser deixada continuar durante um período que varia de cerca de 30 minutos a cerca de 10 horas. Em várias modalidades, a duração da reação pode variar de cerca de 0,5 hora a cerca de duas horas, de cerca de duas horas a cerca de 4 horas ou de cerca de 4 horas a cerca de 10 horas. Em uma modalidade exemplifi- cativa, a reação pode prosseguir por cerca de duas horas a cerca de 4 horas. A quantidade do composto de Fórmula (III) que permanece na mistura da reação no fim da reação pode ser inferior a cerca de 10%, inferior a cerca de 5% ou inferior a cerca de 2%.
[0070] O composto de Fórmula (IV) pode ter um rendimento de pelo menos cerca de 50%. Em determinadas modalidades, o composto de Fórmula (IV) pode ter um rendimento de pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55% pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 65%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80 %, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95% ou pelo menos cerca de 99%.
[0071] O composto de Fórmula (IV) contém dois carbonos quirais e o composto de Fórmula (IV) pode ser produzido com um excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, em menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 65%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 99%, pelo menos cerca de 99,5% ou pelo menos cerca de 99,9%. Para o composto de Fórmula (IV) em que R1é hidrogênio, o diastereômero desejado produzido é (2R,3R)-(3-metoxifenil)-2-pentanal.
(d) Etapa D do processo de 5 etapas
[0072] A etapa D compreende o contato do composto de Fórmula (IV) com uma amina secundária que compreende a Fórmula (X) para formar um composto de Fórmula (V). Em uma modalidade, a etapa D do processo compreende o contato do composto de Fórmula (IV) com uma amina secundária que compreende a Fórmula (X) sob condições para que a aminação redutiva forme um composto de Fórmula (V). Geralmente, a aminação redutiva requer um agente de amina e um agente redutor.
(i) Amina secundária de Fórmula (X)
[0073] A amina secundária compreendendo a Fórmula (X) é um composto de fórmula NR10R11, em que R10e R11são conforme definido acima, isto é, são selecionados de forma independente dentre hidro- carbil e hidrocarbil substituído. Por exemplo, R10e R11podem ser al- quil, alquil substituído, aril ou aril substituído. Em algumas modalidades, R10e R11podem formar, juntamente, um anel ou sistema de anel selecionado dentre o grupo que consiste em carbocíclico, heretocícli- co, aril, heretoaril e combinações deles. Exemplos de aminas secundárias incluem aminas secundárias alifáticas, aminas secundárias aromáticas e aminas secundárias alifático-aromáticas. Exemplos não limitan- tes de aminas secundárias adequadas incluem amina de metil acetato, dimetilamina, diciclo-hexilamina, amina diciclo-hexil, acetato de fenil amina, dibenzil amina, metil benzil-amina, etil benzil amina, ciclo-hexil fenil amina, dibuil amina e dibutil amina terciária. Em algumas modalidades, R10e R11podem formar, juntamente, um anel, por exemplo, formando pirrolidina ou piperidina. Em uma modalidade exemplificati- va, a amina secundária pode ser dimetilamina.
[0074] Em geral, a razão molar do composto de fórmula (IV) na amina secundária de fórmula (X) podem variar de cerca de 1:0,5 a cerca de 1:60. Em várias modalidades, a razão molar do composto de Fórmula (IV) para a amina secundária que compreende a Fórmula (X) pode variar de cerca de 1: 0,5 a cerca de 1:10, de cerca de 1:10 a cer- ca de 1:15, de cerca de 1:15 a cerca de 1:30 ou de cerca de 1:30 a cerca de 1:60. Nas modalidades exemplificativas, a razão molar do composto de fórmula (IV) na amina secundária que compreende a fórmula (X) podem variar de cerca de 1:0,5 a cerca de 1:5.
(ii) Agente redutor
[0075] A etapa D pode ser realizada na presença de um agente redutor. Exemplos de agentes redutores adequados incluem, mas não se limitam a, hidretos (por exemplo, iodeto de hidrogênio, sulfu- reto de hidrogênio, hidreto de alumínio e lítio, boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio, triacetoxiboro-hidreto de sódio, hidreto de silício e semelhantes), ou combinações de um metal (por exemplo, estanho, zinco ou ferro) ou de um composto metálico (por exemplo, cloreto de crômio, acetato de crômio e similares) com um ácido orgânico ou inorgânico (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenossul- fônico, ácido clorídrico e afins), iodeto de samário, éster de Han- tzsch e outros. Outros reagentes, tais como catalisadores de metais de transição na presença de hidrogênio molecular, também podem facilitar a reação. Estes catalisadores que utilizam hidrogênio molecular são descritos na seção (I) (c) (i). Em uma modalidade exemplifi- cativa, o agente redutor presente durante a etapa D pode ser ciano- boro-hidreto de sódio.
[0076] A razão em peso do composto de Fórmula (IV) para o agente redutor pode variar de cerca de 1: 0,3 a cerca de 1: 5. Em algumas modalidades, a razão em peso do composto de fórmula (IV) para o agente redutor pode variar de cerca de 1: 0,3 a cerca de 1: 0,6, de cerca de 1: 0,6 a cerca de 1: 0,8, de cerca de 1: 0,8 a cerca de 1: 1, desde cerca de 1: 1 a cerca de 1: 1,2, de cerca de 1: 1,2 a cerca de 1: 1,4, de cerca de 1: 1,4 a cerca de 1: 1,6, de cerca de 1: 1,6 a cerca de 1: 1,8 ou de cerca de 1: 1,8 a cerca de 1: 2. Em uma modalidade exemplificativa, a razão molar do composto de Fórmula (IV) para o agente redutor pode variar de cerca de 1: 0,8 a cerca de 1: 1.
(iii) Solvente
[0077] A etapa D pode ser conduzida na presença de um solvente selecionado dentre um solvente prótico polar, um solvente aprótico polar, um svente não polar e combinações destes. Os solventes adequados são descritos acima, na seção (I) (a) (vii). Em uma modalidade exemplificativa, o solvente pode ser N,N-dimetilformamida.
[0078] A razão do volume por peso do solvente para o composto de fórmula (IV) pode variar de cerca de 1: 1 a cerca de 100: 1. Em várias modalidades, a razão de peso do solvente para o composto de fórmula (IV) pode variar de cerca de 1: 1 até cerca de 5: 1, de cerca de 5: 1 até cerca de 25: 1, de cerca de 25:1 a cerca de 75:1 ou de cerca de 75:1 a cerca de 100: 1. Em modalidades exemplificativas, a razão de volume por peso do solvente para o composto de Fórmula (IV) pode variar de cerca de 20:1 a cerca de 50:1.
(iv) Condições reacionais
[0079] A etapa D pode ser conduzida a uma temperatura que varia entre cerca de 0°C a cerca de 80°C. Em determinadas modalidades, a temperatura de reação pode variar de cerca de 0°C a cerca de 20°C, de 20°C a cerca de 30°C, de 30°C a cerca de 40°C, de cerca de 40°C a cerca de 60°C ou de cerca de 60°C a cerca de 80°C. Em modalidades exemplificativas, a reação pode ser conduzida a uma temperatura que varia de cerca de 10°C a cerca de 40°C ou de cerca de 20°C a cerca de 30°C. Em uma modalidade exemplificativa, a temperatura da reação pode ser aproximadamente a temperatura ambiente. A etapa D também pode ser conduzida em uma atmosfera inerte, por exemplo, sob atmosfera de nitrogênio, argônio ou hélio.
[0080] A duração da reação pode variar de cerca de 5 minutos até cerca de 10 horas. Em algumas modalidades, a duração da reação pode variar de cerca de 5 minutos a cerca de 30 minutos, de 30 minutos a cerca de duas horas, de cerca de duas horas a cerca de 4 horas ou de cerca de 4 horas a cerca de 10 horas. Em uma modalidade exemplificativa, a reação pode ser deixada para continuar durante cerca de 0,5 hora a cerca de duas horas. A quantidade do composto de Fórmula (IV) que permanece na mistura da reação no fim da reação pode ser inferior a cerca de 10%, inferior a cerca de 5% ou inferior a cerca de 2%.
[0081] O composto de Fórmula (V) pode ter um rendimento de pelo menos cerca de 50%. Em várias modalidades, o composto de Fórmula (V) tem um rendimento de pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80 %, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95% ou pelo menos cerca de 99%.
(V) Outros reagentes para a aminação redutiva
[0082] Uma série de reagentes e condições para aminação reduti- va são conhecidos na técnica e pode ser adequada para a transformação do composto de Fórmula (IV) no composto de Fórmula (V). Exemplos da literatura de reagentes adequados adicionais e as condições de aminação redutiva incluem Maschmeier et al., "Te Reductive Amination of Aldehides and Ketones and te Hidrogenation of Nitriles: Mechanistic Aspects of Selectiviti and Control," Adv. Sint. Catal. 2002, 334, N°. 10; Tiwari et al., "Recent Development on Catalitic Reductive Amination and Applications," 1 Current Organic Chem. 12, 1093-1115 (2008); Apodaca et al., "Direct Reductive Amination of Al- dehides and Ketones Using Fenilsilane: Catalisis bi Dibutiltin Dichloride."Organic Lett., 2001, Vol. 3, N°. 11, 1745-1448; e Willis et al., "A One-Pot Process for te Enantioselective Sintesis of Amines via Reductive Amination under Transfer Hidrogenation Conditions," 2003, Vol. 5, N°. 22, 4.227-4.230; cada um dos quais é incorporado aqui por referência.
(e) Etapa E do processo de 5 etapas
[0083] A etapa E compreende o contato do composto de Fórmula (V) com um reagente de O-desalquilação para formar o composto de Fórmula (VI). Em uma modalidade exemplificativa, o reagente é um reagente de o-desmetilação. A O-desmetilação é descrita, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Sintesis", por T.W. Greene, John Wilei & Sons, 2006.
(i) Agente de O-desalquilação
[0084] Uma variedade de agentes de O-desalquilação pode ser usada na reação da etapa E. Exemplos de agentes de O- desalquilação adequados incluem, mas não estão limitados a, bases de nitrogênio, como amoníaco, propilamina, dietilamina, trimetilamina, hexildimetilamina, hidroxietilamina, benzilamina, tetrametiletilenodia- mina, N-metilpirrolidina, trietilenodiamina e hexametilenotetramina; ésteres de ácido fórmico, como cloroformato de 1-cloroetil, clorofor- mato de etil e cloroformato de terc-butil; tiolato de agentes de O- desalquilação, como sulfureto de sódio, sulfureto de hidrogênio e só-dio, sulfito de tetra-alquilamônio, metanotiolato de sódio, etanotiolato de potássio, 2-propanotiolato de sódio, xilenetiolato de sódio, etilxan- tato de potássio, ditiofosfato de dimetilamônio, ditiofosfato de dietil de potássio, ditiofosfato de tetrametilamônio diisopropílico, sulfureto de trimetilbenzilamônio, metionina e dimetil tiofosfato de trimetilamônio; halogenetos de hidrogênio, como ácido iodídrico, ácido bromídrico ou ácido clorídrico; sais inorgânicos, como cloreto de lítio, iodeto de sódio e cloreto de cálcio; tribrometo de boro, ácido metanossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, cloridrato de piridina e determinadas enzimas. Em modalidades exemplificativas, o agente de O- desalquilação pode ser um halogeneto de hidrogênio ou um ácido sulfônico. Um halogeneto de hidrogênio exemplificativo é o ácido bro- mídrico aquoso.
[0085] A razão em peso do agente de O-desalquilaão para o composto de Fórmula (V) geralmente varia de cerca de 1:1 a cerca de 400:1. Em algumas modalidades, a razão em peso do agente de O- desalquilação para o composto de Fórmula (V) pode variar de 1: 1 até cerca de 10: 1, de cerca de 10: 1 a cerca de 100: 1, de cerca de 100: 1 a cerca de 200: 1 ou de cerca de 200: 1 a cerca de 400: 1. Em uma modalidade exemplificativa, a razão em peso do agente de O- desalquilação para o composto de Fórmula (V) pode variar de cerca de 200:1 a cerca de 250:1.
(ii) Solvente da reação.
[0086] A mistura da reação pode compreendem, opcionalmente, um solvente em adição ao agente de O-desalquilação. Os solventes adequados são descritos acima, na seção (I) (a) (vii). Em uma modalidade exemplificativa, nenhum solvente adicional foi acrescentado à mistura da reação; em outras palavras, o agente de O-desalquilação age como um solvente na reação.
(iii) Condições reacionais.
[0087] Tipicamente, a etapa E é conduzida a uma temperatura que varia entre cerca de 50°C até cerca de 200°C. Em certas modalidades, a temperatura da reação pode variar de cerca de 50°C a cerca de 80°C, de cerca de 80°C a cerca de 100°C, de cerca de 100°C a cerca de 120°C, de cerca de 120°C a cerca de 150°C ou de cerca de 150°C a cerca de 200°C. Em modalidades exemplificativas, a reação pode ser conduzida a uma temperatura que varia de cerca de 80°C a cerca de 150°C ou de cerca de 100°C a cerca de 120°C. A etapa E também pode ser conduzida em uma atmosfera inerte, por exemplo, sob atmosfera de nitrogênio, argônio ou hélio.
[0088] A reação da etapa E pode ser deixada continuar por cerca de 10 minutos a cerca de 12 horas. Em algumas modalidades, a duração da reação pode variar de cerca de 10 minutos a cerca de uma hora, de cerca de uma hora a cerca de duas horas, de cerca de duas horas a cerca de 4 horas ou de cerca de 4 horas a cerca de 12 horas. Em uma modalidade exemplificativa, a reação pode ser deixada para continuar durante cerca de uma hora a cerca de 3 horas. A quantidade do composto de Fórmula (V) que permanece na mistura da reação no fim da reação pode ser inferior a cerca de 10%, inferior a cerca de 5% ou inferior a cerca de 2%.
[0089] O composto de Fórmula (VI) pode ter um rendimento de pelo menos cerca de 50%. Em algumas modalidades, o rendimento do composto de Fórmula (VI) pode ser de pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 65%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80 %, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95% ou pelo menos cerca de 99%.
[0090] O composto de Fórmula (VI) contém dois carbonos quirais e o composto de Fórmula (VI) pode ser produzido com um excesso enantiomérico de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, em menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 65%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 99%, pelo menos cerca de 99,5% ou pelo menos cerca de 99,9%. O composto de fórmula (VI), o diastereômero desejado produzido é (2R, 3R)-(3- hidroxifenil)-N,N-triemetilpentan-1-amina.
(f) Modalidades exemplificativas
[0091] Nas modalidades exemplificativas, R pode ser metil; cada um dentre R3, R4, R5e R7podem ser hidrogênio; R1pode ser hidrogê- nio; R2pode ser etil; e R10e R11podem ser metil. O composto de Fórmula (I) pode ser ácido m-metoxifenilborônico, 3-metoxifenil trifluorobo- rato, éster de pinacol de ácido 3-metoxifenilborônico, éster 3- metoxifenilborônico ou um composto derivado de 3- metoxifenilboroxina. Na etapa A, o catalisador de metal de transição pode ser [RhCl(C2H4)2]2, o ligante quiral pode ser (1S,4S)-2,5- difenilbiciclo[2.2.2]octa-2,5-dieno, o receptor de prótons podem ser hidróxido de potássio e a amina pode ser 4-metilmorfolina. Na etapa B, o agente de adição de metilenil pode ser um cloreto de N,N- dimetilmetilenoimínio. Na etapa C, a fonte de hidrogênio pode ser um hidrogênio molecular e o catalisador de hidrogenação pode ser Pd de 5% sobre carbono com uma pressão molecular de hidrogênio de 50 psi. Na etapa D, a amina secundária pode ser dimetilamina e o agente redutor pode ser cianoboro-hidreto de sódio. Na etapa E, o agente de O-desalquilação pode ser um ácido hidrobrômico 48% aquoso reagido a 110°C, sem solvente adicional.
[0092] Em algumas modalidades exemplificativas, a razão molar do composto de Fórmula (I) para o catalisador do metal de transição pode ser de cerca de 1:0,015; a razão em peso do catalisador do metal de transição para o ligante quiral pode ser de cerca de 1:1,5; a etapa A pode ser conduzida na presença de tetra-hidrofurano, metanol e água a uma temperatura de cerca de 23°C em nitrogênio; e o composto de Fórmula (II) tem um rendimento de pelo menos cerca de 50% e um excesso enantiomérico de pelo menos 50%. A razão molar do composto de Fórmula (II) para o agente de adição de metilenil pode ser de cerca de 1:2,4; e a etapa B pode ser realizada na presença de diclorometano e trietilamina, a uma temperatura de aproximadamente 23° em nitrogênio. A reação da etapa C pode ser conduzida com hidrogênio molecular na presença de paládio sobre carbono como catalisador; e a etapa C pode ser conduzida na presença de etil acetato e a uma temperatura de aproximadamente 23°C. A razão molar da amina secundária que compreende a Fórmula (X) para o composto de Fórmula (IV) pode ser de cerca de 3,2:1; a mistura de reação da etapa D pode compreender ainda cianoboro-hidreto de sódio como agente redutor; e a etapa D pode ser conduzida na presença de N,N- dimetilformamida e a uma temperatura de aproximadamente 23°C em nitrogênio. O agente de O-desalquilação da etapa E pode ser ácido hidrobrômico; a razão em peso do agente de O-desalquilação para o composto de Fórmula (V) pode ser de cerca de 220: 1; e a etapa E pode ser conduzida a uma temperatura de aproximadamente 110°C em nitrogênio. Em uma modalidade exemplificativa, o composto de Fórmula (VI) é 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metilpropil]fenol) (isto é, tapentadol).
[0093] Em uma modalidade específica, o processo divulgado neste documento pode ser usado para produzir um composto de Fórmula (VIa), conforme representado abaixo:
Figure img0010
[0094] Em uma modalidade, as etapas de A à E continuam diretamente de uma para a outra, na ordem apresentada acima. "Continuar diretamente", conforme usado aqui, significa que as reações intermediárias que adicionam ou alteram a estrutura química da transformação mostrada não são usadas. Por exemplo, em uma modalidade, a etapa B continua diretamente desde a etapa A sem nenhuma outra etapa que altere a estrutura do composto produzido pela etapa A; a etapa C continua diretamente desde a etapa B sem nenhuma etapa que altera a estrutura do composto produzido pela etapa B; a etapa D continua diretamente desde a etapa C sem nenhuma etapa que altera a estrutura do composto produzido pela etapa C; e a etapa E continua diretamente desde a etapa D sem nenhuma etapa que altera a estrutura do composto produzido pela etapa D. Aqueles versados na técnica compreenderão que exames químicos e afins podem ser usados entre as etapas sem desviar do significado "continuar diretamente". (II) Um processo de 3 etapas para a preparação do composto (VI)
[0095] Um outro aspecto da presente invenção proporciona um processo de três etapas para a preparação de um composto de fórmula (VI). A realização da reação de 1,4-adição assimétrica utilizando um composto de Fórmula (VIII) permite a eliminação de duas etapas do processo, ou seja: a formação do a-alqueno e em seguida a redução da ligação dupla. Além disso, descobriu-se que uma melhoria significativa na seletividade do diastereômero (2R, 3R) de-sejado foi obtida pela adição de amina durante a reação de 1,4- adição assimétrica com o uso do composto de Fórmula (VIII) no processo de 3 etapas.
[0096] O processo compreende o contato de um composto de Fórmula (I) com um composto de Fórmula (VIII) na presença de um catalisador de metal de transição e um ligante quiral e, opcionalmente, na presença de uma amina, para formar um composto de Fórmula (IX); o contato do composto de Fórmula (IX) com uma amina secundária de fórmula (X) para formar um composto de Fórmula (V); e o contato do composto de fórmula (V) com um agente de O-desalquilação para formar o composto de Fórmula (VI), de acordo com o esquema de reação 2.
Figure img0011
em que: R é alquil ou alquil substituído por outro radical que não aril; R1é hidrogênio, alquil ou alquil substituído; R2é hidrocarbil ou hidrocarbil substituído; R3, R4, R5e R7são, independentemente, hidrogênio, OR20, NR20R21, SR20R21, halo, hidrocarbil ou hidrocarbil substituído;
Figure img0012
R10e R11são independentemente hidrocarbil, hidrocarbil substituído ou R10e R11em conjunto podem formar um anel ou sistema de anel selecionado a partir carbocíclico, heterocíclico, aril, heteroaril ou suas combinações; R12é hidrocarbil ou hidrocarbil substituído; R13e R14são, independentemente, hidrogênio, hidrocarbil, hidrocarbil substituído ou uma porção que contém boron; R20e R21são, independentemente, hidrogênio, hidrocarbil ou hidrocarbilo substituído; e n é um número inteiro de 1 ou maior.
[0097] Cada um dentre R, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R10, R11, R13, R14, R20e R21são conforme definido acima. Em algumas modalidades, R12pode ser alquil, alquil substituído, aril ou aril substituído. Em certas modalidades, R12pode ser C1-C10 alquil ou C1-C10 alquil substituído. Em certas modalidades, R12pode ser metil, etil, propil, isopropil, butil, terc-butil, pentil ou hexil. Nas modalidades específicas, R12pode ser metil.
(A) Etapa A do processo de 3 etapas
[0098] A etapa A envolve o contato de um composto de Fórmula (I) com um composto de Fórmula (VIII) na presença de um catalisador de metal de transição e um ligante quiral (e, opcionalmente, uma amina) para formar um composto de Fórmula (IX).
(i) Composto fenil borônico
[0099] O composto de Fórmula (I) podem ser como descrito na Seção (I) (a) (i).
(ii) Composto insaturado deα,β-carbonil
[0100] O composto insaturado de α,β-carbonil de Fórmula (VIII) que compreende R1, R2e R12encontra-se detalhado acima. Em algumas modalidaeds, R1, R2, eR12podem ser hidrogênio, alquil ou alquilo substituído. Em algumas modalidades, R1podem ser hidrogênioe R2e R12podem ser alquil ou alquil substituído. Em modalidades preferidas onde R1for hidrogênio, R2for etil e R12for metil, o composto pode ser trans-2-metil-2-pentenal.
[0101] Em geral, a razão molar do composto de fórmula (I) na amina secundária de fórmula (VIII) podem variar de cerca de 1:0,5 a cerca de 1:2,0. Em algumas modalidades, a razão em peso do composto de fórmula (I) para o composto de fórmula (VIII) pode variar de cerca de 1: 0,5 a cerca de 1: 0,6, de cerca de 1: 0,6 a cerca de 1: 0,8, de cerca de 1: 0,8 a cerca de 1: 1, desde cerca de 1: 1 a cerca de 1: 1,2, de cerca de 1: 1,2 a cerca de 1: 1,4, de cerca de 1: 1,4 a cerca de 1: 1,6, de cerca de 1: 1,6 a cerca de 1: 1,8 ou de cerca de 1: 1,8 a cerca de 1: 2,0. Numa modalidade exemplificativa, a relação molar do composto de Fórmula (I) para o composto de Fórmula (VIII) pode variar desde cerca de 1: 0,8 a cerca de 1: 1,4. Numa outra modalidade exemplificativa, a relação molar do composto de Fórmula (I) para o composto de Fórmula (VIII) pode ser de cerca de 1: 1.
(iii) Metal de transição catalisador
[0102] Uma grande variedade de catalisadores de metais de transição pode ser utilizada no processo para catalisar a adição 1,4 da etapa A. Os catalisadores de metais de transição que podem ser utilizados nesta etapa são detalhados na secção de (I)(a)(iii). Um complexo de metal de transição exemplificativo é [RhCl(C2H4)2]2.
[0103] A razão molar do composto de Fórmula (I) para o catalisador de metal de transição pode variar dependendo, por exemplo, da natureza do catalisador. Em geral, a razão molar do composto de Fórmula (I) e o complexo de catalisador de metal de transição variará entre cerca de 1: 0,0001 a cerca de 1: 0,05. Em certas modalidades, a razão molar do composto de Fórmula (I) para o catalisador de metal de transição pode variar de cerca de 1: 0,0001 a cerca de 1: 0,001, a partir de cerca de 1: 0,001 a cerca de 1: 0,005, a partir de cerca de 1: 0,005 a cerca de 1: 0,025, ou entre cerca de 1: 0,025 a cerca de 0,05. Numa modalidade exemplificativa, a relação molar do composto de Fórmula (I) para o catalisador de metal de transição pode variar de cerca de 1: 0,0025 a cerca de 1: 0,05. Numa outra modalidade exemplificativa, a relação molar da Fórmula (I) compreendida para o catalisador de metal de transição pode variar de cerca de 1: 0,01 a cerca de 1: 0,02. Numa outra modalidade exemplificativa, a relação molar do composto fenil borônico para o catalisador de metal de transição pode ser de cerca de 1: 0,007.
(iv) Ligante quiral
[0104] Como detalhado acima, na secção (I)(a)(iv), os ligandos quirais podem ser qualquer ligando orgânico que pode complexar com um metal catalítico e tem pelo menos um centro quiral estável, e, em modalidades exemplificativas, dois centros quirais. Numa modalidade exemplificativa, o ligando quiral pode ser 2,5-difenilbiciclo[2.2.2]octa- 2,5-dieno (Ph-bod*), por exemplo (1R, 4R) -2,5-difenilbiciclo[2.2. 2]octa-2,5-dieno ((R, R) Ph-bod*), (1R, 4S) -2,5-difenilbiciclo [2.2.2] octa-2,5-dieno ((R, S ) Ph-bod*), (1S, 4R) -2,5-difenilbiciclo [2.2.2] oc- ta-2,5-dieno ((S, R) Ph-bod*) ou (1S, 4S) - 2,5-difenilbiciclo [2.2.2] oc- ta-2,5-dieno ((S, S) Ph-bod*).
[0105] A relação em peso do catalisador de metal de transição para o ligando quiral é detalhado na secção de (I)(a)(iii).
(v) Aceitador de prótons opcional
[0106] A mistura de reação, conforme aqui descrita, também pode compreender um aceitador de prótons. O aceitador de prótons que podem ser utilizados nesta etapa são detalhadas na secção de (I)(a)(v). Um aceitador de prótons exemplificativo é o hidróxido de potássio. Relações em peso apropriadas do composto de Fórmula (I) para o aceitador de prótons são detalhadas na secção de (I)(a)(v).
(vi) Amina opcional
[0107] A amina que pode ser utilizada nesta etapa são detalhadas na secção de (I)(a)(vi). Uma amina é 4-metilmorfolina. Relações em peso apropriadas do composto de Fórmula (I) na amina são descritas na secção (I)(a)(vi).
(vii) Solvente
[0108] A mistura de reação, conforme aqui descrita, também pode compreender um solvente. O solvente pode e irá variar dependendo dos substratos de partida, o catalisador de metal de transição, e o ligando quiral utilizado no processo. O solvente pode ser um solvente polar prótico, um solvente polar aprótico, um solvente não polar ou combinações dos mesmos. Os solventes adequados podem ser escolhidos dentre os descritos na Secção (I)(a)(vii). Relações adequadas do solvente para o composto de Fórmula (I) também estão detalhadas acima na secção (I)(a)(vii).
(viii) Condições de reação
[0109] Em geral, a reação da etapa A será conduzida a uma temperatura que varia conforme especificado na secção 1(a)(viii).
[0110] O composto de Fórmula (IX) podem ter um rendimento de pelo menos cerca de 25%. Em várias modalidades, o composto de Fórmula (IX) podem ter um rendimento de pelo menos cerca de 30%, de pelo menos cerca de 40%, de pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, ou pelo menos cerca de 99%.
[0111] O composto de Fórmula (IX) pode ter uma percentagem de excesso diastereomérico (DE%) maior do que 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, ou, pelo menos, cerca de 99,5%.
[0112] O composto de Fórmula (IX) com a adição da amina pode ter uma percentagem de excesso diastereomérico (DE%) maior do que 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 99%, ou, pelo menos, cerca de 99,5%.
(b) Etapa B do processo de 3 etapas
[0113] A próxima etapa do processo compreende fazer contatar o composto com a Fórmula (IX) com uma amina secundária de fórmula (X) para formar o composto de Fórmula (V) de acordo com a Etapa D, tal como descrito na Secção (I)(d). O composto de Fórmula (X), agente redutor, solvente e condições de reação para a etapa B do processo são tal como descrito na Secção (I)(d). A fim de evitar produtos secundários adicionais, o composto de Fórmula (IX) a partir da Etapa A pode necessitar de ser isolado antes de prosseguir para a Etapa B.
(c) Etapa C do processo de 3 etapas
[0114] Etapa C compreende contatar o composto de Fórmula (V) com um agente de desalquilação-O para formar o composto de Fórmula (VI). As condições de reagentes, solventes e reação de desalquila- ção-O são tal como descrito na secção (I)(e). Etapa C pode prosseguir diretamente a partir da Etapa B.
(d) Modalidades exemplificativas
[0115] Em modalidades exemplificativas, R pode ser metil; cada um de R3, R4, R5, e R7pode ser hidrogênio; R1pode ser hidrogênio; R2 pode ser etil; R12pode ser metil; e ambos os R10e R11podem ser me- til. O composto de Fórmula (I) pode ser ácido m-metoxifenilborônico, trifluoroborato 3-metoxifenil, ácido de pinacol éster 3- metoxifenilborônico, éster de 3-metoxifenilborônico ou um composto derivado de 3-metoxifenilboroxina. O catalisador de metal de transição pode ser [RhCl(C2H4)2]2; o ligando quiral pode ser (1S,4S)-2,5- difenilbiciclo[2.2.2]octa-2,5-dieno; o aceitador de prótons pode ser hidróxido de potássio; e a amina pode ser de 4-metilmorfolina.
[0116] Em algumas modalidades exemplificativas, a relação molar do composto de Fórmula (I) para o composto de Fórmula (VIII) pode ser de cerca de 1: 1,15; o molar do composto de Fórmula (I) para o catalisador de metal de transição pode ser de cerca de 1: 0,007; a relação em peso do catalisador de metal de transição para o ligando quiral pode ser de cerca de 1: 1,5; a relação molar de composto de Fórmula (I) na amina opcional pode ser de cerca de 1: 0,4; a relação molar do composto de Fórmula (I) para o aceitador de prótons opcional pode ser de 1: 0,2; uma etapa pode ser realizada na presença de tetra-hidrofurano e metanol, a uma temperatura de cerca de 23°C sob atmosfera de nitrogênio; e o composto de Fórmula (IX) podem ter um rendimento de pelo menos cerca de 60%. A relação molar da amina secundária para o composto de Fórmula (IX) pode ser de cerca de 1: 1; a mistura de reação da etapa B pode ainda compreender cianoboro-hidreto de sódio como um agente de redução; e a etapa B pode ser conduzida na presença de N, N-dimetilformamida e a uma temperatura de cerca de 23°C sob nitrogênio. O agente de de- salquilação O da etapa C pode ser o ácido bromídrico; a relação em peso do agente de desalquilação O para o composto de Fórmula (V) pode ser de cerca de 26: 1; e etapa C pode ser conduzida a uma temperatura de cerca de 110°C sob nitrogênio. Num exemplificativo, o composto de fórmula (VI) é de 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-1-etil-2- metilpropil]fenol) (isto é, o tapentadol).
[0117] Numa modalidade particular, o processo aqui revelado pode ser utilizado para produzir um composto de fórmula (VIa), tal como representado abaixo:
Figure img0013
(ix) ) Processos para a Preparação de um Composto de Fórmula
[0118] Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula geral (IIb). O processo compreende contatar um composto de Fórmula (Ia) com um composto de Fórmula (VIIa) na presença de um catalisador de metal de transição para formar o composto de Fórmula (IIb) de acordo com o seguinte esquema de reação:
Figure img0014
em que: Z é uma porção contendo boro; R é alquil ou alquil substituído com algo diferente de aril; R3, R4, R5, e R7são independentemente escolhidos a partir de hidrogênio, OR20, NR20R21, SR20R21, halo, hidrocarbil, e hidrocarbil substituído; R20e R21independentemente escolhidos dentre hidrogênio, hidrocarbil e hidrocarbil substituído.
[0119] Numa modalidade preferida, R3, R4, R5, e R7são hidrogênio. Numa outra modalidade preferida, R é metil. A quantidade do composto de Fórmula (I)(a) para o composto de Fórmula (VIIa) pode ser como descrito na Secção (I)(a)(ii) para o composto de Fórmula (VII).
[0120] Numa modalidade, o catalisador pode ser selecionado dentre os descritos na secção de (I)(a)(iii). Em ainda outra modalidade, o catalisador pode ser um ródio (I) catalisador. Em ainda outras modalidade, o catalisador pode ser [RhCl(C2H4)2]2.
[0121] A reação pode ainda compreender a adição de um ligando quiral. O ligando quiral pode ser de preferência um ligando dieno. Os ligandos adequados podem ser escolhidos dentre os enumerados no parágrafo (I)(a)(iv). Em algumas modalidades, o ligando pode ser 2,5- difenilbiciclo[2,2,2]octa-2,5-dieno. O 2,5-difenilbiciclo[2,2,2]octa-2,5- dieno pode ser escolhido a partir de (1S,4S), (1R,4S), (1S,4R) e (1R,4R).
[0122] A reação pode ainda compreender um aceitador de prótons opcional. Aceitadores de prótons adequados podem ser escolhidos dentre os descritos na secção (I)(a)(v).
[0123] A reação pode ainda compreender uma amina opcional. As aminas adequadas podem ser escolhidas dentre as descritos na secção(I)(a)(vi).
[0124] A reação pode também ser conduzida num solvente. Os solventes adequados podem ser escolhidos dentre os descritos na Secção (I)(a)(vii). As condições de reação podem ser conforme descrito na secção (II)(a)(viii).
[0125] O composto de Fórmula (IIb) pode ter um rendimento de pelo menos cerca de 50%. Em várias modalidades, o composto de Fórmula (IIb) podem ter um rendimento de pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 65%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75 %, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, ou pelo menos cerca de 99%. A estereoquímica do composto de Fórmula (IIb) produzido pode ser configuração R. O composto de Fórmula (IIb) pode ser produzido com um excesso enantiomérico (EE%) de pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 65%, pelo menos cerca de 70%, em menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 99% ou superior.
(x) ) Processos para a Preparação de um Composto de Fórmula (IXb)
[0126] Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um processo para produzir um composto de (IXb). O processo compreende o contato de um composto de Fórmula (Ia) com um composto de Fórmula (VIIIa), na presença de um catalisador (e uma amina opcional) de acordo com o seguinte esquema de reação:
Figure img0015
em que: Z é uma porção contendo boro; R é alquil ou alquil substituído com algo diferente de aril; R3, R4, R5, e R7sãp independentemente escolhidos a partir de hidrogênio, OR20, NR20R21, SR20R21, halo, hydrocarbil, e hidrocarbil substituído; e R20e R21independentemente escolhidos dentre hidrogênio, hidrocarbil e hidrocarbil substituído.
[0127] Numa modalidade preferida, R3, R4, R5, e R7são hidrogênio. Numa outra modalidade preferida, R é metil. A quantidade do composto de Fórmula (Ia) e o composto de fórmula (VIIIa) podem ser como descrito na Secção (II)(a)(ii) para o composto de Fórmula (VIII).
[0128] Numa modalidade, o catalisador pode ser selecionado dentre os descritos na secção (ii)(a)(iii). Em ainda outra modalidade, o catalisador pode ser um ródio (I) catalisador. Em ainda outras modalidade, o catalisador pode ser [RhCl(C2H4)2]2.
[0129] A reação pode ainda compreender a adição de um ligando quiral. O ligando pode ser, de preferência um ligando dieno. Os ligandos adequados podem ser escolhidos entre aqueles listados na secção (II)(a)(iv). Em algumas modalidades, o ligando é 2,5- difenilbiciclo[2,2,2]octa-2,5-dieno. O 2,5-difenilbiciclo[2,2,2]octa-2,5-dieno pode ser escolhido a partir de (1S,4S), (1R,4S), (1S,4R) e (1R,4R).
[0130] A reação também pode ser conduzida na presença de um aceitador de prótons. Aceitadores de prótons adequados podem ser escolhidos dentre os descritos na secção (II)(a)(v).
[0131] A reação pode também ser realizada na presença de uma amina. As aminas adequadas podem ser escolhidas dentre as descritas na secção (II)(a)(vi).
[0132] A reação pode também ser conduzida num solvente. Os solventes adequados podem ser escolhidos dentre os descritos na secção (II)(a)(vii). As condições de reação podem ser conforme descrito na Secção (II)(a)(viii).
[0133] O composto de fórmula geral (IXb) podem ter um rendimento de pelo menos cerca de 60%. Em várias modalidades, o composto de fórmula geral (IXb) pode ter um rendimento de pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 65%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, ou pelo menos cerca de 99%. O composto de fórmula geral (IXb) pode ser produzido com um excesso diastereomérico acima de 70% para uma dada configuração diastereomérica.
DEFINIÇÕES
[0134] Os compostos descritos aqui têm centros assimétricos. Os compostos da presente divulgação que contêm um átomo assimetri- camente substituído podem ser isolados numa forma opticamente ativa ou racêmica. Todas as formas quirais, diastereoméricas, racêmicas e todas as formas isoméricas geométricas de uma estrutura são con- sideradas, a menos que a estereoquímica específica ou a forma iso- mérica seja especificamente indicada.
[0135] O termo "acil", como aqui utilizado sozinho ou como parte de outro grupo, designa o radical formado por remoção do grupo hi- droxil do grupo -COOH de um ácido carboxílico orgânico, por exemplo, RC(O)-, em que R é R1, R1O-, R1R2N-, ou R1S-, R1é um radical hidro- carboneto, um radical hidrocarboneto heterossubstituído ou heteroci- clo, e R2é hidrogênio, hidrocarbil ou hidrocarbil substituído.
[0136] O termo "acilóxi", como aqui utilizado sozinho ou como parte de outro grupo, designa um grupo acil como descrito antes ligado através de uma ligação de oxigênio (O), por exemplo, RC(O)O- em que R é tal como definido em ligação com o termo "acil".
[0137] O termo "alil", tal como aqui utilizado refere-se não só com o composto contendo o grupo alil simples (CH2=CH-CH2-), mas também a compostos que contêm grupos alil ou grupos alil que fazem parte de um sistema de anel substituído.
[0138] O termo "alquil" utilizado aqui descreve grupos que são pre-ferencialmente alquil inferior contendo de um a oito átomos de carbono na cadeia principal e até 20 átomos de carbono. Eles podem ter cadeia linear, ramificada ou cíclica e incluem metil, etil, propil, isopropil, butil, hexil e semelhantes.
[0139] O termo "alcenil" utilizado aqui descreve grupos que são preferencialmente alcenil inferior contendo de dois a oito átomos de carbono na cadeia principal e até 20 átomos de carbono. Eles podem ter cadeia linear, ramificada ou cíclica e incluem etenil, propenil, iso- propenil, butenil, isobutenil, hexenil e semelhantes.
[0140] O termo "alcinil" utilizado aqui descreve grupos que são preferencialmente alcinil inferior contendo de dois a oito átomos de carbono na cadeia principal e até 20 átomos de carbono. Eles podem ter cadeia linear ou ramificada e incluem etinil, propinil, butinil, isobuti- nil, hexinil e semelhantes.
[0141] O termo "aromático"utilizado aqui, sozinho ou como parte de outro grupo, denota um anel ou sistema de anel planar conjugado homo ou heterocíclico opcionalmente substituído que compreende elétrons deslocalizados. Estes grupos aromáticos são preferencialmente grupos monocíclicos (por exemplo, furano ou benzeno), bicíclicos ou tricíclicos contendo de 5 a 14 átomos na porção do anel. O termo "aromático"abrange os grupos "aril", definidos abaixo.
[0142] O termo "aril" ou "Ar" utilizado aqui, sozinho ou como parte de outro grupo, denota grupos aromáticos homocíclicos opcionalmente substituídos, preferencialmente grupos monocíclicos ou bicíclicos, contendo de 6 a 10 carbonos na porção de anel, como fenil, bifenil, naftil, fenil substituído, bifenil substituído ou naftil substituído.
[0143] Os termos "carbociclo" ou "carbocíclico", como aqui utilizado sozinho ou como parte de outro grupo, denotam anel homocíclico ou sistema de anel, aromático ou não-aromático opcionalmente substituído em que todos os átomos do anel são carbono, preferencialmente com 5 ou 6 átomos de carbono em cada anel. Substituintes exemplifi- cativos incluem um ou mais dos seguintes grupos: hidrocarbil, hidro- carbil substituído, alquil, alcóxi, acil, acilóxi, alcenil, alquenóxi, aril, ari- lóxi, amino, amido, acetal, carbamil, carbociclo, ciano, éster, éter, ha- logênio, heterociclo, hidróxi, ceto, cetal, fosfo, nitro e tio.
[0144] Os termos "halogênio"ou "halo" utilizados aqui, sozinhos ou como parte de outro grupo, referem-se a cloro, bromo, flúor e iodo.
[0145] O termo "heteroátomo"refere-se a átomos diferentes de carbono e hidrogênio.
[0146] O termo "heteroaromático"utilizado aqui, sozinho ou como parte de outro grupo, denota grupos aromáticos opcionalmente substituídos com pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel, e preferencialmente 5 ou 6 átomos em cada anel. O grupo heteroaromá- tico de preferência tem 1 ou 2 átomos de oxigênio e/ou 1 a 4 átomos de nitrogênio no anel e está ligado ao restante da molécula através de um carbono. Grupos exemplificativos incluem furil, benzofuril, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, benzoxazolil, benzoxadiazolil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, indolil, isoindolil, indolizinil, benzimidazolil, indazolil, benzotriazolil, tetrazolopi- ridazinil, carbazolil, purinil, quinolinil, isoquinolinil e imidazopiridil e se-melhantes. Substituintes exemplificativos incluem um ou mais dos seguintes grupos: hidrocarbil, hidrocarbil substituído, alquil, alcóxi, acil, acilóxi, alcenil, alquenóxi, aril, arilóxi, amino, amido, acetal, carbamil, carbociclo, ciano, éster, éter, halogênio, heterociclo, hidróxi, ceto, ce- tal, fosfo, nitro e tio.
[0147] Os termos "heterociclo" ou "heterocíclico"utilizados aqui, sozinhos ou como parte de outro grupo, denotam grupos aromáticos ou não aromáticos, monocíclicos ou bicíclicos, totalmente saturados ou insaturados opcionalmente substituídos tendo pelo menos um heteroá- tomo em pelo menos um anel, e preferencialmente de 5 a 6 átomos em cada anel. O grupo heterociclo tem, preferencialmente, 1 ou 2 átomos de oxigênio e/ou 1 a 4 átomos de nitrogênio no anel e está ligado ao restante da molécula por um carbono ou heteroátomo. Grupos heterocíclicos exemplificativos incluem heteroaromáticos descritos acima. Substituintes exemplificativos incluem um ou mais dos seguintes grupos: hidrocarbil, hidrocarbil substituído, alquil, alcóxi, acil, aciló- xi, alcenil, alquenóxi, aril, arilóxi, amino, amido, acetal, carbamil, car- bociclo, ciano, éster, éter, halogênio, heterociclo, hidróxi, ceto, cetal, fosfo, nitro e tio.
[0148] Os termos "hidrocarbono" e "hidrocarbil" utilizados aqui descrevem compostos ou radicais orgânicos que consistem, exclusivamente, em elementos carbono e hidrogênio. Estas porções incluem unidades alquil, alcenil, alcinil e aril. Estas porções incluem alquil, al- cenil, alcinil e unidades de aril substituídos com outros grupos de hi- drocarbonetos cíclicos ou alifáticos, tais como alcaril, alquenaril e al- quinaril. Salvo se indicado em contrário, estas unidades compreendem, preferivelmente, 1 a 20 átomos de carbono.
[0149] O termo "grupo protetor" conforme aqui utilizado indica um grupo capaz de proteger um radical particular, em que o grupo protetor pode ser removido, após a reação para as quais a proteção é empregue, sem perturbar o restante da molécula. Onde a porção é um átomo de oxigênio (e, portanto, formam um grupo hidróxi protegido), grupos protetores exemplificativos incluem éteres (por exemplo, alil, trifenilme- til (tritil ou Tr), benzil, p-metoxibenzil (PMB), p-metoxifenil (PMP)), acetais (por exemplo, metoximetil (MOM), β-metoxietoximetil (MEM), tetra- hidropiranil (THP), acetato de etóxi (EE), metiltiometil (MTM), 2-metóxi- 2-propil (MOP), 2-trimetilsililetoximetil (SEM)), ésteres (por exemplo, benzoato (Bz), carbonato de alil, carbonato de 2,2,2-tricloroetil (Troc), carbonato de 2-trimetilsililetil), éteres silílicos (por exemplo, trimetilsilil (TMS), trietilsilil (TES), triisopropilsilil (TIPS ), trifenilsilil (TPS), t- butildimetilsilil (TBDMS), t-butildifenilsilil (TBDPS) e outros semelhantes. Quando a porção é um átomo de nitrogênio (e, portanto, a formação de um protetor de amina) grupos protetores exemplificativos incluem benzil, p-metoxifenil (PMP), 3,4-dimetoxibenzil (PMB)), grupos N- silil, ésteres (por exemplo, benzoato de metil (Bz), carbonil (por exemplo carbonil p-metoxibenzil (Moz), terc-butiloxicarbonil (BOC), 9- fluorenilmetiloxicarbonil (Fmoc)), acetil, carbamatos, grupos N-silil e semelhantes. Uma variedade de grupos e a sua síntese de proteção podem ser encontrados em "Protective Groups in Organic Synthesis" por T.W. Greene e P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999.
[0150] As porções de "hidrocarbil substituído"descritas aqui são porções de hidrocabril que são substituídas por pelo menos um átomo diferente de carbono, incluindo frações nas quais um átomo da cadeia de carbono é substituído com um heteroátomo tal como nitrogênio, oxigênio, silício, fósforo, boro ou um átomo de halogênio e porções em que a cadeia de carbono compreende substituintes adicionais. Estes substituintes incluem alquil, alcóxi, acil, acilóxi, alcenil, alquenóxi, aril, arilóxi, amino, amido, acetal, carbamil, carbociclo, ciano, éster, éter, halogênio, heterociclo, hidróxi, ceto, cetal, fosfo, nitro, e tio.
[0151] Quando a introdução de elementos da presente divulgação ou as modalidades preferidas dos mesmos, os artigos "um", "uma", "o" e "referido" destinam-se a dizer que existe um ou mais dos elementos. Os termos "compreendendo", "incluindo" e "tendo" destinam-se a ser inclusivos e significam que pode haver elementos adicionais que não sejam os elementos listados.
[0152] Tendo-se descrito a divulgação detalhadamente, será evidente que variações e modificações são possíveis sem que se incorra em afastamento do escopo da invenção definido nas reivindicações anexas.
EXEMPLOS
[0153] Os exemplos seguintes são incluídos para demonstrar as modalidades da divulgação. Deve ser apreciado pelos versados na técnica, que as técnicas divulgadas nos exemplos representam técnicas que os inventores descobriram funcionar bem na prática da divulgação. Indivíduos versados na técnica devem, contudo, à luz da presente divulgação, apreciar que muitas alterações podem ser feitas nas modalidades específicas que são divulgadas e ainda assim obter um resultado igual ou semelhante sem se afastar do espírito e escopo da divulgação, portanto, toda a matéria estabelecida deve ser interpretada como ilustrativa e não em sentido limitativo.
[0154] Exemplos 1-5 exemplificam modalidades do processo de cinco etapas. Os exemplos 6-10 são exemplos de modalidades do processo de três etapas.
Exemplo 1. Preparação de 3- (3-Metoxifenil) pentanal (2).
[0155] Trans-penten-2-al e ácido 3-metoxifenilborônico (1) foram feitos reagir para formar 3- (3-metoxifenil) pentanal (2) através de uma reação de adição 1,4 catalítica assimétrica.
Figure img0016
Exemplo 1a.Síntese de (R) - 3- (3-Metoxifenil) pentanal.
[0156] A mistura de ácido 3-metoxifenilborônico (1) (2,67 g, 17,5 mmols), trans-2-pentenal (1,50 g, 17,5 mmols), metanol (26,3 mL), te- tra-hidrofurano (THF, 6,5 mL), água (4,4 mL), di-μ- clorotetraetilenerodio (I) ([(RhCl(C2H4)2]2, 50,8 mg, 0,262 mmol) e (1S,4S)-2,5-difenilbiciclo[2.2.2]octa-2,5-dieno (74,6 mg, 0,288 mmol) sob nitrogênio foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos, seguido pela adição de hidróxido de potássio (98,0 mg, 1,75 mmol); a mistura resultante foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante uma hora. A reação foi extinta pela adição de 50 mL de solução aquosa saturada de cloreto de amônio (sat. aq. NH4Cl). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 70 mL), e os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução sat. aq. NH4Cl três vezes e uma vez com solução salina, e secos sobre sulfato de sódio anidro. O reagente de secagem foi filtrado e o filtrado foi concentrado em vácuo para iluminar óleo castanho. O produto em bruto foi adicionalmente purificado sobre coluna de gel de sílica com 15/85 acetato de etila/heptanos. O produto recolhido era óleo incolor, 3,5 g. GC- MS(EI+): m/z =192,2; 1H NMR (CDCl2CDCl2) em δ ppm: 9,65(t, J=2,1 Hz, 1H, CHO), 7,24(dd, J=9,0 Hz, 7,5 Hz, 1H, próton aromático), 6,82 - 6,76(m, 3H, próton aromático), 3,80(s, 3H, OCH3), 3,11-3,02(m, 1H, CH), 2,70(dd, J=9,3, 2,1Hz, 2H, CH2), 1,74-1,63(m, 2H, CH2), 0,83(t, J= 7,2Hz, 3H, CH3). 13C NMR (CDCl2CDCl2) em δ ppm: 201,5, 159,8, 145,7, 129,4, 119,9, 113,5, 111,4, 55,0, 50,0, 41,7, 29,4, 11,7.
Exemplo 1b.Síntese de (R)-3-(3-metoxifenil)pentanal.
[0157] Para o balão de reação sob atmosfera de nitrogênio foi carregado com 3-metoxifenilborônico (10,68 g), trans-2-pentenal (6,0 g), metanol (105 mL), tetra-hidrofurano (26 mL), água (17,6 mL), di-μ- clorotetraetileno dirodio (I) (100 mg) e (1S,4S)-2,5- difenilbiciclo[2,2,2]octa-2,5-dieno (150 mg), seguido pela adição de hi-dróxido de potássio em pó (392 mg). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 horas. A reação foi extinta por adição de solução aquosa de cloreto de amônio saturada de 250 mL. Depois de se agitar durante 15 minutos, o produto foi extraído com acetato de etila (3 x 160 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com cloreto de amônio saturado (2 x 250 mL), solução salina (250 mL) e, em seguida, secos sobre sulfato de sódio anidro. Depois filtrou-se o reagente de secagem, o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo castanho foi ainda purificado numa coluna de gel de sílica com mistura 15:85 de acetato de etila/heptanos como eluente. A purificação por coluna de cromatografia forneceu 10,8 g de um óleo claro, a pureza foi de 84%, o rendimento foi de 80%.
Exemplo 1c.Síntese de (R)-3-(3-metoxifenil)pentanal.
[0158] Para o balão de reação sob atmosfera de nitrogênio, foi carregado com (1S,4S)-2,5-difenilbiciclo[2,2,2]octa-2,5-dieno (4,8 mg), Di- μ-clorotetraetileno dirodio (I) (3,3 mg), 3-metoxifenilborônico (0,5 g), metanol (7,6 mL), trans-2-pentenal (0,3 g). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos; em seguida, à reação foi adicionada 4-metilmorfolina (0,15 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A reação foi arrefecida em banho de gelo, em seguida, temperada por meio da adição de solução aquosa de ácido acético a 15% (7,5 mL), seguida pela adição de 10 mL de solução salina. O produto foi extraído com tolueno (3 x 15 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina (3 x 15 mL) e depois secos sobre sulfato de magnésio anidro. O reagente de secagem foi filtrado. O filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado em coluna de gel de sílica com 95: 5 mistura de Heptano/EtOAc. A fração recolhida foi concentrada em vácuo e forneceu 0,43 g de um óleo com 95% de pureza, rendimento foi de 65%. Exemplo 1d.Síntese de (S)-3-(3-metoxifenil)pentanal.
[0159] Adicionou-se ao balão de reação sob atmosfera de nitrogênio ácido 3-metoxifenilborônico (5,34 g), trans-2-pentenal (3,0 g), metanol (53 mL), tetra-hidrofurano (13 mL), água (8,8 mL), (1R,4R)-2,5- difenilbiciclo-[2,2,2]octa-2,5-dieno(150 mg) e di-dirodio μ- clorotetraetileno (I) (51 mg), seguido pela adição de hidróxido de potássio em pó (196 mg); a mistura resultante foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante uma hora; a reação foi extinta pela adição de 100 ml de solução saturada de cloreto de amônio. O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 150 mL); os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina e secos sobre sulfato de sódio anidro. Depois filtrou-se o reagente de secagem, o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado em coluna de gel de sílica com mistura de 1:9 de acetato de etila/heptanos como eluente. O produto foi obtido como um óleo amarelo claro com 5,2 g de 75% de pureza. O rendimento foi de 58%.
Exemplo 1e.Síntese de (S)-3-(3-metoxifenil)pentanal com pureza quiral.
[0160] Ao balão de reação adicionou-se (1S,4S)-2,5- difenilbiciclo[2.2.2]octa-2,5-dieno (27,9 mg), di-μ-clorotetraetilenorodio (I) ([(RhCl(C2H4)2]2, 19 mg), ácido 3-metoxifenilborônico (1) (1,0 g), metanol (9,9 mL), tetra-hidrofurano (2,43 mL), água (1,65 mL), e trans-2- pentenal (0,56 g). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos; adicionou-se pó de hidróxido de potássio (36,7 mg). A mistura resultante foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante uma hora. A reação foi extinta por adição de solução aquosa saturada de cloreto de amônio (sat. aq. NH4Cl). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. O produto foi extraído com acetato de etila, e os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução sat. aq. NH4Cl três vezes e uma vez com solução salina, e depois secos sobre sulfato de sódio anidro. O reagente de secagem foi filtrado e o filtrado foi concentrado em vácuo para iluminar óleo castanho. O produto em bruto foi adicionalmente purificado utilizando cromatografia em gel de sílica eluída com uma mistura de acetato de etila/heptano. O produto recolhido era óleo incolor, 0,78 g. A análise por GC quiral indicou que o produto tinha 95,3% de pureza quiral e ee = 90,6%.
Exemplo 2. Preparação de 3-(3-metoxifenil)-2-metilenopentanal (3).
[0161] O pentanal (3) estava α-metilenado com cloreto de dimetil- metilenoiminio na presença de trietilamina base orgânica.
Figure img0017
Exemplo 2a.Síntese de (S) -3- (3-metoxifenil) -2-metilenopentanal.
[0162] A solução de (S)-3-(3-metoxifenil)pentanal (1,0 g, 5,2 mmols) em 40 mL de diclorometano foi adicionado cloreto de N, N- dimetilmetilenoiminio (1,17 g, 12,5 mmols) e trietilamina (1,55 mL, 10,2 mmols). A solução resultante foi agitada sob nitrogênio durante a noite. A esta reação foram adicionados 80 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio, a fase orgânica foi separada, e a fase aquosa foi ex- traída com diclorometano (3 x 60 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com cloreto de amônio saturado, duas vezes, uma vez com solução salina saturada, e depois secos sobre sulfato de sódio anidro. O reagente de secagem foi separado por filtração; o filtrado foi evaporado até se tornar óleo; o produto em bruto foi purificado em sílica gel de cromatografia em coluna com 15:85 de EtOAc/Heptano; a fração recolhida, deu 0,72 g de óleo incolor após a remoção de voláteis. GC-MS(EI+), m/z=204,2; 1H NMR (CDCl2CDCl2) em δ ppm: 9,52(s, 1H, CHO), 7,20(dd, J=7,8,0,6 Hz, 1H, próton aromático), 6,84 - 6,75(m, 3H, próton aromático), 6,38(d, J=0,9 Hz, 1H, =CH), 6,13(d, J=0,9 Hz, 1H, =CH), 3,79(s, 3H, OCH3), 3,78-3,70(t, J=8,1Hz, 1H), 1,90-1,82(m, 2H, CH2), 0,88(t, J=7,2Hz, 3H, CH3); 13C NMR (CDCl2CDCl2) em δ ppm:193,8, 159,7, 152,9, 144,3, 133,6, 129,2, 120,4, 114,0, 111,3, 54,9, 44,8, 27,1, 12,2.
Exemplo 2b.Síntese de (S) -3- (3-metoxifenil) -2-metilenopentanal.
[0163] Ao balão sob nitrogênio foi carregado com (S)-3-(3- metoxifenil)pentanal (5,2 g) em 200 mL de diclorometano foi adicionado cloreto de N,N-dimetilmetilenoiminio (6,1 g) e trietilamina (8 mL). A solução resultante foi agitada sob nitrogênio durante a noite. A reação foi extinta por adição de 200 ml de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Depois de se agitar durante 30 min, o produto foi extraído com diclorometano (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e secos sobre sulfato de sódio anidro. Depois de filtrar o reagente de secagem, o filtrado foi concentrado sob vácuo; o resíduo foi ainda purificado numa coluna de gel de sílica com 15:85 de acetato de etila/heptanos e forneceu 5,2 g de óleo amarelo claro com 91% de pureza e um rendimento de 85%.
Exemplo 2c.Síntese de (R)-3-(3-metoxifenil)-2-metilenopentanal.
[0164] À solução de (R)-3- (3-metoxifenil)pentanal (10,8 g) em 320 mL de diclorometano foi adicionado cloreto de N,N- dimetilmetilenoiminio (12,6 g) e trietilamina (16,7 mL). A solução resultante foi agitada sob nitrogênio durante a noite. A reação foi extinta por adição de 150 mL de solução aquosa de cloreto de amônio saturada. Depois de se agitar durante 30 min, o produto foi extraído com diclorometano (2 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa 1N de ácido clorídrico (2 x 150 mL). As lavagens acídicas foram combinadas com a fase aquosa; as fases aquosas combinadas foram neutralizadas com HCl 3 N até pH = 8,0. O produto foi extraído com diclorometano (3 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram ainda combinados com a fase orgânica separada antes. A solução orgânica combinada foi lavada com solução salina e seca sobre sulfato de sódio anidro. Depois de filtrar o reagente de secagem, o filtrado foi concentrado sob vácuo; o resíduo foi ainda purificado numa coluna de gel de sílica com 2:8 de acetato de etila/heptanos e forneceu 8,8 g de óleo claro com 95% de pureza e um rendimento de 81%.
Exemplo 3. Preparação de 3-(3-Metoxifenil)-2-metilpentanal (4).
[0165] O α, β-insaturado anal (3) foi hidrogenado na presença de um catalisador de metal de transição (de paládio sobre carvão) para introduzir o grupo α-metil.
Figure img0018
Exemplo 3a.Síntese de (2R, 3R)-/(2S, 3R)-(3-(3-Metoxifenil)-2- isômeros metilpental.
[0166] Um balão de reação de Parr foi carregado com 90 mg de (3R)-3-(3-metoxifenil)-2-metilenopentanal (3) (0,44 mmol), 10 mL de acetato de etila, e 10 mg de 5% Pd/C (0,0050 mmol de Pd, 1 mol% de carga catalítica). A mistura resultante foi agitada sob 50 psi de H2 durante 3 horas. A mistura de reação foi filtrada através de terra de dia- tomáceas (Celite®) e o resíduo foi lavado com acetato de etila adicional.Após a remoção dos produtos voláteis, 85 mg (0,41 mmol) de um óleo incolor permaneceu. Rendimento combinado: rendimento de 94%. GC-MS (EI+): m/z=206,1 (calculado), 206,2 (observado em dois picos). A relação de (2R,3R)-/(2S,3R)-isômeros foi 62/38.
Exemplo 4. Preparação de 3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentan-1- amina (5).
[0167] O grupo dimetilamino foi introduzido no aldeído (4) através de aminação redutora utilizando dimetilamino e um agente redutor.
Figure img0019
Exemplo 4a.Síntese de (2R,3R)-/(2S,3R)-3-(3-Metoxifenil)-N,N,2- trimetilpentan-1-aminas.
[0168] Para o balão contendo 0,73 g de 3-(3-metoxifenil)-2- metilpentanal (4) com a relação 35/65 de (2R,3R)-/(2S,3R)-isômeros foi adicionado 24 mL de N,N-dimetilformamida, 0,93 g de cloridrato de dimetilamina e 0,77 g de cianoboro-hidreto de sódio; a mistura resultante foi agitada sob nitrogênio durante a noite. A reação foi extinta por adição de 30 mL de solução de NaHCO3 aquosa saturada. O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina e secos sobre sulfato de sódio anidro. Após a remoção dos produtos voláteis, obteve-se 1,05 g de óleo claro. LC-MS (ES), M+H+= 236,20 (calculado), 236,48 (observado no primeiro pico) e 236,47 (observado no segundo pico). A relação de (2R, 3R)-/(2S,3R)-isômeros foi 34/66 no produto.
Exemplo 5.Preparação de 3-(3-hidroxifenil)--N,N-2-trimetilpentan- 1-amina (6).
[0169] Uma O-desmetilação final no composto amina (5), produziu tapentadol (6).
Figure img0020
Exemplo 5a.Síntese de (2R,3R)-/(2S,3R)-3-(3-hidroxifenil)--N,N-2- trimetilpentan-1-aminas.
[0170] Para o balão contendo 120 mg de óleo leve de 3-(3- metoxifenil)-N,N-2-trimetilpentan-1-amina (5) (a relação de (2R,3R)- /(2S,3R)-isômeros foi 30/70) foi adicionado 10 mL de ácido bromídri- co concentrado (conc. HBr). A solução resultante foi aquecida a 110°C sob nitrogênio durante duas horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a reação foi novamente arrefecida num banho de gelo durante 15 minutos, e o pH da solução arrefecida foi ajustado para 8 com bicarbonato de sódio. O produto foi extraído com diclorometano (3 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados. O rea-gente de secagem foi filtrado, e após a remoção dos voláteis, o resíduo foi dissolvido em 5 mL de 2-butanona. A solução resultante foi borbulhada com gás de HCl e um sólido precipitou (70 mg, 0,315 mmol) durante o borbulhamento. Rendimento combinado: 62%. LC- MS (ES-): M+H+= 222,19 (calculado), 222,29 (observado no primeiro pico), 222,27 (observado no segundo pico). A relação de (2R,3R)- /(2S,3R)-isômeros foi 30/70 no produto.
Exemplo 6. Preparação de 2- Metil-3-(3-metoxifenil)pentanal.
[0171] Ácido trans-2-metil-2-pentenal e 3-metoxifenilborônico foram feitos reagir na presença de um aceitador de prótons através da reação de 1,4-adição assimétrica catalítica.
Figure img0021
Exemplo 6a.Síntese de (2R,3R)-e (2S,3R)-3-(3-metoxifenil)-2- metilpentanals.
[0172] Para o balão de reação sob atmosfera de nitrogênio foi carregado com ácido 3-metoxifenilborônico (10 g), (1S,4S)-2,5- difenilbiciclo[2,2,2]octa-2,5-dieno(285 mg), 125 mL de mistura de tetra-hidrofurano e metanol (THF/MeOH=1:4) e trans-2-metil-2- pentenal (7,5 g), seguido pela adição de dirródio μ-clorotetraetileno (I) (190 mg). Depois a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 minutos, uma solução aquosa de hidróxido de potássio, preparada por adição de 435 mg de hidróxido de potássio 90% em 18 mL de água, foi adicionada à reação. A solução resul-tante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta pela adição de 200 mL de solução de cloridrato de 0,5 N. Depois de se agitar durante 15 minutos, o produto foi extraído com acetato de etila (3 x 180 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa de HCl 0,5 N (3 x 150 ml), água e secos sobre sulfato de sódio anidro. Depois filtrou-se o reagente de secagem, o filtrado foi concentrado sob vácuo; que deu 12,6 g de óleo castanho espesso, o material em bruto foi de 78,2% de pureza com base na análise por LC; a relação (2R,3R)-/(2S,3R) isômeros foi de 65:35. O rendimento bruto foi de 72,3%.
[0173] Pequena porção do produto em bruto foi adicionalmente separada em coluna de gel de sílica com 1:19 de EtOAc/heptanos como fase móvel; se a primeira fração foi (2S,3R)-3-(3-metoxifenil)-2- isômero metilpentanal; a segunda fração era (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-2-isômero metilpentanal. Os isômeros separados foram caracterizados com NMR.
[0174] (2S,3R)-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentanal: 1H NMR(CDCl3) em δ ppm: 9,66(d, J=3,0 Hz, 1H, próton aldeído), 7,22(t, J=4,5Hz, 1H, pró-tonaromático), 6,78-6,67(m, 3H, aromático próton), 3,79(s, 3H, OCH3), 2,78-2,70(m, 1H, CH), 2,60-2,53(m, 1H, CH), 1.75-1.68(m, 2H, CH2), 0,87(d, J=6,9Hz, 3H, CH3), 0,76(t, J=7,5Hz, 3H, CH3); 13CNMR(CDCl3) em δ ppm: 205,0, 159,7, 143,1, 129,4, 120,9, 114,5, 111,5, 55,1, 51,9, 48,6, 27,1, 12,3, 12,2.
[0175] (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentanal: 1H NMR(CDCl3) em δ ppm: 9,55(d, J=2,1Hz, 1H, aldeído próton), 7,25(t, J=3,3Hz, 1H, pró-tonaromático), 6,78-6,70(m, 3H, próton aromático), 3,78(s, 3H, OCH3), 2,79-2,76(m, 1H, CH), 2,64-2,58 (m, 1H, CH), 1,76-1,69(m, 1H, CH), 9,11(d, J=6,9Hz, 3H, CH3), 0,81(t, J=7,5Hz, 3H, CH3). 13C NMR (CDCl3) em δ ppm: 204,9, 159,7, 143,7, 129,5, 120,7, 114,5, 111,5, 55,1, 51,7, 48,7, 24,8, 11,9, 11,4.
Exemplo 6b.Síntese de (2S,3S)-2-metil-3-(3-metoxifenil)pentanal.
[0176] A um balão de reação foram carreagados com ácido 3- metoxifenilborônico (1,0 g), trans-2-metil-2-pentenal (0,73 g), MeOH (9,8 mL), THF (2,4 mL), (1R,4R)-2,5-difenilbiciclo[2,2,2]octa-2,5- dieno (28 mg), água (1,7 mL), e dirródio di-μ-clorotetraetileno (I) (19 mg), seguido pela adição de hidróxido de potássio (39 mg); a mistura resultante foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante uma hora. A reação foi extinta com 30 mL de bicarbonato de sódio saturado. O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 60 mL); os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina e secos sobre sulfato de sódio anidro; depois de filtrar o rea- gente de secagem, o filtrado foi concentrado sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado em coluna de gel de sílica com 15/85 de EtOAc/heptanos. Produziu 0,78 g de óleo incolor, rendimento = 57%. A relação de (2S,3S)-/(2R,3S) foi de 59/41 isômeros no produto.
Exemplo 6c.Síntese de (2R,3R)-2-metil-3-(3-metoxifenil)pentanal.
[0177] A um balão de reação foram carregados ácido 3- metoxifenilborônico (0,5 g), trans-2-metil-2-pentenal (0,37 g), MeOH (5 mL), THF (1,2 mL), (1S,4S)-2,5-difenilbiciclo[2,2,2]octa-2,5-dieno (14 mg), água (0,9 mL), e dirródio di-μ-clorotetraetileno(I) (9,5 mg), seguido por adição de carbonato de potássio (45 mg). A mistura resultante foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante a noite; a reação foi então extinta com 30 mL de bicarbonato de sódio saturado durante 30 minutos. O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 60 mL); os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina e secos sobre sulfato de sódio anidro. Depois de filtrar o reagente de secagem, o filtrado foi concentrado sob vácuo; o resíduo resultante foi purificado em coluna de gel de sílica com uma mistura de 15/85 de EtOAc/heptanos. Ela produziu 0,44 g de óleo incolor, rendimento = 65%; a relação de (2R,3R)-/(2S,3R)-isômeros foi 59/41 no produto.
Exemplo 6d.Síntese de 2-metil-3-(3-metoxifenil)pentanal.
[0178] A um balão de reação foram carregados ácido 3- metoxifenilborônico (0,5 g), trans-2-metil-2-pentenal (0,37 g), MeOH (5 mL), THF (1,2 mL), (1S,4S)-2,5-difenilbiciclo[2,2,2]octa-2,5-dieno (14 mg), água (0,9 mL), e dirródio di-μ-clorotetraetileno(I) (9,5 mg), seguido por adição de fosfato de sódio (53 mg), a mistura resultante foi agitada sob atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente durante a noite; em seguidan, a reação foi extinta com 30 mL de bicarbonato de sódio saturado durante 30 minutos. O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 60 mL); os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina uma vez e secaram sobre sulfato de sódio anidro; depois de filtrar o reagente de secagem, o filtrado foi concentrado em vácuo; o resíduo resultante foi purificado em coluna de gel de sílica com uma mistura de 15/85 EtOAc/heptanos. Produziu 0,51 g de óleo incolor, rendimento = 75%; a relação de (2R,3R)-/(2S,3R)-isômeros foi 58/32 no produto.
Exemplo 6e.Síntese de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentanal.
[0179] A um balão de reação foram carregados ácido 3- metoxifenilborônico (1,0 g), trans-2-metil-2-pentenal (0,73 g), MeOH (9,8 mL), THF (2.4 mL), (1S,4S)-2,5-difenilbiciclo[2,2,2]octa-2,5-dieno (28 mg), água (1,7 mL), e dirródio di-μ-clorotetraetileno (I) (19 mg), seguido pela adição de hidróxido de potássio (39 mg); a mistura resultante foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante uma hora; em seguida, a reação foi extinta com 30 mL de bicarbonato de sódio saturado. O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 60 mL); os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina e secaram sobre sulfato de sódio anidro; depois de filtrar o reagente de secagem, o filtrado foi concentrado em vácuo; o resíduo resultante foi purificado em coluna de gel de sílica com uma mistura de 15/85 EtO- Ac/heptanos. Produziu 0,52 g óleo incolor com 72% de pureza (~28% de rendimento); a relação de (2R,3R)-/(2S,3R)-isômeros foi 62:38 no produto.
Exemplo 6f.Síntese de (2S,3S)-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentanal.
[0180] A um balão de reação foram carregados ácido 3- metoxifenilborônico (1,0 g), trans-2-metil-2-pentenal (0,73 g), MeOH (9,8 mL), THF (2,4 mL), (1R,4R)-2,5-difenilbiciclo[2,2,2]octa-2,5-dieno (28 mg), água (1,7 mL), e dirródio di-μ-clorotetraetileno (I) (19 mg), seguido pela adição de hidróxido de potássio (39 mg); a mistura resultante foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante uma hora; em seguida, a reação foi extinta com 30 mL de solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado. O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 60 mL); os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina e secaram sobre sulfato de sódio anidro; depois de filtrar o reagente de secagem, o filtrado foi concentrado em vácuo; o resíduo resultante foi purificado em coluna de gel de sílica com uma mistura de 15/85 EtOAc/heptanos. Produziu 0,91 g de óleo incolor com 93% de pureza (~63% de rendimento); a relação de (2S,3S)-/(2R,3S)- isômero é 63:37.
Exemplo 6g.Síntese de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentanal.
[0181] A um balão de reação foram carregados ácido 3- metoxifenilborônico (0,5 g), trans-2-metil-2-pentenal (0,37 g), MeOH (5 mL), THF (1,2 mL), (1S,4S)-2,5-difenilbiciclo[2,2,2]octa-2,5-dieno (14 mg), água (0,9 mL), e dirródio di-μ-clorotetraetileno (I) (9,5 mg), seguido por adição de fosfato de sódio (45 mg), a mistura resultante foi agitada sob atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente durante a noite; a reação foi extinta com 30 mL de solução aquosa de bicarbonato de sódio. O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 60 mL); os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina e secaram sobre sulfato de sódio anidro; depois de filtrar o reagente de secagem, o filtrado foi concentrado em vácuo; o resíduo resultante foi purificado em coluna de gel de sílica com uma mistura de 15/85 EtO- Ac/heptanos. Produziu 0,44 g de óleo incolor com 82% de pureza e um rendimento de 55%. A relação dos (2R,3R)-/(2S,3R)-isômeros era de 59:41 no produto.
Exemplo 6h.Síntese de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentanal.
[0182] A um balão de reação foram carregados ácido 3- metoxifenilborônico (0,5 g), trans-2-metil-2-pentenal (0,37 g), MeOH (5 mL), THF (1,2 mL), (1S,4S)-2,5-difenilbiciclo[2,2,2]octa-2,5-dieno (14 mg), água (0,9 mL), e dirródio di-μ-clorotetraetileno (I) (9,5 mg), seguido por adição de fosfato de sódio (53 mg), a mistura resultante foi agitada sob atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente du- rante a noite; em seguida, a reação foi extinta com 30 mL de solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado. O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 60 mL); os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina e secaram sobre sulfato de sódio anidro; depois de filtrar o reagente de secagem, o filtrado foi concentrado em vácuo; o resíduo resultante foi purificado em coluna de gel de sílica com uma mistura de 15/85 EtOAc/heptanos. Produziu 0,51 g óleo incolor com 84% de pureza e rendimento = 64%. A relação de (2R,3R)-/(2S,3R)-isômeros é 58:42.
Exemplo 6i.Síntese de (2S,3S)-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentanal.
[0183] Ao balão de reação sob atmosfera de nitrogênio foi carregado com ácido 3-metoxifenilborônico (10 g), trans-2-metil-2-pentanal (7,35 g), metanol (100 mL), tetra-hidrofurano (24 mL), água (17 mL), (1R, 4R) -2,5-difenilbiciclo[2,2,2]octa- 2,5-dieno(280 mg), dirródio di- μ-clorotetraetileno (I) (190 mg), seguido pela adição de hidróxido de potássio em pó(390 mg). A mistura resultante foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante cinco horas. A reação foi extinta por adição de 150 mL de solução aquosa de cloreto de amônio saturada. O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com cloreto de amônio aquoso, uma vez, uma vez com solução salina e secos sobre sulfato de sódio. O reagente de secagem foi filtrado; o filtrado foi concentrado em vácuo; o resíduo foi purificado em coluna de gel de sílica com uma mistura de 1: 9 EtOAc/hexano como eluente; as frações recolhidas foram evaporadas no vácuo e deram 9,9 g de óleo incolor com 74,8% de pureza e um rendimento de 55%; a relação de (2S,3S)- /(2R,3S)-isômeros é de 63:37 no produto.
Exemplo 6j.Síntese de (2S,3S)-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentanal.
[0184] Ao balão de reação sob atmosfera de nitrogênio foi carregado com ácido 3-metoxifenilborônico (10 g), trans-2-metil-2- pentanal (7,5 g), metanol (100 mL), tetra-hidrofurano (24 mL), água (17 mL), (1R,4R) -2,5-difenilbiciclo[2,2,2]octa- 2,5-dieno(285 mg), dirródio di-μ-clorotetraetileno (I) (190 mg), seguido pela adição de fosfato de sódio em pó(6,6 g). A mistura foi então agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta por adição de solução aquosa de ácido clorídrico 0,5 N a 300 mL. O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 150 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina uma vez e secos sobre sulfato de sódio anidro. O reagente de secagem foi filtrado; o filtrado foi concentrado em vácuo; o resíduo foi purificado em coluna de gel de sílica com uma mistura de 5:95 de EtO- Ac/hexano como eluente; as frações recolhidas foram evaporadas in vácuo e deram origem ao composto intitulado como um óleo incolor com 78% de pureza e um rendimento de 63%.
Exemplo 6k.Síntese de (2R,3R)-2-metil-3-(3-metoxifenil)pentanal.
[0185] A um balão de reação foram carregados ácido 3- metoxifenilborônico (1,0 g), trans-2-metil-2-pentenal (0,73 g), MeOH (9,8 mL), THF (2,4 mL), (1S,4S)-2,5-difenilbiciclo[2,2,2]octa-2,5- dieno (28 mg), água (1,7 mL), e dirródio di-μ-clorotetraetileno (I) (19 mg), seguido pela adição de hidróxido de potássio (39 mg); a mistura resultante foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante uma hora; em seguida, a reação foi extinta com 30 mL de bicarbonato de sódio saturado. O produto foi extraído com acetato de etila (3 x 60 mL); os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina e secos sobre sulfato de sódio anidro; depois de filtrar o reagente de secagem, o filtrado foi concentrado em vácuo; o resíduo resultante foi purificado em coluna de gel de sílica com uma mistura de 15/85 EtOAc/heptanos. Produziu 0,91 g de óleo incolor, rendimento = 63%. A relação dos (2R, 3R)-/(2S,3R)-isômeros era de 63/37 no produto final. Exemplo 6l.Síntese de 3-(3-metoxifenil)-2-metilpentanal de metoxife- nilboroxina.
Figure img0022
[0186] A um balão de reação foram carregados (1S,4S)-2,5- difenilbiciclo[2,2,2]octa-2,5-dieno (5,8 mg), dirródio di-μ- clorotetraetileno (I) (3,8 mg), 3-metoxifenilboroxina (0,19 g), trans-2- metil-2-pentenal (0,15 g), e 2,5 mL de mistura de MeOH/THF(2:0,5); a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 11 minutos; 0,36 mL de solução aquosa de hidróxido de potássio (pH=12,94) foi adicionado. A solução amarela resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação produziu 3-(3- metoxifenil)-2-metilpentanal desejado na área de integração em 81% sob análise LC; a relação de (2R,3R)-/(2S,3R)-isômeros é 68:32 no produto ..
Exemplo 6m.Síntese de 3-(3-metoxifenil)-2-metilpentanal de metoxi- fenilboroxina.
[0187] A um balão de reação foram carregados (1S,4S)-2,5- difenilbiciclo[2,2,2]octa-2,5-dieno (5,8 mg), dirródio di-μ- clorotetraetileno (I) (3,8 mg), 3-metoxifenilboroxina (0,19 g), trans-2- metil-2-pentenal (0,15 g), e 2,5 mL de mistura de MeOH/THF(2:0,5); a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 11 minutos; 0,36 mL de solução aquosa de hidróxido de potássio (pH=12,94) foi adicionado. A solução amarela resultante foi agi- tada à temperatura ambiente durante a noite. A reação produziu 3-(3- metoxifenil)-2-metilpentanal desejado na área de integração em 84% sob análise LC; a relação de (2R,3R)-/(2S,3R)-isômeros é 68:32 no produto.
Exemplo 6n.Síntese de 3- (3-metoxifenil) -2-metilpentanal de potássio 3-metoxifenil trifluoroborato.
[0188] Ao balão de reação foi carregado com (1S,4S)-2,5- difenilbiciclo[2,2,2]-2,5-dieno (5,7 mg), dirródio di-μ-clorotetraetileno (I) (3,8 mg), trifluoroborato de potássio de 3-metoxifenil (0,28 g), mistura de metanol/tetra-hidrofurano (2,5 ml, com 2:0,5 de metanol/THF), e trans-2-metil-2-pentenal(0,15 g). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 11 min; em seguida, à reação foi adicionado 0,36 mL de solução aquosa de hidróxido de potássio com pH = 12,94. A mistura resultante foi agitada durante a noite. A reação foi extinta por adição de solução aquosa de HCl 1,0 N; o produto foi extraído com acetato de etila; os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina e secos sobre sulfato de sódio anidro. Depois filtrou-se o reagente de secagem, o filtrado foi concentrado em vácuo; o resíduo foi passado através de uma coluna curta de gel de sílica com uma mistura de 5:95 mistura de acetato de eti- la/heptano como eluente; o eluente foi recolhido e concentrado em vá-cuo; que forneceu 10 mg de resíduo de óleo com uma pureza de área de 25% em LC e relação de 40:60 de (2R,3R)-/(2S,3R)-isômeros. GC- MS: MW+=206,17 (primeiro pico) 206,16(segundo pico).
Exemplo 6o.Síntese de 3-(3-metoxifenil)-2-metilpentanal a partir de éster pinacol do ácido de potássio 3-metoxifenilborônico.
[0189] Ao balão de reação foi carregado com (1S,4S)-2,5- difenilbiciclo[2,2,2]-2,5-dieno (5,7 mg), dirródio di-μ-clorotetraetileno (I) (3,8 mg), éster pinacol ácido 3-metoxifenilborônico (0,31 g), mistura de metanol/tetra-hidrofurano (2,5 ml, com 2:0,5 de metanol/THF), e trans- 2-metil-2-pentenal (0,15 g). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 11 min; em seguida, à reação foi adicionado 0,36 mL de solução aquosa de hidróxido de potássio com pH = 12,94. A mistura resultante foi agitada durante a noite. A reação foi extinta por adição de solução aquosa de HCl 1,0 N; o produto foi extraído com acetato de etila; os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina e secos sobre sulfato de sódio anidro. Depois filtrou-se o reagente de secagem, o filtrado foi concentrado em vácuo; o resíduo foi purificado através de um cromatógrafo de coluna de gel de sílica com uma mistura de 5:95 mistura de acetato de eti- la/heptano como eluente; o eluente foi recolhido e concentrado em vácuo; que forneceu 70 mg de resíduo de óleo com uma pureza de área de 98% em LC e relação de 62:38 de (2R,3R)-/(2S,3R)-isômeros. GC- MS: MW+=206,14 (primeiro pico) e 206,19 (segundo pico).
Exemplo 6p.Síntese de 3-(3-metoxifenil)-2-metilpentanal com pureza quiral.
[0190] Para um balão de reação foram carregados com (1S,4S)- 2,5-difenilbiciclo[2,2,2]octa-2,5-dieno (11,4 mg), dirródio di-μ- clorotetraetileno (I) (7,6 mg), 3-metoxifenil-borônico (0,4 g), uma mistura de ácido metanol/tetra-hidrofurano (5 mL, 2,0: 0,5 de MeOH/THF), trans-2-metil-2-pentenal (0,3 g). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 11 minutos. Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de potássio (0,76 mL, pH = 12,94). A mistura resultante foi agitada durante seis horas. A reação foi extinta por adição de solução aquosa de ácido clorídrico 1,0 N. O produto foi extraído com acetato de etila e lavado com solução salina, depois seco sobre sulfato de sódio anidro. Depois de filtrar o reagente de secagem, o filtrado foi concentrado em vácuo; produziu um resíduo de óleo amarelo. O produto em bruto foi adicionalmente purificado utilizando cro- matografia em gel de sílica eluída com uma mistura de acetato de eti- la/heptano. Deu 0,33 g de óleo incolor. A análise quiral numa UPC2 indicou que o produto tinha 63,7% de pureza quiral; o de = 27,5%. A relação de (2R,3R)-/(2S,3R)-isômeros foi 64/36.
Exemplo 7: Preparação de 2-metil-3-(-3-metoxifenil)pentanal na presença de uma amina.
[0191] Trans-2-metil-2-pentenal e ácido 3-metoxifenilborônico reagiram na presença de um aceitador de prótons e uma amina através da reação de 1,4-adição assimétrica catalítica.
Figure img0023
Exemplo 7 a.Síntese de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentanal.
[0192] Para um balão de reação foram carregados (1S,4S)-2,5- difenilbiciclo[2,2,2]octa-2,5-dieno (5,7 mg), di-μ-diclorotetraetilenodirrodio (I) (3,8 mg), ácido 3-metoxifenilborônico (0,2 g), 2,5 mL de mistura de metanol/tetra-hidrofurano (2:0,5), seguido pela adição trans-2-metil-2- pentenal (0,15 g). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 11 min. À reação adicionou-se 4-metilmorfolina (14,5 μL, 0,1 equivalentes). A mistura foi então agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante a noite. A reação produziu o produto desejado com 37,5% de área de pureza por LC. A relação de (2R,3R)- isômero/ (2S,3R)-isômero era de 85:15 por análise GC.
Exemplo 7 b.Síntese de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentanal.
[0193] Para um balão de reação foram carregados (1S,4S)-2,5- difenilbiciclo[2,2,2]octa-2,5-dieno (5,7 mg), di-μ-diclorotetraetilenodirrodio (I) (3,8 mg), ácido 3-metoxifenilborônico (0,2 g), 2,5 mL de mistura de metanol/tetra-hidrofurano (2:0,5), seguido pela adição trans-2-metil-2- pentenal (0,15 g). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambien- te sob nitrogênio durante 11 min. À reação adicionou-se 4-metilmorfolina (116 μL, 0,8 equivalentes). A mistura resultante foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente três horas. A reação produziu o produto desejado com 42,0% de área de pureza por LC. A relação de (2R,3R)- isômero/(2S,3R)-isômero foi de 86:14 por análise GC.
Exemplo 7c.Síntese de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentanal.
[0194] Para um balão de reação foram carregados (1S,4S)-2,5- difenilbiciclo[2,2,2]octa-2,5-dieno (5,7 mg), di-μ-diclorotetraetilenodirrodio (I) (3,8 mg), ácido 3-metoxifenilborônico (0,2 g), 2,5 mL de mistura de metanol/tetra-hidrofurano (2:0,5), seguido pela adição trans-2-metil-2- pentenal (0,15 g). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 11 min, e depois arrefecida a 0°C em banho de gelo durante 2 minutos. Para a reação arrefecida adicionou-se 4- metilmorfolina (29 μL, 0,2 equivalentes). A mistura resultante foi agitada sob nitrogênio a 0°C durante sete horas. A reação produziu o produto desejado com 21,4% de área de pureza por LC. A relação de (2R,3R)- isômero/(2S,3R)-isômero foi de 86:14 por análise GC.
Exemplo 7d.Síntese de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentanal.
[0195] Para um balão de reação foram carregados (1S,4S)-2,5- difenilbiciclo[2,2,2]octa-2,5-dieno (5,7 mg), di-μ -diclorotetraetilenodirródio (I) (3,8 mg), ácido 3-metoxifenilborônico (0,2 g), 2,5 mL de mistura de metanol/tetra-hidrofurano (2:0,5), seguido pela adição trans-2-metil-2- pentenal (0,15 g). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 11 min, e depois aquecida a 50°C. Para a reação arrefecida adicionou-se 4-metilmorfolina (29 μL, 0,2 equivalentes). A mistura resultante foi agitada sob nitrogênio a 50°C durante uma hora. A reação produziu o produto desejado com 52,5% de área integrada por LC. A relação de (2R,3R)-isômero/(2S,3R)-isômero era de 85:15 por análise GC.
Exemplo 7e.Síntese de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentanal.
[0196] Para um balão de reação foram carregados (1S,4S)-2,5- difenilbiciclo[2,2,2]octa-2,5-dieno (5,7 mg), di-μ-diclorotetraetilenodirrodio (I) (3,8 mg), ácido 3-metoxifenilborônico (0,2 g), 2,5 mL de metanol, seguido pela adição trans-2-metil-2-pentenal (0,15 g). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 11 min. Para a reação arrefecida adicionou-se 4-metilmorfolina (29 μL, 0,2 equivalentes). A mistura foi então agitada sob nitrogênio durante a noite. A reação produziu o produto desejado com 53% de área integrada por LC. A relação de (2R,3R)-isômero/(2S,3R)-isômero é 86:14 por análise GC.
Exemplo 7f.Síntese de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentanal.
[0197] Para um balão de reação foram carregados (1S,4S)-2,5- difenilbiciclo {2,2,2}octa-2,5-dieno (5,7 mg), di-μ-diclorotetraetilenodirrodio (I) (3,8 mg), ácido 3-metoxifenilborônico (0,2 g), 2,5 mL de metanol, seguido pela adição trans-2-metil-2-pentenal (0,15 g), A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 11 min. À reação foi adicionada água (0,5 mL) e 4-metilmorfolina (29 μL, 0,2 equivalentes). A mistura foi então agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante a noite. A reação produziu o produto desejado com 75,0% de área de pureza por LC. A relação de (2R,3R)- isômero/(2S,3R)-isômero era de 85:15 por análise GC.
Exemplo 7g.Síntese de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentanal.
[0198] Para um balão de reação foram carregados (1S,4S)-2,5- difenilbiciclo[2,2,2]octa-2,5-dieno (5,7 mg), di-μ-diclorotetraetilenodirrodio (I) (3,8 mg), ácido 3-metoxifenilborônico (0,2 g), 2,1 mL de metanol, seguido pela adição de trans-2-metil-2-pentenal (0,15 g). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 11 min. À reação foi adicionada água (0,9 mL) e 4-metilmorfolina (30 μL, 0,2 equivalentes). A mistura foi então agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante a noite. A reação produziu o produto desejado com 82,3% de pureza por área de LC, a relação de (2R,3R)- isômero/(2S, 3R)-isômero era de 86:14 por análise de GC.
Exemplo 7h.Síntese de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentanal.
[0199] Para um balão de reação foram carregados (1S,4S)-2,5- difenilbiciclo[2,2,2]octa-2,5-dieno (5,7 mg), di-μ-diclorotetraetilenodirrodio (I) (3,8 mg), ácido 3-metoxifenilborônico (0,2 g), 2,1 mL de metanol, seguido pela adição de trans-2-metil-2-pentenal (0,2 g, 1,5 equivalentes). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogêniodurante 11 min. À reação foi adicionada água (0,9 mL) e 4- metilmorfolina (30 μL, 0,2 equivalentes). A mistura foi então agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante a noite. A reação produziu o produto desejado com 84,2% de área de pureza por LC. A relação de (2R,3R)-isômero/(2S,3R)-isômero é 86:14 por análise GC.
Exemplo 7i.Síntese de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentanal.
[0200] Para um balão de reação foram carregados (1S,4S)-2,5- difenilbiciclo[2,2,2]octa-2,5-dieno (5,7 mg), di-μ-diclorotetraetilenodirrodio (I) (3,8 mg), ácido 3-metoxifenilborônico (0,2 g), 2,1 mL de metanol, seguido pela adição de trans-2-metil-2-pentenal (0,2 g, 1,5 equivalentes). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogêniodurante 11 min. À reação foi adicionada água (0,9 mL), N, N- dimetilformarnido (100 μL), e 4-metilmorfolina (30 μL, 0,2 equivalentes). A mistura foi então agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante a noite. A reação produziu o produto desejado com 84,7% de área de pureza por LC, a relação de (2R,3R)-isômero/(2S,3R)-isômero era de 86:14 por análise GC.
Exemplo 7j.Síntese de (2R,3R)--3-(3-metoxifenil)-2-metilpentanal.
[0201] Ao balão de reação foi carregado com (1S,4S)-2,5- difenilbiciclo [2,2,2] octa-2,5-dieno (19 mg), di-μ-clorotetraetileno dirró- dio (I) (13 mg), ácido 3-metoxifenilborônico (2,0 g), metanol (20,25 mL), trans-2-metil-2-pentenal (1,5 g). A mistura resultante foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante 11 minutos; à reação foi adicionada água (9,75 mL), 4-metilmorfolina (0,3 mL), e hidróxido de potássio (84 mg). A reação foi continuada durante 24 horas, produziu 84,1% do produto 2 com base na integração da área por HPLC e a relação de (2R,3R)-isômero/(2S,3R)-isômero era 84/16.
Exemplo 7k.Síntese de (2R,3R)--3-(3-metoxifenil)-2-metilpentanal.
[0202] Ao balão de reação foi carregado com (1S,4S)-2,5- difenilbiciclo [2,2,2] octa-2,5-dieno (19 mg), di-μ-clorotetraetileno dirró- dio (I) (13 mg), ácido 3-metoxifenilborônico (2,0 g), metanol (20,25 mL), trans-2-metil-2-pentenal (1,5 g). A mistura resultante foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante 11 minutos; à reação foi adicionada água (9,75 mL), 4-metilmorfolina (0,3 mL), e hidróxido de potássio (170 mg). A reação foi continuada durante 23 horas, produziu 90,0% do produto 2 com base na integração da área por HPLC e a relação de (2R,3R)-isômero/(2S,3R)-isômero era 83/17 no produto.
Exemplo 7l.Síntese de (2R,3R)--3-(3-metoxifenil)-2-metilpentanal.
[0203] Ao balão de reação foi carregado com (1S,4S)-2,5- difenilbiciclo [2,2,2] octa-2,5-dieno (19 mg), di-μ-clorotetraetileno dirró- dio (I) (13 mg), ácido 3-metoxifenilborônico (2,0 g), metanol (20,25 mL), trans-2-metil-2-pentenal (1,5 g). A mistura resultante foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante 11 minutos; à reação foi adicionada água (9,75 mL), 4-metilmorfolina (0,3 mL), e hidróxido de potássio (255 mg). A reação foi continuada durante 23 horas, produziu 90,0% do produto 2 com base na integração da área por HPLC e a relação de (2R,3R)-isômero/(2S,3R)-isômero era 79/21 no produto.
Exemplo 7m.Síntese de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentanal.
[0204] Ao balão de reação foi carregado com (1S,4S)-2,5- difenilbiciclo[2,2,2]octa-2,5-dieno (95 mg), dirródio di-μ-clorotetraetileno (I) (65 mg), ácido 3-metoxifenilborônico (10,0 g), metanol (101 mL), trans-2-metil-2-pentenal (15 g). A mistura resultante foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente durante 15 minutos; à reação foi adicionada água (49 mL), 4-metilmorfolina (1,5 mL), e hidróxido de potássio (850 mg). A reação foi continuada durante 23 horas; a reação foi extinta com 10% de solução aquosa de ácido acético (100 ml); o produto foi extraído com tolueno (3 x 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina (2 x 100 mL) e secos sobre sulfato de magnésio anidro. Depois de remover o reagente de secagem, o filtrado foi concentrado em vácuo; forneceu 12,2 de óleo marrom claro; a análise por LC indicou que o óleo bruto continha 91,8% do produto 2 (área de integração); a análise por GC indicou que a razão isômero-(2R, 3R)/isômero-(2S, 3R) foi de 81,5/18,5.
Exemplo 7n.Síntese de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentanal.
[0205] O balão de reação foi carregado com (1S,4S)-2,5- difenilbiciclo[2,2,2]octa-2,5-dieno (95 mg), di-μ-clorotetraetileno dirródio (I) (65 mg, 0,25% equiv), ácido 3-metoxifenilborônico (10 g), metanol (101 mL), 2-metil-2-pentenal (7,5 g); a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente em nitrogênio por 15 minutos e, em seguida, foram adicionados água (49 mL) e 4-metilmorfolina (3 mL) à reação. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite; a reação foi arrefecida em banho de gelo e foi extinta pela adição de solução de ácido acético 15% (100 mL). A mistura resultante foi extraída com tolueno (3 x 100 mL); os extratos orgânicos foram combinadas foram lavados com salmoura (3 x 50 mL) e secaram sobre sulfato de magnésio (10 g). O reagente de secagem foi filtrado e lavado com tolueno (2 x 10 mL). Os filtrados e lavagens foram concentrados em vácuo; forneceu 14,0 g do produto bruto com 92,8% de pureza, a razão de isômeros-(2R,3R)/(2S,3R) foi 85,3/14,7.
Exemplo 8. Preparação de 2-Metil-3-(-3-Metoxifenil)pentanal na Presença de Aminas Alternativas.
[0206] Trans-2-metil-2-pentenal e ácido 3-metoxifenilborônico rea- giram na presença de um aceitador de prótons e uma amina alternativaatravés da reação de 1,4-adição assimétrica catalítica.
Figure img0024
Exemplo 8a.Síntese de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentanal.
[0207] Um balão de reação foi carreagado com ácido 3- metoxifenilborônico (0,2 g), trans-2-metil-2-pentenal (0,15 g), MeOH (2,0 mL), THF (0,48 mL), N,N-diisopropiletilamina (23 μL), (1S,4S)-2,5- difenilbiciclo[2,2,2]octa-2,5-dieno (5,6 mg) e di-μ-clorotetraetileno dirródio (I) (3,8 mg), água (1,7 mL); a mistura resultante foi agitada em nitrogênio em temperatura ambiente por uma hora; em seguida, a reação foi extinta com 30 mL de solução de cloreto de amônio aquoso saturado. O produto foi extraído com acetato de etil (3 x 60 mL); os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secaram sobre sulfato de sódio anidro; depois de filtrar o reagente de secagem, o filtrado foi concentrado em vácuo; o resíduo resultante foi purificado em coluna de gel de sílica com uma mistura de 15/85 EtOAc/heptanos. Foi produzido 0,14 g de óleo incolor com 88% de pureza (área de integração). A razão dos isômeros- (2R, 3R)/(2S,3R) era de 59/41 no produto final.
Exemplo 8b.Síntese de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentanal.
[0208] Cinco balões de reação paralelos foram carreagados com ácido 3-metoxifenilborônico (0,2 g), trans-2-metil-2-pentenal (0,15 g), MeOH (2,0 mL), THF (0,48 mL), (1S,4S)-2,5-difenilbiciclo[2,2,2]octa- 2,5-dieno (5,6 mg) e di-μ-clorotetraetileno dirródio (I) (3,8 mg), água (1,7 mL); após 5 minutos, foram adicionadas várias quantidades de N,N-diisopropiletilamina à reação, a mistura resultante foi agitada em nitrogênio em temperatura ambiente durante a noite; em seguida, as reações foram amostradas por análise em HPLC e GC. Os resultados foram listados abaixo: Os produtos foram, em seguida, isolados, como descrito anteriormente.
Figure img0025
Exemplo 8c. Síntese de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-2-metilpentanal.
[0209] O balão de reação foi carregado com (1S,4S)-2,5- difenilbiciclo[2,2,2]octa-2,5-dieno (5,7 mg), di-μ-clorotetraetileno dirró- dio (I) (3,8 mg), ácido 3-metoxifenilborônico (0,2 g), trans-2-metil-2- pentenal (0,15 g) e mistura de MeOH/tetra-hidrofurano (2:0,5, 2,5 mL); depois, a mistura foi agitada em nitrogênio em temperatura ambiente por 11 minutos, em seguida, foi adicionada base (0,53 mmol) à reação; a mistura resultante foi agitada em nitrogênio em temperatura ambiente por sete horas, a reação amostrada por análise de HPLC e GC. Os resultados foram listados abaixo. Os produtos foram, em seguida, isolados, como descrito anteriormente.
Figure img0026
Figure img0027
Figure img0028
Exemplo 9. Preparação de 3-(3-metoxifenil)-N,N-2-trimetilpentan-1- amina (5).
[0210] O grupo dimetilamino foi introduzido no aldeído (4) através de aminação redutora utilizando dimetilamino e um agente redutor híbrido.
Figure img0029
Exemplo 9a.Síntese de (2R,3R)- e (2S,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2- trimetilpentan-1-amina.
[0211] Ao balão de reação foram adicionados 3-(3-metoxifenil)-2- metilpentanaia (13 g com isômeros-(2R,3R)/(2S,3R)=58/42), tetra- hidrofurano (280 mL), cloridrato de N,N-dimetilamina (5,2 g), N, N- diisopropiletilamina (10,6 mL) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (28 g). A mistura resultante foi agitada em nitrogênio em temperatura ambiente por cinco horas, outra porção de triacetoxiboro-hidreto de sódio (10 g) e diisopropiletilamina (2 mL) foi adicionada. A reação continuou durante a noite. Em seguida, reação foi extinta pela adição de 150 mL de solução de hidróxido de sódio aquoso a 1,0 N. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. O produto foi extraído com 1:9 misturas de diclorometano/tolueno (3 x 150 mL). As fases orgânicas combinadas evaporaram em vácuo até que o volume ficasse em torno de 200 mL. A solução do resíduo foi, em seguida, extraída com solução aquosa de HCl a 1 N três vezes. Os extratos aquosos combinados foram arrefecidos em banho de gelo e, em seguida, foram alcalinizados com solução aquosa de hidróxido de sódio a 1,0 N até pH=10,0. O produto foi extraído com 1:9 diclorometano/tolueno (3 x 150 mL); os extratos orgânicos combinados foram lavados com sal-moura e secaram sobre sulfato de sódio anidro. Depois de filtrar o rea-gente de secagem, o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo de óleo rosa bruto foi purificado em coluna de gel de sílica com uma solu-ção de diisopropiletilamina a 0,3% em 3:7 de mistura de acetato de etil/heptanos. As fracções coletadas evaporaram em vácuo. A primeira fração forneceu 2,6 g de óleo de (2S,3R)-3- (3-Metoxifenil)-N,N-2- Trimetilpentan-1-amina com 99,4% de pureza com base em HPLC. A primeira fração forneceu 2,5 g de óleo de (2R,3R)-3- (3-Metoxifenil)- N,N-2-Trimetilpentan-1-amina com 99,4% de pureza com base em HPLC.
Exemplo 9b.Síntese de (2R,3S) e (2S,3S)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2- trimetilpentan-1-amina.
[0212] Ao balão de reação foram adicionaos 3-(3-metoxifenil)-2- metilpentanais (9,9 g), a razão de isômeros-(2R,3S)/(2S,3S) era de 63/37), dimetilformamida (260 mL), cloridrato de dimetilamina (12,6 g), N,N-diisopropiletilamina (30,8 mL), e cianoboro-hidreto de sódio (11,2 g). A mistura resultante foi agitada em nitrogênio em temperatura am-biente por 6 horas; a reação foi extinta pela adição de 260 mL de solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado. O produto foi extraído com 1:9 de misturas de metanol/diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado e secaram sobre sulfato de sódio anidro. O reagente de secagem foi então filtrado e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi então purificado em coluna de gel de sílica com uma solução de diisopropiletilamina a 0,5% em 3:7 de mistura de acetato de etil/heptanos. (2R, 3S) -3-(3-metoxifenil)- -N,N-2-trimetilpentan-1- amina foi obtido em 0,63 g de óleo incolor com 97,5% de pureza em HPLC; (2S, 3S)- 3-(3-metoxifenil)-N,N-2-trimetilpentan-1-amina foi ob-tido em 1,4 g de óleo incolor com 99,2% de pureza em HPLC.
Exemplo 9c.Síntese de (2R,3S) e (2S,3S)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2- trimetilpentan-1-amina.
[0213] O balão de reação foi carregado com cloridrato de dimeti- lamina (5,84 g), 3-(3-metoxifenil)-2-metilpentanal bruto (14,0 g, 92,8%) e 2-propanol (166 mL); a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente em nitrogênio por 10 min; em seguida, foi adicionado triace- toxiboro-hidreto de sódio (19 g) à reação. A mistura resultante foi agi-tada em temperatura ambiente durante a noite; a reação foi extinta pela adição de água (60 mL). Após ser agitada por 15 minutos, a mistura foi concentrada em vácuo para remover 2-propanol. O resíduo aquoso foi arrefecido até 0°Cem banho de gelo e foram adicionados 40 mL de HCl 6 N; em seguida, a solução resultante foi extraída com tolueno (4 x 40 mL) para remover impurezas. O resíduo aquoso foi novamente arrefecido até 0°C em banho de gelo e foi alcalinizado com solução de NaOH a 10% até pH=11 a 12. O produto foi extraído com tolueno (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados secaram sobre sulfato de magnésio (10 g), o filtrado foi concentrado em vácuo e forneceu 13,3 g de óleo como produto bruto com 81% de pureza.
Exemplo 10. Preparação de 3-(3-hidroxifenil)-N,N,2-trimetilpentan- 1-amina (6).
[0214] Uma O-desmetilação final no composto amina (5) produziu fenol (6).
Figure img0030
Exemplo 10a.Síntese de (2R,3R)-3-(3-hidroxifenil)-N,N-2- trimetilpentan-1-amina. HCl (sal HCl tapentadol).
[0215] O balão de reação foi carregado com (2R,3R)-3-(3- metoxifenil)-N,N-2-trimetilpentan-1-amina (3,44 g) e 50 ml de ácido bromídrico a 48% em nitrogênio. A solução marrom clara resultante foi aquecida até 100°C por três horas; foram adicionados mais 10 ml de ácido bromídrico a 48%. Depois que a reação continuou em 100°C por mais 1,5 hora, a reação foi arrefecida até 0°C em banho de gelo, sendo que o pH da reação foi ajustado para 8 com bicarbonato de sódio. O produto foi então extraído com 1:9 de misturas de meta- nol/diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa de bicarbonato de sódio e secaram sobre sulfato de sódio anidro. O reagente de secagem foi filtrado, o filtrado foi concentrado em vácuo; o resíduo de óleo foi dissolvido em 30 mL de metanol; a solução resultante foi arrefecida em banho de gelo e, em seguida, foram adicionados à solução arrefecida 48 mL de solução aquosa de HCl a 0,5 N. A solução resultante foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em 150 mL de 2-propanol. À solução resultante adicionou- se 0,29 g de carbono ativo. A mistura resultante foi aquecida em 80°C por 5 min; em seguida, o carvão ativo foi filtrado através de celite e foi lavado com 2-propanol quente. O filtrado e as lavagens combinados foram concentrados em vácuo, e muito do sólido branco foi precipitado. A mistura foi ainda agitada em banho de gelo por 15 min, em seguida, os precipitados foram coletados por filtração e lavados com 2-propanol gelado; depois de ter secado ao ar, o produto secou ainda em forno a vácuo a 60°C durante a noite. Foram fornecidas 2,31 g de sólido branco com 96,6% de pureza óptica em HPLC quiral.
Exemplo 10b.Síntese de HCl (2S,3R)-3-(3-hidroxifenil)-N,N-2- trimetilpentan-1-amina.
[0216] O balão de reação foi carregado com (2S,3R)-3-(3- metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentan-1-amina (2.6 g) e 50 mL de ácido hi- drobrômico a 48%. A solução resultante foi aquecida a 110°C por quatro horas. Em seguida, a reação foi arrefecida até 0°C em banho de gelo, sendo que o pH da reação foi ajustado para 8 com bicarbonato de sódio. O produto foi extraído com 1:9 de misturas de meta- nol/diclorometano. A fase orgânica combinada secou sobre sulfato de sódio anidro. Depois de filtrar o reagente de secagem, o filtrado evapo-rou para um resíduo de óleo marrom claro em vácuo. Ao resíduo foram adicionados 100 mL de solução de HCl a 0,5 N em mistura de 1:1 de água/2-propanol. Depois de agitar por 15 minutos, a solução evaporou em vácuo; o resíduo foi dissolvido em 50 mL de 2-propanol; foi adicio-nadoà solução resultante 0,15 g de carbono ativo. A mistura foi aqueci-daaté 80°C por 30 min. A mistura foi filtrada através de celite e lavada com 2-propanol quente. O filtrado combinado e lavagens evaporaram em vácuo. O resíduo foi dissolvido em 21 mL de 2-butanona; a mistura resultante foi aquecida até refluxo; adicionou-se lentamente à mistura em refluxo metanol até que a mistura se tornar uma solução límpida. Após refluxo por 10 minutos, a solução foi concentrada em vácuo, foram formados muitos precipitados. A mistura foi então agitada em tempera-tura ambiente durante a noite; o sólido foi recolhido por filtração e lava-do com 2-propanol gelado. Depois ter secado ao ar, o sólido secou ainda em um forno a vácuo em 60°C durante a noite, forneceu 1,6 g de sólido com 99,5% de pureza óptica com base em HPLC quiral.
Exemplo 10c.Síntese de HCl (2R,3S)-3-(3-hidroxifenil)-N,N-2- trimetilpentan-1-amina.
[0217] Ao balão de reação foi adicionado (2R,3S))-3-(3- metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentan-1-amina (1,0 g) e 20 ml de ácido bromídrico a 48%. A solução resultante foi aquecida a 110°C por duas horas. Depois, a reação foi arrefecida até 0°C em banho de gelo, sendo que o pH da mistura de reação foi ajustado para 8 com bicarbonato de sódio. O produto foi então extraído com 1:9 de misturas de meta- nol/diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados. O reagente de secagem foi filtrado; o filtrado foi concentrado em vácuo e foi fornecido óleo amarelo claro bruto. O óleo amarelo claro foi dissolvido em 20 mL de metanol; a solução resultante foi arrefecida em banho de gelo, foram adicionadosà solução arrefecida 20 mL de solução aquosa de HCl a 0,5 N. A mistura foi, então, agitada em banho de gelo por 15 minutos e, em seguida, foi concentrada in vácuo para fornecer um óleo amarelo claro. Ao óleo amarelo foram adicionados 20 mL de metanol, seguido pela adição de 0,15 g de carbono ativo. A mistura resultante foi aquecida por refluxo por 15 minutos. O carbono ativo foi filtrado através de uma camada de celite e foi lavado com metanol. O filtrado combinado e as lavagens foram concentrados em vácuo. O resíduo foi cristalizado a partir da mistura 2-butanona/metanol. Os cristais recolhidos secaram em um forno a vácuo em 60°C durante a noite, forneceu 0,83 g de sólido com 99,0% de pureza óptica com base em HPLC quiral.
Exemplo 10d. Síntese de HCl (2S,3S)-3-(3-hidroxifenil)-N,N-2- trimetilpentan-1-amina.
[0218] Ao balão de reação foi adicionado 1,4 g de (2S,3S))-3-(3- metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentan-1-amina e 20 mL de ácido bromídrico a 48%. A mistura resultante foi aquecida até 100°C (temperatura do banho de óleo) por cinco horas e, em seguida, arrefecida até 0°C em banho de gelo; sendo que o pH da reação foi ajustado para 8 com bicarbonato de sódio. O produto foi extraído com 1:9 de mistura de diclorometa- no/heptanos. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de bicarbonato de sódio saturado e secaram sobre sulfato de sódio anidro. Depois de filtrar o reagente de secagem, o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em 30 mL de metanol e, em seguida, foi arrefecido em banho de gelo; foram adicionados à solução arrefecida 15 mL de solução de ácido clorídrico a 0,5 N. Depois de agitada por 15 minutos, a solução foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em 2-propanol e, em seguida, foi tratado com carbono ativo. Depois de filtrar o carbono ativo através de celite, o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi recristalizado a partir de 2-butanona. O produto colhido secou em forno a vácuo em 60°C durante a noite, forneceu 1,4 g de sólido esbranquiçado com 98,5% de pureza óptica com base em HPLC quiral.
Exemplo 10e. Síntese de HCl (2R,3R)-3-(3-hidroxifenil)-N,N-2- trimetilpentan-1-amina. (sal HCl tapentadol).
[0219] O balão de reação foi carregado com O-metil tapentadol (13,7 g), metano sulfônico (60 mL) e dl-metionina (9,5 g) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a uma temperatura de 90°C por 19 horas e, em seguida, foi arrefecida até 0°C em banho de gelo. O pH foi ajustado com solução aquosa de NaOH a 35% gelada até um pH de aproximadamente 12. O produto foi extraído com EtOAc (3 x 60 mL). Os extratos orgânicos combinados foram tratados com carvão ativo (0,3 g) em temperatura ambiente por duas horas. O carvão ativo foi filtrado; o filtrado foi concentrado em vácuo. Ao resíduo foram adicionados 35 mL de metanol e, em seguida, à solução resultante foram adicionados 90 mL de HCl a 10% gelado em isopropanol. Depois de agitada por 5 minutos, a mistura foi aquecida a 70°C por 5 minutos e, em seguida, arrefecida até a temperatura ambiente; foi adicionado ~1 mg de cristais de semente. A mistura foi então concentrada em um evaporador rotativo a 30°C (banho de água) até que o volume atingisse ~40 mL; foram formados muitos sólidos durante a concentração. A mistura girou então em um evaporador rotativo em temperatura ambiente por duas horas. O sólido foi filtrado e lavado com isopropanol. Em seguida, o sólido foi ainda recristalizado a partir de uma mistura de isopropanol e metanol. Ele forneceu 9,6 g de sal clorídrico de tapenta- dol com 99,4% de pureza de área.

Claims (14)

1. Processo para preparação de um composto da Fórmula (VI), sendo que o processo é caracterizado por: a) contatar um composto de Fórmula (I) com um composto de Fórmula (VIII) na presença de um catalisador de metal de transição e um ligante quiral para formar um composto de Fórmula (IX);
Figure img0031
b) contatar o composto de Fórmula (IX) com uma amina secundária que tem a Fórmula (X) para formar um composto de Fórmula (V);
Figure img0032
c) contatar o composto de Fórmula (V) com um agente de O-desalquilação para formar o composto de Fórmula (VI),
Figure img0033
n é um número inteiro igual a 1 ou maior; o catalisador de metal de transição é um complexo de metal de transição escolhido a partir de um complexo de ródio, um complexo de paládio ou um complexo de rutênio; e o ligante quiral é um dieno quiral bicíclico.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é metil; R1 é hidrogênio; R2 é etil; e R10, R11 e R12 são metil.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte-rizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I), o composto de Fórmula (VIII) e o catalisador de metal de transição estão presentes em uma razão molar de 1:0,5:0,001 a 1:2,0:0,05 e a etapa (a) é conduzida em uma temperatura de -10°C a 80°C.
4. Processo, de acordo com qualquer um das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o catalisador de metal de transição e o ligante quiral estão presentes em uma razão em peso de 1:0,1 a 1:10.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (IX) é obtido com um excesso diastereomérico de pelo menos 60%.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a etapa (a) compreende ainda o contato com uma amina, sendo que a amina é secundária, terciária, quiral ou aquiral, e o composto de Fórmula (I) e a amina estão presentes em uma razão molar de 1:0,01 a 1:1,0.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que compreende ainda o contato com um aceitador de prótons, e o composto de Fórmula (I) e o aceitador de prótons estão presentes em uma razão molar de 1:0,01 a 1:2.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracte-rizado pelo fato de que o composto de Fórmula (IX) é obtido com um excesso diastereomérico de pelo menos 70%.
9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (IX) e o composto de Fórmula (X) estão presentes em uma razão molar de 1:0,5 a 1:60; e a etapa (b) é conduzida em uma temperatura de 0°C a 80°C.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que compreende ainda o contato com um agente redutor, e o composto de Fórmula (IX) e o agente redutor estão presentes em uma razão em peso de 1:0,3 a 1:5.
11. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o agente de O- desalquilação e o composto de Fórmula (V) estão presentes em uma razão em peso de 1:1 a 400:1; e a etapa (c) é conduzida em uma temperatura de 50°C a 200°C.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é ácido m- metoxifenilborônico, trifluoroborato 3-metoxifenil, éster pinacólico do ácido 3-metoxifenilborônico, éster 3-metoxifenilborônico ou é derivado de 3-metoxifenilboroxina; o composto de Fórmula (VIII) é trans-2-metil- 2-pentenal; o catalisador de metal de transição é [RhCl(C2H4)2]2; o li- gante quiral é (1S,4S)-2,5-difenilbiciclo[2,2,2]octa-2,5-dieno; a etapa (a) compreende ainda o contato com 4-metilmorfolina; o composto de Fórmula (X) é dimetilamina; o agente de O-desalquilação é um haleto de hidrogênio; e o composto de Fórmula (VI) é 3-[(1R,2R)-3- (dimetiamino)-1-etil-2-metilpropil] fenol.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a etapa (a) compreende ainda o contato com um aceitador de prótons, em que o composto de Fórmula (I), o composto de Fórmula (VIII), o catalisador de metal de transição, a amina e o aceitador de prótons estão presentes em uma razão molar de 1:1,15:0,007:0,4:0,2; o catalisador de metal de transição e o ligante quiral estão presentes em uma razão em peso de 1:1,5; a etapa (a) é conduzida em uma temperatura de 23°C e em nitrogênio; o composto de Fórmula (IX) e o composto de Fórmula (X) estão presentes em uma razão molar de 1: 1; a etapa (b) é conduzida na presença de um agente redutor, em um temperado de 23°C e em nitrogênio; o agente de O- desalquilação e o composto de Fórmula (V) estão presentes em uma razão em peso de 26:1; e a etapa (c) é conduzida em uma temperatura de 110°C e em nitrogênio.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracteri-zado pelo fato de que o composto de Fórmula (VI) tem um rendimento de pelo menos 30%.
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