MXPA04006207A - Procedimiento para la preparacion de compuestos sin-1-(4 -hidroxi-fenil)-2 -(4-hidroxi-4- fenil-piperidin- 1-il)-1- propanol no racemicos. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de compuestos sin-1-(4 -hidroxi-fenil)-2 -(4-hidroxi-4- fenil-piperidin- 1-il)-1- propanol no racemicos.

Info

Publication number
MXPA04006207A
MXPA04006207A MXPA04006207A MXPA04006207A MXPA04006207A MX PA04006207 A MXPA04006207 A MX PA04006207A MX PA04006207 A MXPA04006207 A MX PA04006207A MX PA04006207 A MXPA04006207 A MX PA04006207A MX PA04006207 A MXPA04006207 A MX PA04006207A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
further characterized
ligand
hydroxy
bis
Prior art date
Application number
MXPA04006207A
Other languages
English (en)
Inventor
Jiang Qiongzhong
Original Assignee
Dsm Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dsm Pharmaceuticals Inc filed Critical Dsm Pharmaceuticals Inc
Publication of MXPA04006207A publication Critical patent/MXPA04006207A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0046—Ruthenium compounds
    • C07F15/0053—Ruthenium compounds without a metal-carbon linkage
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/18—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms
    • B01J31/1805—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms the ligands containing nitrogen
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/22—Organic complexes
    • B01J31/2204—Organic complexes the ligands containing oxygen or sulfur as complexing atoms
    • B01J31/226—Sulfur, e.g. thiocarbamates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/24—Phosphines, i.e. phosphorus bonded to only carbon atoms, or to both carbon and hydrogen atoms, including e.g. sp2-hybridised phosphorus compounds such as phosphabenzene, phosphole or anionic phospholide ligands
    • B01J31/2404—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring
    • B01J31/2409—Cyclic ligands, including e.g. non-condensed polycyclic ligands, the phosphine-P atom being a ring member or a substituent on the ring with more than one complexing phosphine-P atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
    • C07C29/145—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones with hydrogen or hydrogen-containing gases
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C07D307/44—Furfuryl alcohol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C07F9/3813—N-Phosphonomethylglycine; Salts or complexes thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/60—Reduction reactions, e.g. hydrogenation
    • B01J2231/64—Reductions in general of organic substrates, e.g. hydride reductions or hydrogenations
    • B01J2231/641—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes
    • B01J2231/643—Hydrogenation of organic substrates, i.e. H2 or H-transfer hydrogenations, e.g. Fischer-Tropsch processes of R2C=O or R2C=NR (R= C, H)
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/821—Ruthenium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

La presente invencion proporciona un procedimiento para la preparacion de un diastereomero no racemico de 1-(4-benzoxi- fenil)-2- (4-hidroxi-4-fenil- piperidin-1-il) -1-propanol mediante la hidrogenacion de 1-(4-benzoxi- fenil)-2- (4-hidroxi-4- fenilpiperidin-1 -il)-propano no racemico correspondiente usando un sistema catalizador que comprende rutenio, un ligando difosfina no racemico, un ligando amina bidentado seleccionado de amino-tioesteres y diaminas aquirales, y una base.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE COMPUESTOS S/A/-1 -(4-HIDROXI-FENIL)-2-(4-HIDROXI-4-FENIL-PIPERIDIN-1-IL)-1 -PROPANOL NO RACEMICOS CAMPO DE LA INVENCION Esta invención describe generalmente la preparación de alcoholes quirales no racémicos. La invención también se refiere a un procedimiento novedoso para la preparación de un diastereómero no racémico de compuestos 1-(4-hidroxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1 -il)-1 -propanol de fórmula I o como un estereoisómero del mismo, en donde R es hidrógeno o un grupo protector hidroxilo.
Esta invención más específicamente describe la preparación de alcoholes quirales no racémicos a través de la hidrogenación asimétrica de cetonas. Se dirige a la preparación de compuestos de la fórmula I a través de la hidrogenación asimétrica del compuesto cetona no racémica correspondiente de fórmula II o su enantiómero.
Los compuestos de fórmula I son útiles como compuestos farmacéuticamente activos y como intermedios de los mismos. Por ejemplo, el compuesto no racémico de fórmula I que tiene la configuración estereoquímica (1 S.2S), en donde R es hidrógeno, exhibe una potente actividad antagonista del receptor NMDS (ácido N-metil-D-aspártico) y es útil en el tratamiento de lesiones traumáticas del cerebro y otras condiciones del sistema nervioso central. Los compuestos correspondientes en donde R es un grupo alquilo o un grupo protector hidroxilo son útiles en la preparación del compuesto de fórmula I en donde R es hidrógeno.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las cetonas pueden ser convertidas a alcoholes quirales racémicos a través de la hidrogenación usando ciertos sistemas catalizadores de rutenio, un ligando de fosfina, una 1 ,2-diamina, y una base alcalina. Las cetonas aromáticas y heteroaromáticas pueden ser hidrogenadas a alcoholes quirales no racémicos al usar ciertos sistemas catalizadores de rutenio un ligando de difosfina enantiomérico apropiado, una 1 ,2-diamina enantíomérica y una base alcalina. Angew. Chem. Int. Ed., vol. 40, (2001 ), 40-73; patente de E.U.A. No. 5,763,688; J. Am. Chem. Soc, vol. 17 (1995), 2675-2676; J. Org. Chem., vol. 64 (1999), 2127-2129. Similarmente, tales acetonas pueden ser hidrogenadas a alcoholes quirales no racémicos al usar sistemas catalizadores correspondientes formados al usar una 1 ,2-diamina quiral racemica, en donde el catalizador de rutenio diastereomérico activo es formado con el ligando de difosfina enantiomérico y el enantiomero "duplicado" de la 1 ,2-diamina quiral racémica, y el complejo de rutenio diastereomérico con el enantiomero "no duplicado" de la 1 ,2-diamina quiral racémica, si es formada, es relativamente inactiva. Angew. Chem. Int. Ed., vol. 40, (2001), 40-73; solicitud de patente Europea No. 0,901 ,977; J. Am. Chem. Soc, vol. 120 (1998), 1086-1087. Un sistema catalizador de rutenio, S-2,2'-bis(difenilfosfino)- ,1 '-binaftilo (S-BINAP), etilenodiamina aquiral e hidróxido de potasio en isopropanol, es referido porque hidrogena 1 '-acetonaftona a (R)-1-(1-naftil)etanol con un exceso enantiomérico del 57%. El sistema catalizador correspondiente que tiene (S,S)-1 ,2-difenil-etilenodiamina enantiomérica en lugar de etilenodiamina aquiral es referida porque hidrogena 1 -acetonaftona bajo las mismas condiciones a (R)-1-(1-naftil)etanol con un 97% de exceso enantiomérico. Angew. Chem. Int Ed., vol 40, (2001 ), 40-73; J. Am Chem. Soc, vol. 117 (1995), 2675-2676. Un método de inicio (patente de E.U.A. 5,716,961 ) para la preparación de (1 S,2S)-1 -(4-hidroxi-fenil)-2-(4-hidrox¡-4-fenil-piperidin-1 -il)-1 -propanol enatiomérico (fórmula I, R=H) involucra las etapas de: 1 ) una reducción de hidruro de ¡a cetona racémica que corresponde a la fórmula II que tiene R= bencilo para producir los enantiómeros-s/n racémicos (partes iguales de las configuraciones (1 S,2S) y (1 R,2R)) de la fórmula I que tiene R= a bencilo; 2) la desbenzilación a través de hidrogenólisis catalítica para producir los enantiómeros-s/'p racémicos de la fórmula I que tienen R=H; 3) la resolución de sal diastereomérica de los enantiómeros-s/n racémicos usando el ácido D-(-)-tartárico para producir la sal de D-tartrato del enantiomero (1 S.2S) de fórmula I que tiene R=H; y 4) la neutralización de la sal D-tartrato para producir la base libre (1 S,2S)-1 -(4-hidroxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1 -propanol (fórmula I, R=H). La base libre además reacciona con ácido metanosulfónico para producir el trihidrato de sal de mesilato. En este método, la mitad de la mezcla racémica de enantiómeros-s/n formada en la primera etapa tiene la estereoconfiguración (1 R,2R) no deseada, que debe ser separada y descartada en la etapa de resolución posterior. Una solicitud relacionada (documento de E.U.A. No. de serie 09/840,580 presentada el 23 de Abril de 2001 ), describe mejoramientos en el procedimiento que permiten una resolución más eficiente del ácido D-(-)-tartárico de los enantiomeros-s/n y permite la conversión directa de la sal D-(-)-tartrato a la sal mesilato sin la conversión intermedia a la base libre. En una solicitud relacionada (documento No. de serie 09/840,668 presentada el 23 de abril de 2001 ) ambos enantiómeros del material de inicio cetona racémica se convierten en una sal D-tartrato diaroilo del enantiómero-(2S) (fórmula II, R=bencilo) a través de una resolución dinámica usando un ácido diaroilo D-tartárico. Después de la neutralización a la base libre, la cetona enantioméricamente pura es reducida con hidruro para producir el enantiomero-(1 S,2S) de fórmula I que tiene R=bencilo. La desbencilación produce (1 S,2S)-1 -(4-hidroxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-1 -propanol (fórmula 1 , R=H), que posteriormente se convierte a su sal de mesilato. La resolución dinámica de la cetona, en donde ambos enantiómeros se convierten en uno, evita la resolución inconveniente del alcohol en el procedimiento de inicio, en donde el enantiómero indeseado se descarta.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un alcohol quiral no racémico a través de la hidrogenación de una acetona que usa un sistema catalizador que comprende rutenio, un ligando de disfosfina quiral no racémico, un ligando de amina bidentado seleccionado de un aminotioéter y una diamina quiral, y una base. Los inventores han encontrado sorprendentemente, contrario a las enseñanzas de las referencias de los antecedentes, que un ligando de diamina de quiral no se requiere para obtener una hidrogenación enantioselectiva altamente de una acetona a un alcohol quiral no racémico cuando se usa un sistema catalizador que comprende rutenio, un ligando de difosfina quiral no racémico, un ligando de amina y una base. En consecuencia, la presente invención proporciona la hidrogenación altamente enantioselectiva de una acetona a un alcohol quiral no racémico usando un ligando un ligando de amina bidentado seleccionado de monoamina-tioéter y una diamina aquiral, cuando se usa un sistema catalizador que también comprende rutenio, un ligando de difosfina quiral no racémico y una base. En un grupo de modalidades la base es seleccionada de alquilguanidinas, aminofosfazenos, y proazafosfatranos. En una modalidad, particular, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un diastereómero no racémico seleccionado de 1 -(4-hidroxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1 -il)-1 -propanol que tiene la fórmula estructural I y estereoisómeros del mismo, en donde R es hidrógeno o un grupo protector hidroxilo a través de la hidrogenación de un compuesto 1-(4-hidroxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1 -il)-1-propano no racémico, correspondiente que tiene la fórmula II o el enantiómero del mismo usando un sistema catalizador que comprende rutenio, un ligando de difosfina quiral no racémico, un ligando de amina bidentado seleccionado de amino tioéteres y diaminas aquirales, y una base.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION A menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos usados en la especificación y reivindicaciones tienen el significado dado a continuación: "Alquilo" significa un radical de hidrocarburo monovalente, saturado, lineal, o un radical de hidrocarburo monovalente, saturado, ramificado o un radical de hidrocarburo monovalente, saturado, cíclico, que tiene el número de átomos de carbono indicado en el prefijo. Por ejemplo, alquilo de (?-?-?ß) significa que incluye metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, tere-butilo, petilo, ciclopentilo, ciclohexilo y lo similar. Para cada una de las definiciones en la presente (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alcoxi, aralquiloxi), cuando no está incluido un prefijo para indicar el número de átomos de carbono de la cadena principal en una porción alquilo, el radical o porción del mismo tendrá doce o menos átomos de carbono en la cadena principal. Un radical alquilo divalente se refiere a un radical de hidrocarburo divalente saturado, lineal, o un radical de hidrocarburo divalente, saturado, ramificado que tiene un número de átomos de carbono indicado en el prefijo. Por ejemplo, un alquilo de (Ci-C6) divalente significa que incluye al metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno y lo similar. "Alquenilo" significa un radical de hidrocarburo monovalente lineal, o un radical de hidrocarburo monovalente, ramificado que tiene el número de átomos de carbono indicado en el prefijo y que contiene por lo menos un enlace doble. Por ejemplo alquenilo de (CrC6) significa que incluye etenilo, propenilo, y lo similar. "Alquinilo" significa un radical de hidrocarburo monovalente, lineal, o un radial de hidrocarburo monovalente, ramificado, que contiene por lo menos un enlace triple y que tiene el número de átomos de carbono indicado en el prefijo. Por ejemplo, alquinilo (C2-C6) significa que incluye etinilo, propinilo, y lo similar. "Alcoxi", "ariloxi", "aralquiloxi", o "heteroaralquiloxi" significa un radical -OR en donde R es un alquilo, arilo, aralquilo o heteroaralquilo respectivamente, como se define en la presente, por ejemplo, metoxi, fenoxi, benciloxi, piridin-2-ilmetiloxi, y lo similar. "Arilo" significa un radical de hidrocarburo aromático, monocíclico o biciclico de 6 a 10 átomos en el anillo que está sustituido independientemente con uno a cuatro sustituyentes, preferiblemente uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, mono-alquilamino, di-alquiamino y heteroalquilo. Más específicamente al término arilo incluye, pero no se limita a, fenilo, bifenilo, 1 -naftilo, y 2-naftilo, y los derivados de los mismos. "Aralquilo" se refiere a un radial en donde un grupo arilo está unido a un grupo alquilo, la combinación estando unida al resto de la molécula a través de la porción alquilo. Ejemplos de grupos aralquilo son bencilo, feniletilo, y lo similar. "Heteroalquilo" significa un radical alquilo como el definido en la presente con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de ciano, alcoxi, amino, mino- o di-alquilamino, tioalcoxi, y lo similar, con el entendimiento de que el punto de unión del radial heteroalquilo al resto de la molécula es a través del átomo de carbono del radical heteroalquilo.
Heteroarilo" significa un radical monociclico o bicíclico de 5 a 12 átomos en el anillo que tiene por lo menos un anillo aromático que contiene uno, dos, o tres heteroátomos del anillo seleccionados de N, O, o S, los átomos del anillo restantes siendo C, con el entendimiento de que el punto de unión del radical heteroarilo será en un anillo aromático. El anillo heteroarilo está opcionalmente sustituido en forma independiente con uno a cuatro sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, acilamino, monoalquilamino, di-alquilamino, heteroalquilo. Más específicamente el término heteroarilo incluye, pero no se limita a, piridilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzofuranilo, tetrahidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, ¡ndolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo o benzotienilo, y los derivados de los mismos. En un sentido general, la presente invención proporciona un método para la preparación de un alcohol quiral de, fórmula IV (mostrado sin estereoquímica) de una cetona de fórmula III. Las cetonas adecuadas para su uso en la presente invención son aquellas en donde R1 y R2 son diferentes, y opcionalmente, uno o ambos de R1 y R2 tienen un centro quiral.
III IV R1 y R2 en las fórmulas III y IV son independientemente cada uno un grupo hidrocarbilo. Los grupos hidrocarbilo adecuados R1 y R2 incluyen grupos hidrocarbilo acíclicos, cíclicos, y heteroacíclícos, incluyen grupos hidrocarbilo saturados e insaturados, incluyen grupos alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquenilo y alquinilo, así como combinaciones de los mismos, y opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes que no interfieren con la química de la reacción de la invención. R1 y R2 pueden estar unidos en conjunto en una estructura cíclica. En una combinación preferida de R1 y R2, R1 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido y R2 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. R1 y R2 independientemente pueden ser quirales o aquirales. Como se usa en la presente, sin embargo, el adjetivo "quiral" en el término alcohol quiral, específicamente se refiere a la quiralidad del átomo de carbono que lleva cada uno de R y R2, donde la quiralidad es producida por la hidrogenación del grupo ceto en el centro. Este no se refiere con la quiralidad que puede estar presente en cualquiera de R y R2. En una modalidad particular, la cetona que es reducida es seleccionada de 1 -(4-hidroxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1 -il)-1 -propanona no racémíca que tiene la fórmula estructural II o el enantiómero de la misma, en donde R=H, y las cetonas no racémicas correspondientes en donde R es un grupo protector hidroxilo. El alcohol quiral no racémico producido a partir de esto es un compuesto 1 -(4-hidroxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1 -il)-1 -propanol correspondiente de la fórmula I o un estereoisómero del mismo, en donde R es hidrógeno, o un alcohol quiral correspondiente en donde R es un grupo protector hidroxilo. Los estereoisómeros preferidos son los enantiómeros-s/'n, (1 S.2S)- y (1 R.2R). los grupos protectores hidroxilo adecuados para R para en las fórmulas I y II se pueden encontrar en, por ejemplo, Greene y Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley & Sons, Capítulos. 2 y 3, (1991 ). Preferiblemente, los grupos protectores son seleccionados de grupos protectores trialquilsililo, grupos protectores alilo, bencilo, bencilo substituido, sulfonilo, grupos acilo, y grupos protectores alcoximetilo. Un grupo protector particularmente preferido R es bencilo. La cetona racémica que corresponde a la fórmula II con R=bencilo ha sido referida (patente de E. U. A. 5,716,961 ). Las cetonas enantioméricas que tienen la fórmula II con R=bencilo, y su enantiómero se pueden preparar a partir de la cetona racémica mediante resolución de sal diastereomérica usando el ácido di-O-benzoil tartárico enantiomérico. El rutenio, el ligando de difosfina quiral no racémico, y los componentes del ligando de amina bidentado del sistema catalizador se pueden proporcionar a la mezcla de reacción en forma individual para formar el complejo catalizador reactivo in situ o se pueden proporcionar como complejos preformados. Los complejos preformados de rutenio con el ligando de difosfina, o el ligando de amina bidentado, o ambos se pueden usar. Ejemplos de complejos preformados de rutenio con el ligando de difosfina incluyen complejos representados por la fórmula RuX2LYn, en donde X representa un átomo de halógeno o un grupo pseudo-haluro, preferiblemente cloruro o bromuro, L representa el ligando de difosfina, Y representa un ligando neutral de coordinación débil, y n es un número entero de 1 a 5. Ejemplos de Y incluyen trialquilaminas, por ejemplo trietilamina y tetrametiletilendiamina, y amidas terciarias, por ejemplo dimetilformamida. Tales complejos se pueden preparar mediante la reacción del ligando difosfina con un complejo de la fórmula [RUX2(areno)]2, donde los ejemplos del areno incluyen benceno, p-cimeno, 1 ,3,5-trimetilbenceno, y hexametilbenceno, en un solvente que comprende Y. Ejemplos de complejos preformados del rutenio con el ligando de difosfina y el ligando amina bidentado incluyen complejos representados por la fórmula RuX2LA, en donde A representa el ligando de amina bidentado. Tales complejos se pueden preparar mediante la reacción del ligando de diamina bidentado con un complejo de la fórmula RuX2LYn como se describió anteriormente. El componente rutenio del sistema catalizador, ya sea que se proporcione a la mezcla de reacción en forma separada a partir de otros componentes o se use para formar un complejo preformado con el ligando de difosfina, el ligando de amina, o ambos, se puede proporcionar por cualquier sal o complejo de rutenio capaz de formar el sistema catalizador activo en combinación con el ligando de difosfina, el ligando de amina, y la base. Esto se puede determinar a través de un análisis funcional de rutina para la actividad de hidrogenación de cetona y enantioselectividad de la manera mostrada en los ejemplos. Una fuente preferida del componente rutenio es un complejo de la fórmula [RuX2(areno)]2, como se definió anteriormente. Los ligandos de difosfina quirales no racémicos adecuados para la presente invención, son las fosfinas bis-terciarias de la fórmula general R3R4PRaPR5R6, en donde R3, R4, R5, y R6 son radiales hidrocarbilo, que pueden ser los mismos o diferentes, y Ra es un di-radical hidrocarbilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente unido en una o más estructuras cíclicas. Los grupos hidrocarbilo adecuados R3, R4, R5, R6, y los di-radicales de los mismos para Ra, incluyen grupos hidrocarbilo acíclicos, cíclicos y heterocíclicos, incluyen grupos hidrocarbilo saturados e insaturados, incluyen grupos heteroalquilo, alquilo, arilo, heteroarilo, araiquiio, alquenilo y alquinilo, y opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes que no interfieren con la química de la reacción de la invención. La quiralidad del ligando difosfina puede residir en uno o más de los grupos hidrocarbilo R3, R4, R5, R6, en el radical Ra hidrocarbilo de formación de puente, en fósforo cuando dos mono-radicales hidrocarbilo en el fósforo son diferentes (R3 ? R4, o R5 ? R6 o ambos), o combinaciones de los mismos. La quiralidad en el diradical Ra de hidrocarbilo de formación de puente se puede deber a la presencia de uno o más centros de carbono quiral o debido al atropoisomerismo. Ejemplos ilustrativos de d ¡fosfinas quirales no racémicas son los enantiómeros de 2,2'-bis(difenil-fosfino)-1 ,1 '-binaftilo (BINAP), derivados de BINAP que tienen uno o más grupos alquilo o grupos arilo conectados a uno o ambos anillos naftilo, derivados de BINAP qüe tienen 1-5 substituyentes alquilo en los anillos fenilo unidos al fósforo, por ejemplo 2,2'-bis(di-p-tolilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (ToIBINAP), 5,6,7,8,5',6',7',8'-octahidro-BINAP (HaBINAP), 2,2'-b¡s(diciclohexilfosfino)-6,6'-dimetil- ,1 '-bifenilo (BICHEP), 2,2'-bis(difenilfosfino)-6,6'-dimetoxi-1 ,1 '-bifenilo (MeOBlPHEP), 1-[1 ,2-bis-(difenilfosfino)ferrocenil]etildimetilamina (BPPFA), 2,3-bis(difenilfosfino)butano (CHIRAPHOS), 1 -ciclohexil-1 ,2-bis(difenilfosfino)etano (ClPHOS), 1-sustituido 3,4-b¡s(difenil-fosfino)pirrolidina (DEGPHOS), 2,3-0-¡sopropilideno-2,3-dihidroxi-1 ,4-bis(difenilfosfino)butano (DIOP), 1 ,2-bis[0-metoxi-fenil)-fenilfosfino]etano (DIPAMP), 2,5-disustituido 1 ,2-bis(fosfolano)bencenos (DuPHOS), por ejemplo 1 ,2-bis(2,5-dimetilfosfolano)benceno (Me-DuPHOS), sustituido 1 ,2-bis(fosfolano)etilenos (BPE), por ejemplo 1 ,2-bis(2,5-dimetilfosfolano)etileno (Me-BPE), 5,6-bis(difenilfosfino)-2-norborneno (NORPHOS), N,N'-bis-(difenilfosfino)-N,N'-bis(1-feniletil)etilendiamina (PNNP), 1 ,2-bis-(difenilfosfino)propano (PROPHOS), 2,4-bis(difenilfosfino)pentano (SKEWPHOS), [6,7,8,9-tetrahidro-dibenzo[b,d]-[1 ,6]-dioxecin-1 ,14-diil]-bis(difenilfosfina) (C4-TunaPhos), 3,4-0-isopropilideno-3,4-dihidroxi-2,5-bis(difenilfosf¡no)hexano (DIOP*), 1 ,2-b¡s{4,5-dihidro-3H-dinafto-[2,1-c:1 ',2'-e]fosfino}benceno (BINAPHANE), 1 ,1 '-bis-{4,5-dihidro-3H-dinafto-[2,1-c:1 ',2'-e]fosfino}ferroceno (f-BINAPHANE), 1 ,2-bis-[3,4-0-isopropilideno-3,4-dihidroxi-2,5-dimetilfosfolanil]-benceno (Me-KetalPhos), 1 ,1 '-bis[3,4-0-isopropilideno-3,4-dihidrox¡-2,5-dimetil-fosfolanil]ferroceno (Me-f-KetalPhos), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-diciclopentano (BICP), 1 ,2-bis-{2,5-disustituido-7- fosfabiciclo[2.2.1]hept-7-il}-bencenos (PennPhos), por ejemplo 1 ,2-bis-{2,5-dimet¡l-7-fosfabiciclo[2.2.1]hept-7-il}-benceno ( e-PennPhos), y 1 ,2-bis{1-fosfatric¡clo[3.3.0.0]undecan-1 -il}benceno (C5-Tricyclophos), y equivalentes de esto que son reconocidos por aquellos con experiencia en la técnica. Los ligandos de difosfina no racémicos preferidos comprenden una estructura 2,2'-bis-(diorgano-fosf¡no)-1 ,1 '-bis(cíclica), en donde cada ciclo de la estructura bis(cíclica) comprende 3 a 8 átomos de carbono, y en donde los átomos de carbono 1 , 1 ', 2, y 2' y la estructura bis(cíclica) están saturados. Estos ligandos se describen en detalle en la patente de E. U. A. No. 6,037,500, incorporada en la presente para referencia. Los ligandos de difosfina no racémicos preferidos que comprenden una estructura 2,2'-bis(diorgano-fosfino)-1 ,1 '-bis(cíclica) son de las fórmulas V y VI y sus enantiomeros, en donde m es 1 a 6 y en donde cada ciclo de la estructura bis(cíclica) puede ser no substituida como se muestra en las fórmulas V y VI o sustituidas además con uno o más sustituyentes seleccionados de los sustituyentes hidrocarbilo y sustituyentes que contienen heteroátomos que no interfieren con la química de la hidrogenación de cetona, y en donde R' es un grupo hidrocarbilo sustituido o no sustituido seleccionado de los grupos alquilo y grupos arilo.
V VI Los ligandos de difosfina no racémicos, particularmente preferidos son de la fórmula VI I y su enantiómero, en donde Ar es un grupo arilo.
Los grupos arilo preferidos en la fórmula VII son fenilo y mono-, di-, y trialquilfenilo, particularmente en donde alquilo es metilo. El más preferido es fenilo, el ligando siendo un 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-biciclopentilo (BICP). Los ligandos de amina aquirales adecuados para la presente invención son aminas bis-primarias de la fórmula general H2 RbNH2, en donde Rb es un di-radical de hidrocarbilo aquiral. Preferiblemente, del diradical de hidrocarbilo comprende por lo menos tres átomos de carbono, más preferiblemente por lo menos cuatro átomos de carbono, y todavía más preferiblemente por lo menos seis átomos de carbono. Los di-radicales de hidrocarbilo aquirales adecuados para Rb incluyen di-radicales aciclícos, cíclicos y heterocíclicos, incluyen di-radicales de hidrocarbilo saturados e insaturados, incluyen di-radicales alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquenilo, y alquinilo, y pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que no interfieren con la química de la reacción de la invención.
La diamina puede ser aquiral comprendiendo centros de carbono no quirales o puede ser aquiral comprendiendo un compuesto meso. Esto es, el di-radical de hidrocarbilo aquiral puede contener uno o más pares de centros de carbono quirales que se relacionan con por lo menos una de sus conformaciones mediante el plano de simetría. Por ejemplo, mientras (S,S)- y (R,R)-1 ,2-difeniletilendiamina son enantiómeros quirales, (S,R)-1 ,2-difenil-etilenodiamina es un compuesto meso aquiral. Preferiblemente, la diamina es aquiral comprendiendo centros de carbono no quirales. Ejemplos ilustrativos de compuestos de diamína aquirales que comprenden por lo menos tres átomos de carbono incluyen 1 ,3-propilenodiamina, 2-metil-1 ,2-propilen-diamina, meso-2,3-butanodiamina, meso-1 ,2-ciclopentanodiamina, meso-1 ,2-ciclo-hexanodiamina, meso-1 ,2-ciclo-heptanodiamina, meso-1 ,2-difenil-etilenodiaminas, meso-2,3-dimetilbutano-1 ,2-diamina, 1 ,2-fenilenodiamina, 2-aminobencil-amina, 1 ,8-diaminonaftaleno, y equivalentes a esto que son reconocidos por aquellos expertos en la técnica, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que no interfieran con la química de la reacción de la invención, siempre y cuando tal sustitución conserve la aquiralidad de la diamina. Las diaminas aquirales preferidas son los compuestos 1 ,2-fenilenodiamina y los compuestos 1 ,8-diamino-naftaleno, que pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los sustituyentes adecuados incluyen alquilo (por ejemplo, 4,5-d¡metil-1 ,2-fenileno-diamina), benzo (por ejemplo, 9,10-diaminofenantreno), y alcoxi (por ejemplo, 1 ,3-benzodioxol-5,6-diamina). Los ligandos de amino-tioéter adecuados para la presente invención son de la fórmula general H2NRCSR7, en donde R7 es un radical de hidrocarbilo y Rc es un di-radical de hidrocarbilo y que puede estar opcionalmente unido en una estructura cíclica. Los grupos R7 hidrocarbilo adecuados y di-radicales de los mismos para Rc incluyen grupos hidrocarbilo acíclicos, cíclicos, y heterocíclicos, incluyen grupos hidrocarbilo saturados e instaurados, incluyen grupos alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquenilo y alquinilo, y pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que no interfieran con la química de la reacción de la invención. El ligando amino-tioéter puede ser aquiral, quiral racémico o quiral no racémico, preferiblemente aquiral. Los ligandos amino-tioéter preferidos se seleccionan de 2-(alquiltio)etilaminas, 2-(alquiltio)anilinas, y equivalentes a esto que son conocidos para aquellos con experiencia en la técnica. Más preferidas son 2-(alquiltio)anilinas. Preferiblemente el grupo alquilo en la presente se selecciona de grupos alquilo Ci a C . Más preferidos son el metilo y etilo. Los ejemplos ilustrativos incluyen 2-(metiltio)anilina y 2-(etiltio)anilina. Las bases adecuadas incluyen sales inorgánicas y orgánicas básicas, preferiblemente seleccionadas de sales básicas que comprenden un catión seleccionado de un catión de metal alcalino, un catión alcalinotérreo, y un catión de amonio cuaternario y un anión básico seleccionado de aniones de hidróxido y alcoxido. Ejemplos incluyen litio, sodio, potasio y sales de amonio cuaternario de hidróxido, metóxido, etóxido, isopropóxido y t-butóxido. En una modalidad inventiva adicional de la invención, la base se selecciona de alquilanilinas, aminofosfazenos, y proazafosfatranos. Las alquilguanidinas adecuadas tienen la fórmula general VIII, en donde R8, R9, R 0, R y R12 son independientemente seleccionados de hidrógeno y grupos alquilo, con la condición de que por lo menos uno de R8, R9, R10, R11 y R2 sea un grupo alquilo.
R8R9N Preferiblemente el grupo alquilguanidina comprende dos grupos alquilo, más preferiblemente tres grupos alquilo, aún más preferiblemente cuatro grupos alquilo, y todavía más preferiblemente cinco grupos alquilo. Cualquiera de los grupos alquilo R8, R9, R10, R11 y R2 puede estar opcionalmente unido en una o más estructuras cíclicas. Un ejemplo ilustrativo de una base de tetraalquilguanidina adecuada es 1 ,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno y tetrametilguanidina. Ejemplos ilustrativos de pentaalquilguanidinas adecuadas son 7-metil-1 ,5-7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno y tetrametil-2-t-butilguanidina. Aminofosfazenos adecuados tienen la fórmula general IX, en donde R13 es seleccionado de hidrógeno y grupos alquilo, R14 es un grupo alquilo y los dos grupos R14 en cada grupo -NR14 opcionalmente pueden estar unidos en una estructura cíclica, y x es un número entero de cero a tres. R13N = P(-NR 42)x[-N=P(NR142)3](3-x) IX Ejemplos ilustrativos de aminofosfazenos adecuados incluyen triamida N,N,N',N',N",N" hexa-metil-fosforimidica (R 3 = H, R14 = metilo, x = 3, y = 0), triamida Nm-t-butil ?,?,?',?',?-,?" hexametil-fosforimidica (R 3 = t-butilo, R14 = metilo, x = 3, y = 0), (t-butil-imino)-tris(pirrolidino)-fos-forano (R13 = t-butilo, -NR 42 = pirrolidino, x = 3, y = 0), triamida N'"-[M-etil-P,P-bis-(dimetil-amino)fosfinimil]- N,N,N',N',N",N" hexametil-fosforimidica (R13 = etilo, R14 = metilo, x = 2, y = 1 ), y triamida t-butil-tris[tris(dimetilamino)-fosforanilidenojfosforimidica (R13 = t-butilo, R14 = metilo, x = 0, y = 3). Los proazafosfatranos adecuados se describen en la patente de E.U.A. No. 5,051 ,533 y tienen la fórmula general X, en donde R15, R16 y R 7 son independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo.
Preferiblemente R15, R 6, y R 7 se seleccionan de los grupos alquilo Ci a C4, más preferiblemente metilo. Un proazafosfatrano preferido, ilustrativo, es 2,8,9-trimetil-2,5,8,9-tetraaza-1 -fosfabiciclo[3.3.3]undecano (R 5=R16=R 7= metilo).
Los componentes del sistema catalizador están presentes cada uno en cantidades catalíticas, lo que significa que es menos de lo estequiométrico en relación con los reactivos cetona. La cantidad mínima del sistema catalizador en relación con el reactivo cetona puede depender de la actividad de la composición del sistema catalizador específico, la cetona específica que reaccionará, la presión de hidrógeno, las características de mezclado líquido-gas del recipiente de reacción, la temperatura de reacción, las concentraciones de los reactivos y los componentes del sistema catalizador en la solución, y el tiempo máximo permitido para la terminación de la reacción, y que fácilmente se puede determinar a través de una experimentación de rutina. En modalidades normales, la relación molar del componente rutenio del sistema catalizador con el reactivo cetona varía de cerca de 1/100 a cerca de 1/100,000, preferiblemente en la escala de cerca de 1/500 a cerca de 1/10,000. La relación molar del ligando de difosfina no racémico con el rutenio en el sistema catalizador normalmente se encuentra en la escala de cerca de 0.5 a cerca de 2.0, preferiblemente de cerca de 0.8 a cerca de 1.2, y más preferiblemente de cerca de 1. La relación molar del ligando amina bidentado con el rutenio en el sistema catalizador normalmente se encuentra en la escala de cerca de 1 a cerca de 50, y preferiblemente de cerca de 5 a cerca de 20. La relación molar de la base con el rutenio en el sistema catalizador normalmente se encuentra en la escala de cerca de 1 a cerca de 100, y preferiblemente de cerca de 5 a cerca de 50.
La reacción de hidrogenación se puede conducir sin solvente cuando la cetona en si misma es un líquido a la temperatura de reacción y es capaz de disolver el sistema catalizador. Más típicamente, la reacción de hidrogenación se realiza en un sistema de solvente que es capaz de disolver el sistema catalizador y es inerte a la reacción. El término sistema de solvente es usado para indicar que un solvente individual o una mezcla de dos o más solventes se puede usar. El término inerte a la reacción se usa para describir que el sistema de solvente no reacciona desfavorablemente con los reactivos, producto, o el sistema catalizador. No significa que el solvente no participe productivamente en la reacción deseada. Por ejemplo, mientras no se desee llevarse por la teoría, se cree que cuando la base es seleccionada de alquilguanidinas, aminofosfazenos, o proazafosfatranos y el solvente seleccionado de solventes de alcohol, el solvente de alcohol nivela la base. Esto es, estas bases desprotonan el alcohol para formar una base alcóxido en la solución de reacción. El sistema de solvente no necesita llevarse a la solución total del reactivo cetona o el producto alcohol quiral. El reactivo cetona puede ser incompletamente disuelto al inicio de la reacción o el producto alcohol quiral puede ser incompletamente disuelto al final de la reacción, o ambos. Los solventes representativos son hidrocarburos aromáticos tal como el benceno, tolueno, xileno; hidrocarburos alifáticos tal como el pentano, hexano, heptano; solventes de hidrocarburo que contienen halógeno tal como diclorometano y diclorobenceno; alquiléteres, poliéteres, y éteres cíclicos tal como metil-t-butiléter, dibutiléter, dietoximetano, 1 ,2-dimetoxietano, y tetrahidrofurano; los solventes de éster tal como acetato de etilo, solventes orgánicos que contienen heteroátomos tal como acetonitrilo, DMF y DMSO; y solventes de alcohol tal como metanol, etanol, 2-propanol, t-butanol, alcohol bencílico y lo similar; y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el sistema de solvente comprende un solvente de alcohol. Más preferiblemente, el solvente de alcohol es 2-propanol. En modalidades típicas, la mezcla de reacción se conduce adecuadamente a una temperatura de cerca de -30°C a cerca de 100°C, más típicamente de cerca de 0°C a cerca de 50°C, y más típicamente de cerca de 20°C a cerca de 40°C. La presión de hidrógeno en la reacción es normalmente al menos cerca de 1 atmósfera, y normalmente en la escala de cerca de 1 atm a cerca de 100 atm. Más típicamente, la presión de hidrógeno se encuentra en la escala de 5 atm a cerca de 20 atm. La velocidad de reacción y el tiempo para la terminación son dependientes de las identidades del reactivo cetona y los componentes del catalizador, sus concentraciones absolutas y proporciones relativas, la temperatura, la presión de hidrógeno, el mezclado gas-líquido proporcionado, y las otras condiciones de reacción. Normalmente, la reacción se deja continuar un tiempo suficiente para terminar la conversión del reactivo cetona. Para los reactivos cetona típicos, que usan los sistemas catalizadores preferidos descritos y las condiciones de reacción preferidas descritas en la presente, la reacción normalmente termina en un periodo de tiempo en la escala de cerca de algunos minutos a cerca de 24 horas, más normalmente en la escala de 1 hora a cerca de 10 horas. El alcohol quiral no racémico normalmente está formado de por lo menos 60% de exceso estereomérico, preferiblemente por lo menos de cerca de 70%, más preferiblemente por lo menos de cerca de 80%, y más preferiblemente por lo menos de cerca de 90%. Estos excesos estereoméricos se refieren a la quiralidad en el hidroxilo que tiene el átomo de carbono del grupo alcohol generado por la hidrogenación del grupo cetona. Cuando la cetona es aquiral, el alcohol quiral puede ser uno de los dos enantiomeros, y el exceso enantiomérico (e.e) es la medida de exceso estereomérico. Cuando el reactivo cetona es ya quiral, el producto alcohol quiral es un diastereómero, y en exceso diastereomérico (d.e.) es la medición apropiada formal de exceso estereomérico. Por ejemplo, cuando (2S)-1-(4-bencil-oxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-1 -propanona es hidrogenada a (1 S,2S)-1-(4-benz-oxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1 -il)-1 -propanol, el d.e. es el exceso en porcentaje del producto (1S.2S)- contra el producto no diastereoselectivo, definido como [(1 S,2S)-(1 R,2S)]/[(1 S,2S)+(1 R,2S)], y la medición de la estereoselectividad de la aceleración del nuevo centro quiral en el átomo de carbono 1. En consecuencia, el término "diastereómero no racémico" cuando se usa para referirse a un producto de alcohol quiral no racémico, se refiere a un producto con un exceso de un diastereómero contra su diastereómero con la quiralidad opuesta en el hidroxilo que lleva el átomo de carbono. Normalmente, el diastereómero no racémico es producido por al menos 60% de d.e., preferiblemente 70% de d.e., más preferiblemente 80% de d.e, y más preferiblemente 90% de d.e.
EJEMPLOS Sin una elaboración adicional, se piensa que una persona con experiencia en la técnica puede, usando la descripción anterior, utilizar la presente invención en su totalidad. Los siguientes ejemplos específicos tienen el propósito de ¡lustrar solamente la invención y no de limitar el alcance de la descripción o el alcance de las reivindicaciones de alguna manera.
PREPARACION 1 Preparación de fRuC fS.S.S.S-BICPKDMF nl: A 2.5 mg (10 microgramos-de átomo Ru) [RuCl2(benceno]2 y 5.5 mg (1 1 micromoles) de (S,S,S,S)-2,2'-bis-(difenilfosfino)-1 , 1 '-biciclopentilo (S,S,S,S-BICP) en un matraz Schlenk de 100 mi bajo nitrógeno, se añaden 10 mi de dimetilformamida desaireada, anhidra (DMF). La solución naranja resultante se calienta a 130°C durante 20 minutos, entonces se evapora a sequedad a 60-90°C bajo vacío (10 mmHg). El residuo sólido color rojo-naranja resultante, que comprende [RuCI2(S,S,S,S-BICP)(DMF)n], además se seca a 60-90°C bajo vacío por al menos una hora adicional. Una solución de muestra de 125 micromolar [RuCl2(S,S,S,S- BICP)(DMF)n] en isopropanol se prepara al disolver el residuo sólido en 80 mi de isopropanol desaireado, anhidro y almacenarlo bajo nitrógeno. Las soluciones de muestra de otras concentraciones y de [RuCl2(R,R,R,R-BICP)(DMF)n] se preparan de manera similar.
PREPARACION 2 Preparación de (2S)-1 -(4-benciloxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-feniÍ-piperidin-1 - il)-1 -propanona (fórmula II, R-bencilo) 120 g (0.289 mol) de 1-(4-benziloxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-feniliperidin-1-il)-1 -propanona racémica y 1360 mi de acetona se cargan a un matraz de 3 litros equipado con un agitador mecánico, un termómetro y un condensador de reflujo. La solución resultante se calienta a 50°C, entonces se añade ácido di-O-benzoil-D-tartárico 105 g (0.293 mol) seguido por un enjuague con 200 mi de acetona. La solución se agita a 50°C y se forma un sólido suspendido después de cerca de 25 minutos. La suspensión se agita 5 horas adicionales a 50°C, y posteriormente la mezcla se enfría a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión es filtrada y la torta sólida es lavada con 500 mi de acetona. El sólido es secado a cerca de 45°C bajo vacio (10 mmHg) durante la noche, proporcionando 191 g (86% de rendimiento) de sal de ácido (2,S)-1-(4-benciloxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-1 -propanona di-O-benzoil-D-tartárico.
A una solución de bicarbonato de sodio 51.2 g (0.61 mol) en 585 mi de agua se añade sal de ácido (2,S)-1-(4-benciloxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1 -il)-1 -propanona di-O-benzoil-D-tartárico 1 18 g (0.152 mol) seguido por 350 mi de acetato de etilo. La mezcla resultante se agita a 20-25CC durante 2 horas. La capa de acetato de etilo es separada, lavada con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 50 mi), secada sobre MgSO4/Na2SO (40g/40g) durante una hora, filtrada y combinada con enjuagues con acetato de etilo (2 x 80 mi) de las sales de secado del filtrado. La solución de acetato de etilo es reducida en volumen a cerca de 100 mi a cerca de 75°C y enfriada a temperatura ambiente. 1000 mi de heptano se añaden lentamente con agitación y la suspensión resultante se agita durante 30 minutos adicionales. La suspensión se filtra y el sólido es lavado con heptano (2 x 100 mi). El sólido es secado a 80°C bajo vacío (10 mmHg) durante 3 horas, proporcionando 58 g (92% de rendimiento de la sal) (2,S)-1 -(4-bencil-oxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-p¡peridin-1-il)-1 -propanona como la base libre, 98.6% de e.e.
Recristalízación de la base libre (2S)-cetona: 45 g de esta base libre se disuelven en 250 mi de metanol en reflujo, 50 mi de hidróxido de sodio acuoso 5 mM se añaden con agitación rápida, y la solución resultante se enfría a temperatura ambiente con un baño de agua, formando una suspensión. Después de una hora, el sólido suspendido es filtrado, lavado con hidróxido de sodio acuoso 5 mM (100 mi), posteriormente con metanol 4:1 : hidróxido de sodio acuoso 5 mM (2 x 100 mi). El sólido es secado a 80°C durante la noche bajo vacío (10 mmHg), proporcionando 43 g (95.6% de recuperación) (2S)-1-(4-benciloxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1 -il)-1-propanona 98.8% de e.e. Este material es usado para las reacciones de hidrogenación. (2R)-1 -(4-benziloxi-fenil)-2-(4-h¡droxi-4-fenil-piperid¡n-1 -il)-1-propanona puede ser preparada de manera similar usando el ácido di-O-benzoil-L-tartárico.
EJEMPLO 1 Este ejemplo ilustra el procedimiento de la invención en donde el sistema catalizador de rutenio comprende un ligando de difosfina no racémico que comprende una estructura 2,2'-bis(diorganofosfino)-1 1 -bis(cíclico), un ligando diamina aquiral y una base alcóxido. En una caja de manipulación con guantes llena de nitrógeno seco, una cubierta de autoclave de vidrio se carga con 20 mi 125 micromoiar (2.5 micromoles) de [RuCI2((S,S,S,S-BICP)(D F)n] en isopropanol, 90 mi de isopropanol, 0.5 mi 0.1 M (50 micromoles) de 4,5-dimetil-1 ,2-diamino-benceno en isopropanol. Después de agitar durante cerca de 2 minutos, 5.2 g (12.5 milimoles) de (2,S)-1 -(4-bencil-oxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-1-propanona se añade, seguido por 0.5 mi 0.2 M (100 micromoles) de isopropóxido de sodio en isopropanol. La cubierta de vidrio que contiene la suspensión resultante es sellada en un autoclave, que posteriormente se remueve de la caja de manipulación con guantes. La fase gas en el autoclave es reemplazada por hidrógeno a 18 bar. La mezcla gas-líquido entonces se agita durante 22 horas. El análisis de HPLC quiral de la mezcla de reacción muestra una conversión del 98.8% de la acetona para proporcionar (1 S,2S)-1 -(4-benzoxifenil)-2-(4-h¡droxi-4-fenil-piperidin-1-il)-1 -propanol con 99.1 % de d.e. El producto es aislado mediante filtración de la suspensión resultante, lavando el sólido con isopropanol (3 x 20 mi), y secando con vacío para obtener el producto como un sólido color blanco con un rendimiento >80%, pureza >98% y d.e. >99%.
EJEMPLO 2 Este ejemplo ilustra el procedimiento de la invención en donde el sistema catalizador de rutenio comprende un ligando de difosfina no racémico que comprende una estructura 2,2'-bis(diorganofosfino)-1 ,1 '-bis(c¡clico), un ligando de diamina aquiral y una base alquilguanidina. En una caja de manipulación con guantes llena con nitrógeno seco, un frasco de vidrio se carga con 1.0 mi 250 micromolar (0.25 micromoles) de [RuCI2(S,S,S,S-BICP)(DMF)n] en isopropanol, 9 mi de isopropanol, 50 microlitros 0.1 M (50 micromoles) de 4,5-dimetil-1 ,2-diamino-benceno en isopropanol. Después de agitar durante cerca de 2 minutos, 520 mg (1.25 milimoles) (2S)-1-(4-bencil-oxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1- il)-1-propanona se añade, seguido por 75 microlitros 0.1 M (7.5 micromoles) de tetrametil-2-t-butilguanidina en isopropanol. La cubierta de vidrio que contiene la suspensión resultante es sellada en un autoclave, que posteriormente se retira de la caja de manipulación con guantes. La fase gas en el autoclave se reemplaza por hidrógeno a 18 bar. La mezcla gas-líquido entonces se agita durante 20 horas. El análisis de HPLC quiral de la mezcla de reacción muestra una conversión del 99.5% de la acetona para proporcionar (1 S,2S)-1 -(4-benzoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-1 -propanol con 99.6% de d.e.
EJEMPLO 3 Este ejemplo ilustra el procedimiento de la invención en donde el sistema catalizador de rutenío comprende un ligando de difosfina no racémico que comprende una estructura 2,2'-bis(diorganofosfino)-1 ,1 '-bis(cíclica), un ligando de amino-tioéter y una base alquilguanidina. El procedimiento es idéntico al ejemplo 2 con las excepciones de que 50 microlitros 0.1 M (5.0 micromoles) de 2-(metiltio)anilina en isopropanol se usan en lugar de la solución de 4,5-dimetil-1 ,2-diam¡no-benceno. El análisis de HPLC quiral de la mezcla de reacción muestra una conversión del 99% de la cetona para proporcionar (1S,2S)-1-(4-benzoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-ptperidin-1 -propanol con 99.3% de d.e.
EJEMPLO 4 Este ejemplo ilustra el procedimiento de la invención en donde el sistema catalizador de rutenio comprende un ligando de difosfina no racémico que comprende una estructura 2,2'-bis(diorganofosfino)-1 ,1 '-bis(cíclica), un ligando de amino-tioéter y una base alcóxido. El procedimiento es idéntico al del ejemplo 3 con las excepciones de que 25 microlitros 0.2 M (5.0 micromoles) de isopropóxido de sodio se usan en lugar de la solución de tetrametil-2-t-butilguanidina. El análisis de HPLC quiral de la mezcla de reacción muestra una conversión del 99.1 % de la cetona para proporcionar (1 S,2S)-1 -(4-benzoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1 -il)-1 -propanol con 99.4% de d.e.
EJEMPLO 5 (2R)-1 -(4-bencil-oxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piper¡din-1 -il)-1-propanona es hidrogenada en solución de isopropanol a temperatura ambiente bajo una presión de 18 bar de hidrógeno durante 1 hora al usar [RuCI2(( . . .R-BICP)(DMF)n], 4,5-dimetil-1 ,2-diaminobenceno, e isopropóxido de sodio en las propociones molares cetona:Ru:BICP:diamina:base = 500:1 :1 :5:20. El análisis de HPLC quiral de la muestra de reacción muestra una conversión del 98.8% de la cetona para proporcionar (1 R,2R)-1 -(4-benzoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1 -il)-1 -propanol con 98.2% de d.e.
EJEMPLO 6 El procedimiento es idéntico al del ejemplo 5 con la excepción de que el enantiómero (2S) de la 1 -(4-bencil-oxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1 -il)-1-propanona reacciona nuevamente usando el ligando (R,R,R,R)-B\CP. El análisis HPLC quiral de la mezcla de reacción muestra una conversión del 99.5% de la cetona para proporcionar (1 R,2R)-1 -(4-benzoxifenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1 -il)-1 -propanol con 92.0% de d.e. Este ejemplo muestra la producción de un anti-enantiómero del producto. Los ejemplos 5 y 6 tomados en conjunto muestran que la quiralidad generada en el carbono 1 mediante la reducción de la cetona al alcohol, es predominantemente controlada por la quiralidad del catalizador que comprende el ligando difosfina quiral, y solo relativamente en forma débil influenciada por la quiralidad en el carbono 2 de la cetona. Ya sea que la (2R)-cetona (ejemplo 5) o la (2S)-cetona (ejemplo 6) se reduzca usando el ligando (R,R,R,R)-B\CP, la quiralidad generada en el alcohol es predominantemente (1 R) por más de 90% de d.e.
EJEMPLO 7 a 27 (2R)-1-(4-benc¡l-ox¡-fenil)-2-(4-h¡drox¡-4-fen¡l-piperidin-1 -il)-1-propanona es hidrogenada en solución de isopropanol a temperatura ambiente durante 4 a 14 horas bajo una presión de 18 bar de hidrógeno usando un sistema catalizador provisto por [RuCl2((R,R,R,R-BICP)(DMF)n], un ligando amina bidentado, y una base en las proporciones molares cetona: Ru:BICP:amina:base = 500:1 :1 :5:20. El ligando amina, la base, la conversión de la cetona, y el d.e. del (1S,2S)-1 -(4-benz-oxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1 -il)-1 -propanol resultante se proporcionan en el cuadro 1 . Las abreviaturas son como siguen: Me2PhDN: 4,5-dimetilaminofenilen-1 ,2-diamina MeSAN: 2-(metiltio)anilina EtSAN: 2-(etiltio)anilina ¡PrSAN: 2-(isopropiltio)anilina EtSEN: 2-(etiltio)etilamina ¡PrONa: isopropóxido de sodio H-P1 : triamida N,N,N',N',N",N"-hexametil-fosforimídica tBu-P1 : triamida N"'-t-butil-N,N,N',N',N",N"-hexametil-fosforimidica Et-P2: triamida N'"-[N-etil-P,P-bis(dimetil-amino)fosf¡nimil]-N,N,N',N',N",N"-hexa-metil-fosforimídica tBu-P4: tnamida t-but¡l-tr¡s[tr¡s(d¡metil-am¡no)-fosforanil¡deno]-fosforimídica TAPBU: 2,8,9-tr¡met¡l-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfa-bic¡clo[3.3.3]-undecano TBD: 1 ,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno eTBD: 7-metil-1 ,5-7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno e4G: tetrametilguanidina tBuMe4G. Tetrametil-2-t-butilguanidina BTPP: (t-butil-imino)-tris(pirrolidino)-fosforano CUADRO 1 Ejemplo amina base (%) de conv. (%) d.e. 7 Me2PhDN ¡PrONA 98.6 98.1 8 Me2PhDN H-P1 99.6 96.6 9 Me2PhDN tBu-P1 99.5 97.9 10 Me2PhDN Et-P2 99.5 98.0 1 1 Me2PhDN tBu-P4 99.6 98.6 12 Me2PhDN TBD 99.6 98.6 13 Me2PhDN TEPBU 98.6 98.1 14 Me2PhDN MeTBD 99.5 98.2 15 Me2P DN Me4G 60.7 98.0 16 e2PhDN tBuMe4G 99.5 98.4 17 MeSAN ¡PrONa 99.4 94.9 18 MeSAN tBuMe4G 98.7 94.4 19 MeSAN MeTBD 99.3 94.3 20 MeSAN BRPP 99.4 94.9 21 MeSAN tBu-P1 99.5 94.8 22 EtSAN ¡PrONa 99.1 98.4 23 EtSAN tBuMe4G 99.4 98.3 24 EtSAN MeTBD 99.5 98.4 25 EtSAN BTPP 99.4 98.5 26 iPrSAN BTPP 66.5 94.2 27 EtEN iPrONa 99.2 63.3 Todas las publicaciones y solicitudes de patentes citadas en esta especificación están incorporadas en la presente para referencia, como si cada publicación individual o solicitud de patente fuera específica e individualmente indicada a incorporarse para referencia. Aunque la invención antenor ha sido descrita con algún detalle a manera de ilustración y ejemplo, para propósitos de claridad y entendimiento, será fácilmente obvio para aquellos con experiencia en la técnica que en vista de las enseñanzas de la invención ciertos cambios y modificaciones se pueden realizar a esta sin desviarse de la esencia o alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (2)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1 - Un procedimiento para la preparación de un diasterómero no racémico seleccionado de los compuestos 1-(4-hidroxi-fenil)-
2-(4-hidrox¡-4- fenil-piperidin-1 -il)-1 -propanol de la fórmula estructural I y estereosiomeros de los mismos; en donde R es seleccionado de hidrógeno y grupos protectores hidroxilo, que comprende la hidrogenación de una cetona no racémica correspondiente seleccionada de compuestos de 1 -(4-hidroxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil- piper¡din-1-il)-1-propano de la fórmula estructural II y enantiómeros de los mismos. en presencia de un sistema catalizador que comprende rutenio, un ligando difosfina no racémico, un ligando amina bidentado seleccionado de amino-tioéteres y diaminas aquirales, y una base. 2. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el ligando difosfina no racémico comprende una estructura 2,2'-bis(diorganofosfino)-1 ,1'-bis(cíclica). 3. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el ligando difosfina no racémico es seleccionado de enantiómeros de ligandos difosfina que tienen la fórmula estructural en donde Ar es un grupo arilo. 4 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Ar es fenilo. 5. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque el ligando amaina bidentado es un amino-tioéter. 6. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el amino-tioéter es una 2-(alquiltio)anilina. 7. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque la 2-(alquiltio)anilina es seleccionada de 2-(metiltio)anilina y 2-(etiltio)anilina. 8. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque el ligando amina bidentado es una diamina aquiral. 9. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque la diamina aquiral comprende centros de carbono no quirales. 10. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque la diamina aquiral es una 1 ,2-fenilenodiamina. 11 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la base es seleccionada de sales inorgánicas y orgánicas básicas, alquilguanidinas, aminofosfazenos, y proazafosfatranos. 12. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque la base es seleccionada de alquilguanidinas, aminofosfasenos, y proazafosfatranos. 13. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la base es una alquilguanidina. 14. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque la base es una pentaalquilguanidina. 15. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el grupo protector hidroxilo es bencilo. 16. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el diastereómero es un diastereómero-s/'n. 17. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el diastereómero-s/n es el diastereómero (1 S.2S). 18. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el diastereómero-s/'n es formado por lo menos con cerca de 90% de exceso diastereomérico. 19. - Un procedimiento para la preparación de (1 S,2S)-1-(4-benzoxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-1 - a través de hidrogenación catalítica de (2S)-1 -(4-bencil-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-1 -propano usando un sistema catalizador que comprende rutenio, un ligando (S,S,S,S)-2,2'-bis-(d¡ar¡lfosf¡no)-1 ,1'-diciclopentano, un ligando 1 ,2-fenileno diamina y una base. 20.- Un procedimiento para la preparación de (1 S,2S)-1-(4-be nzoxi-fe n il )-2-(4-h id roxi-4-feni l-pi perid in-1 -il )- 1 - a través de hidrogenación catalítica de (2S)-1 -(4-bencil-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1 -il)-1-propanona usando un sistema catalizador que comprende rutenio, un ligando (S,S,S,S)-2,2'-bis-(diarilfosfino)-1 ,1 '-diciclopentano, un ligando 2-(alquiltio)anilina y una base.
MXPA04006207A 2002-01-24 2003-01-24 Procedimiento para la preparacion de compuestos sin-1-(4 -hidroxi-fenil)-2 -(4-hidroxi-4- fenil-piperidin- 1-il)-1- propanol no racemicos. MXPA04006207A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/057,826 US6743921B2 (en) 2002-01-24 2002-01-24 Process for the preparation of nonracemic syn-1-(4-hydroxy-phenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenyl-piperidin-1-yl)-1-propanol compounds
PCT/US2003/002290 WO2003062181A1 (en) 2002-01-24 2003-01-24 PROCESS FOR THE PREPARATION OF NONRACEMIC SYN-1-(4-HYDROXY-PHENYL)-2-(4-HYDROXY-4-PHENYL.PIPERIDIN-1Yl)-1-PROPANOL COMPOUNDS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA04006207A true MXPA04006207A (es) 2005-04-19

Family

ID=27609485

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA04006207A MXPA04006207A (es) 2002-01-24 2003-01-24 Procedimiento para la preparacion de compuestos sin-1-(4 -hidroxi-fenil)-2 -(4-hidroxi-4- fenil-piperidin- 1-il)-1- propanol no racemicos.

Country Status (8)

Country Link
US (4) US6743921B2 (es)
EP (1) EP1497245A1 (es)
JP (1) JP2005516036A (es)
AU (1) AU2003214902A1 (es)
BR (1) BR0307120A (es)
CA (1) CA2471389A1 (es)
MX (1) MXPA04006207A (es)
WO (2) WO2003062180A1 (es)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2493228A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-05 Degussa Ag Process for the preparation of 3-hydroxy-(2-thienyl)propanamines
DE60317533T2 (de) * 2002-09-26 2008-09-18 Shell Internationale Research Maatschappij B.V. Verfahren zur hydroformylierung von ethylenisch ungesättigten verbindungen mittels einer zweizähnigen diphosphin-zusammensetzung mit einer verbrückenden gruppe enthaltend sp2-hybridisierte und an die phosphoratome gebundene kohlenstoffatome
JP5009613B2 (ja) * 2003-06-13 2012-08-22 ベーリンガー・インゲルハイム・インテルナツィオナール・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 不斉合成における使用のためのキラル配位子
EP1824816A4 (en) * 2004-10-14 2008-01-02 Wuxi Pharma Tech Co Ltd A NEW METHOD FOR THE PRODUCTION OF NONTRACEMIC, LOW-CHAINED alpha-AMINO-ACID DERIVATIVES
EP1674458A1 (en) * 2004-12-27 2006-06-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Process for obtaining enantiomers of cizolirtine
EP1674465A1 (en) 2004-12-27 2006-06-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Process for obtaining enantiomers of thienylazolylalcoxyethanamines
EP1757571A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Process for the homogeneous hydrogenation of ketones using ruthenium catalytic systems.
EP1792887A1 (en) * 2005-12-05 2007-06-06 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Process for the homogeneous hydrogenation of ketones using ruthenium catalytic systems
US7842762B2 (en) * 2007-08-08 2010-11-30 Ppg Industries Ohio, Inc. Electrodepositable coating composition containing a cyclic guanidine
HUE026181T2 (en) 2008-08-27 2016-05-30 Codexis Inc Ketoreductase polypeptide for the preparation of 3-aryl-3-hydroxypropanamine from 3-aryl-3-ketopropanamine
WO2010025287A2 (en) 2008-08-27 2010-03-04 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the production of 3-aryl-3-hydroxypropanamine from a 3-aryl-3-ketopropanamine
EP2346918B1 (en) * 2008-11-10 2013-09-18 Dow Global Technologies LLC An isocyanate trimerisation catalyst system, a precursor formulation, a process for trimerising isocyanates, rigid polyisocyanurate/polyurethane foams made therefrom, and a process for making such foams
CN102442891A (zh) * 2010-10-12 2012-05-09 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 达泊西汀的中间体化合物的制备方法
US8563560B2 (en) 2011-02-25 2013-10-22 Ppg Industries Ohio, Inc. Preparation of bicyclic guanidine salts in an aqueous media
US9068089B2 (en) 2013-03-15 2015-06-30 Ppg Industries Ohio, Inc. Phenolic admix for electrodepositable coating composition containing a cyclic guanidine
US9688874B2 (en) 2013-10-25 2017-06-27 Ppg Industries Ohio, Inc. Method of making a bicyclic guanidine-cured acrylic coating
CN107382751B (zh) * 2017-07-31 2019-10-25 瑞阳制药有限公司 盐酸达泊西汀的制备方法

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US95056A (en) * 1869-09-21 Improvement in coffee-pots
US57826A (en) * 1866-09-04 Improvement in portable railroads
US4321414A (en) 1980-08-26 1982-03-23 The Halcon Sd Group, Inc. Catalytic hydrogenation of glycolaldehyde to produce ethylene glycol
EP0369864B1 (en) * 1988-11-18 1994-03-09 Sumitomo Chemical Company Limited Process for producing aromatic amines
EP0512415B1 (de) * 1991-05-03 1997-08-06 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur enantioselektiven Synthese von 2(R)-Benzylbernsteinsäuremonoamid-Derivaten
US5334791A (en) * 1992-05-22 1994-08-02 Ligands Inc. Hydrogenation process with transition metal catalysts derived from bifunctional phosphorus-nitrogen ligands
EP0718265B1 (en) 1994-12-07 2000-08-23 Nkk Corporation Method for producing an alcohol
US5554778A (en) * 1995-01-31 1996-09-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Ruthenium hydrogenation catalysts
JPH11505828A (ja) * 1995-05-26 1999-05-25 ファイザー・インコーポレーテッド パーキンソン症候群の治療用の選択的ｎｍｄａアンタゴニスト含有組合せ
TW450807B (en) 1995-09-15 2001-08-21 Pfizer Pharmaceutical compositions for treating tinnitus comprising neuroprotective agents
ATE259819T1 (de) * 1996-06-14 2004-03-15 Penn State Res Found Durch übergangsmetallkomplexe mit zyklischen chiralen liganden katalysierte asymmetrische synthese
FR2750423B1 (fr) * 1996-06-28 1998-08-14 Rhone Poulenc Chimie Procede d'hydrogenation asymetrique d'un compose cetonique
GB9706321D0 (en) * 1997-03-26 1997-05-14 Zeneca Ltd Catalytic hydrogenation
US6207868B1 (en) * 1997-06-13 2001-03-27 The Penn State Research Foundation Asymmetric synthesis catalyzed by transition metal complexes with chiral ligands
JP4144814B2 (ja) 1997-09-05 2008-09-03 長谷川香料株式会社 光学活性アルコール化合物の製造方法
DK0901977T3 (da) 1997-09-10 2002-11-25 Ferag Ag Indretning til drejning af i en skælformation fremkommende produkter
US6242262B1 (en) * 1997-10-24 2001-06-05 The University Of North Carolina At Chapel Hill Method and apparatus for screening catalyst libraries
KR20010031960A (ko) * 1997-11-12 2001-04-16 토마스 제이. 모나한 키랄 아민 옥사졸리닐 리간드에 기초한 전이금속 촉매 반응
DE19801248A1 (de) * 1998-01-15 1999-07-22 Merck Patent Gmbh Perfluor-n-alkansulfonsäure-Derivate
AU4952199A (en) * 1998-05-18 1999-12-06 Penn State Research Foundation, The Catalytic asymmetric hydrogenation, hydroformylation, and hydrovinylation via transition metal catalysts with phosphines and phosphites
GB9821067D0 (en) 1998-09-29 1998-11-18 Zeneca Ltd Transfer hydrogenation process
US20010007872A1 (en) * 1998-10-01 2001-07-12 Frank S. Menniti Method of treating acute, chronic and/or neuropathic pain
GB9919118D0 (en) 1999-08-14 1999-10-13 Avecia Ltd Transfer hydrogenation process
NL1013183C2 (nl) 1999-09-30 2001-04-02 Dsm Nv Katalysator voor asymmetrische transferhydrogenering.
US6534657B2 (en) * 2000-02-10 2003-03-18 The Penn State Research Foundation Chiral ferrocene phosphines and their use in asymmetric catalytic reactions
MXPA02012678A (es) * 2000-03-30 2004-09-10 Chirotech Technology Ltd Complejos de rutenio-difosfina y su uso como catalizadores.
YU27801A (sh) * 2000-04-28 2003-04-30 Pfizer Products Inc. Postupak za dobijanje trihidrata mezilatne soli 1-(4- hidroksifenil)-2-(4-hidroksi-4-fenilpiperidin-1-il)-1-propanola i korisnih intermedijera
YU27701A (sh) * 2000-04-28 2003-04-30 Pfizer Products Inc. Postupak za dobijanje trihidrata mezilatne soli 1-(4- hidroksifenil)-2-(4-hidroksi-4-fenilpiperidin-1-il)1-propanola
WO2002008169A1 (en) * 2000-07-24 2002-01-31 Chirotech Technology Limited Ruthenium complexes and their use in asymmetric hydrogenation
IL145584A0 (en) * 2000-10-02 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Nmda nr2b antagonists for treatment
DE10050625A1 (de) 2000-10-12 2002-04-18 Erdoelchemie Gmbh Strukturierte Mehrzweckpackungen und deren Verwendung
GB2369311B (en) * 2000-11-24 2002-12-11 Membrane Extraction Tech Ltd Separating phase transfer agents

Also Published As

Publication number Publication date
US20030171213A1 (en) 2003-09-11
US20030181319A1 (en) 2003-09-25
US20030144521A1 (en) 2003-07-31
US6806378B2 (en) 2004-10-19
US20030181318A1 (en) 2003-09-25
CA2471389A1 (en) 2003-07-31
BR0307120A (pt) 2004-12-28
WO2003062181A1 (en) 2003-07-31
EP1497245A1 (en) 2005-01-19
AU2003214902A1 (en) 2003-09-02
WO2003062180A1 (en) 2003-07-31
WO2003062181A8 (en) 2004-07-08
JP2005516036A (ja) 2005-06-02
US6743921B2 (en) 2004-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA04006207A (es) Procedimiento para la preparacion de compuestos sin-1-(4 -hidroxi-fenil)-2 -(4-hidroxi-4- fenil-piperidin- 1-il)-1- propanol no racemicos.
EP2563799B1 (en) Ruthenium complex and method for preparing optically active alcohol compound
US20110092712A1 (en) Novel Ruthenium Complexes Having Hybrid Amine Ligands, Their Preparation And Use
WO2005097733A1 (en) Process for the preparation of enantiomerically enriched beta amino acid derivatives
JP2005516036A6 (ja) 非ラセミｓｙｎ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−プロパノ−ル化合物の製造方法
WO2002008169A1 (en) Ruthenium complexes and their use in asymmetric hydrogenation
US9255049B2 (en) Ruthenium complex and method for preparing optically active alcohol compounds using the same as a catalyst
Ma et al. A New Phosphine‐Amine‐Oxazoline Ligand for Ru‐Catalyzed Asymmetric Hydrogenation of N‐Phosphinylimines
JP2022538350A (ja) Ｒｕ－ＰＮＮ錯体存在下でのエステルのアルコールへの水素化
EP2264000B1 (en) Method for producing optically active aminoalcohol compound using ruthenium compound
JP2005525426A (ja) ルテニウム錯体を触媒として用いた不活性イミンの水素添加法
US9328079B2 (en) Process for producing optically active amine
KR100787946B1 (ko) 전달 수소화 방법
EP3609859B1 (en) Chiral metal complex compounds
WO2003061826A1 (en) Process for preparing nonracemic chiral alcohols
EP1334976B1 (en) Novel phosphine compound, transition metal complex containing said compound as ligand and asymetric synthesis catalyst containing said complex
CA1314047C (en) Optically active iridium complexes, a process for their preparation and their use
CA2610095A1 (en) Chiral diphosphonites as ligands in the ruthenium-catalyzed enantioselective reduction of ketones, .beta.-ketoesters and ketimines
EP1465726A1 (en) Process for preparing nonracemic chiral alcohols
WO2003061825A1 (en) Process for preparing nonracemic chiral alcohols
US20110028718A1 (en) Paracyclophane-based ligands, their preparation and use in catalysis
JP5616976B2 (ja) ジアステレオ選択的にアルコール化合物を製造する方法及びルテニウム化合物
KR100542868B1 (ko) 이미다졸 염을 포함하는 키랄 비스포스핀을 함유하는 전이금속착물, 이의 중간체 화합물 및 상기 전이금속착물의 제조방법
Johnston Mechanistic studies of the hydrogenation of imino bonds
Chang Transition metal-catalyzed asymmetric hydrogenation for synthesis of chiral amines