JP2005516036A - 非ラセミｓｙｎ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−プロパノ−ル化合物の製造方法 - Google Patents

非ラセミｓｙｎ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−プロパノ−ル化合物の製造方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、1−(4−ベンゾキシ−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペ
リジン−１−イル)−1−プロパノールの非ラセミジアステレオマ−の調製方法であって、ルテニウム、非ラセミジホスフィンリガンド、アミノ−チオエーテル類およびアキラルジアミンから選択される２座アミンリガンド、および塩基を含む触媒系を使用し、相当する非ラセミ1−(4−ベンゾキシ−フェニル)−2−(4ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル)−1−1−プロパンの水素化によって調製する方法を提供する。

Description

発明の詳細な説明
発明の分野
本発明は、概して非ラセミキラルアルコ−ルの調製に関する。本発明は、式Ｉの1−(4
−ヒドロキシ−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル)
−1−プロパノ−ル化合物の非ラセミジアステレオマ−、またはそのステレオアイソマー
（ここで、Ｒは水素またはヒドロキシル保護基である）の新規な製造方法に関する。
Figure 2005516036
 本発明は、より具体的にはケトンの不斉水素化による非ラセミキラルアルコ−ルの調製に関する。本発明は、式ＩI の相当する非ラセミケトン化合物、またはそのエナンチオマーの不斉水素化による式Ｉの化合物の調製に関する。
Figure 2005516036
 式 I の化合物は、製剤的に活性な化合物として、およびそれへの合成中間体として有
用である。例えば、(1S,2S) 立体化学配置を有する式Ｉの非ラセミ化合物でＲが水素である化合物は、NMDS (N−メチル−D−アスパラギン酸) 受容体 アンタゴニスト活性を示し
、脳外傷および他の中枢神経系状態の処置に有用である。Ｒがアルキル基またはヒドロキシル保護基である化合物は、Ｒが水素である式Ｉの化合物の調製に有用である。
背景技術
ケトンは、ルテニウム、ホスフィンリガンド、１，２−ジアミン、およびアルカリ塩基である触媒系を使用して水素化することにより、ラセミキラルアルコ−ルに変換することができる。芳香族およびヘテロ芳香族ケトンは、ルテニウム、適当なエナンチオマー性ジホスフィンリガンド、エナンチオマー性１，２−ジアミン、およびアルカリ塩基である触媒系を使用して水素化して非ラセミキラルアルコ−ルとすることができる。Angew. Chem.
Int. Ed., vol. 40, (2001), 40−73；米国特許 No. 5,763,688； J. Am. Chem. Soc., vol. 117 (1995), 2675−2676； J. Org. Chem., vol. 64 (1999), 2127−2129。同様に
、そのようなケトンは、相当するラセミキラル1,2−ジアミンを使用して形成された触媒
系を用いることによって、非ラセミキラルアルコ−ルに水素化することができ、ここで活性ジアステレオマ−性ルテニウム触媒はエナンチオマー性ジホスフィンリガンドとラセミキラル1,2−ジアミンの“相応する（matched）”エナンチオマーと形成され、ラセミキラ
ル 1,2−ジアミンの“相応でない（unmatched）”エナンチオマーとのジアステレオマ−
性ルテニウム錯体がもし形成されてもそれは相対的に非活性である。Angew. Chem. Int. Ed., vol. 40, (2001), 40−73； 欧州特許出願 0,901,977； J. Am. Chem. Soc., vol. 120 (1998), 1086−1087。イソプロパノール中のルテニウム, S−2,2’−ビス(ジフェニ
ルホスフィノ)−１，1’−ビナフチル (S−BINAP)、アキラルエチレンジアミンおよび水
酸化カリウム触媒系が、1’−アセトナフトンを (R)−1−(1−ナフチル)エタノールに57%鏡像体過剰率で水素化すると報告されている。アキラルエチレンジアミンの代わりに相当するエナンチオマー性 (S,S)−1,2−ジフェニルエチレンジアミンを有する触媒系が、1’−アセトナフトンを同一条件下で(R)−1−(1−ナフチル)エタノールへ97%鏡像体過剰率にて水素化すると報告されている。Angew. Chem. Int. Ed., vol. 40, (2001), 40−73； J. Am. Chem. Soc., vol. 117 (1995), 2675−2676.
エナンチオマー性(1S,2S)−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル)−1−プロパノール (式 I, R=H)調製の従来の方法(米
国特許 No. 5,716,961)は、以下の工程を含む。1) 式II でRがベンジルであるラセミケトンの水素化還元により、式 I のRがベンジルであるラセミsyn−エナンチオマーを調製す
る ( (1S,2S)と(1R,2R) 立体配置が等量) ； 2) 触媒性水素化分解による脱ベンジル化にて、式ＩのRがHであるラセミsyn−エナンチオマーを調製する；3) D−(−)−酒石酸を使
用したラセミsyn−エナンチオマーのジアステレオマ−性塩分割にて、式 I で RがHであ
る (1S,2S)−エナンチオマーの D−酒石酸塩を調製する；そして 4) D−酒石酸塩の中和
により、 (1S,2S)−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−４−フェニル
−ピペリジン−１−イル)−1−プロパノール遊離塩基 (式 IでRがH)を調製する。その遊離塩基をさらにメタンスルホン酸と反応させ、メシレート塩３水素化物を調製する。この方法では、第１工程で形成されたsyn−エナンチオマーのラセミ混合物の半分は、好まし
くない (1R,2R) 立体配置を有し、それは続く分割工程で分離され捨てられなければなら
ない。
関連した出願(U.S. Serial No. 09/840,580、２００１年４月２３日出願)は、syn−エ
ナンチオマーのより効率的なD−(−)−酒石酸分割を可能とするプロセス改良、および遊
離塩基への中間変換なしにD−(−)−酒石酸塩のメシレート塩への直接変換について記載
している。
関連出願では(Serial No. 09/840,668、２００１年４月２３日出願) 、ラセミケトン出発原料の両方のエナンチオマーが、ジアロイルD−酒石酸を使用した動的分割（dynamic resolution）によって (2S)−エナンチオマー (式IIでRがベンジル)のジアロイルD−酒石酸塩に変換されている。遊離塩基への中和の後、エナンチオマー的に純粋なケトンが水素化物で還元されて、式 I でRがベンジルである(1S,2S)−エナンチオマーが調製される。
脱ベンジル化にて、(1S,2S)−1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル)−1−プロパノール (式 IでRがH)を調製し、それは続
いてそのメシレート塩に変換される。両方のエナンチオマーがひとつに変換されるケトンの動的分割は、好ましくないエナンチオマーが捨てられる従来のプロセスでのアルコールの不経済な分割をしなくてよい。
発明の概要
本発明は、ルテニウム、非ラセミキラルジホスフィンリガンド、アミノチオエーテルおよびアキラルジアミンから選ばれる２座アミンリガンド、および塩基を含む触媒系を使用して、ケトンの水素化による非ラセミキラルアルコールの製造方法を提供する。その発明者らは、驚くべきことに背景技術の開示に反し、ケトンの高度にエナンチオ選択的な水素化による非ラセミキラルアルコールを得る目的で、ルテニウム、非ラセミキラルジホスフィンリガンド、アミンリガンド、および塩基を含む触媒系を使用した場合には、キラルジ
アミンリガンドは必要ではないということを発見した。従って、本発明は、ルテニウム、非ラセミキラルジホスフィンリガンドおよび塩基を含む触媒系を使用した場合に、モノアミンチオエーテルおよびアキラルジアミンから選ばれる２座アミンリガンドを使用し、ケトンの非ラセミキラルアルコールへの高度にエナンチオ選択的な水素化を提供する。
一群の態様では、塩基はアルキルグアニジン類、アミノフォスファゼン類、およびプロアザフォスファトラン類（proazaphosphatranes）から選択される。
一特定の態様では、本発明は式Ｉの構造を有する1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル)−1−プロパノールおよびそのス
テレオアイソマーから選択される非ラセミジアステレオマ−（ここでＲが水素またはヒドロキシル保護基である）の製造方法であって、ルテニウム、非ラセミキラルジホスフィンリガンド、アミノ−チオエーテル類およびアキラルジアミン類から選ばれる２座アミンリガンド、および塩基を含む触媒系を使用して、式IIを有する相当する非ラセミ 1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル)−1−プロパノン化合物またはそのエナンチオマーの水素化による製造方法を提供する。
発明の詳細な説明
特に断りがなければ、明細書および特許請求の範囲で使用されている以下の用語は、以下に示した意味を有する：
“アルキル”とは、その頭に示された炭素数を有する、直鎖飽和１価炭化水素基または分岐飽和１価炭化水素基、あるいは環状飽和１価炭化水素基をいう。例えば、(C1−C6)アルキルは、メチル, エチル, n−プロピル, 2−プロピル, tert−ブチル, ペンチル, シクロペンチル, シクロヘキシル等を含む意味である。ここでのそれぞれの定義で (例えば、アルキル, アルケニル, アルコキシ, アラルキルオキシ)頭にアルキル部分の主鎖炭素原
子数が示されていないときは、その基または部分は、１２またはそれ以下の主鎖炭素原子である。２価アルキル基は、その頭に示された炭素原子数を有する、直鎖飽和２価炭化水素基または分岐飽和２価炭化水素基をいう。例えば、２価 (C1−C6)アルキルは、メチレ
ン, エチレン, プロピレン, 2−メチルプロピレン, ペンチレン等を含む意味である。
“アルケニル”は、その頭に示された炭素原子数を有し、少なくとも一つの２重結合を含む、直鎖１価炭化水素基または分岐１価炭化水素基をいう。たとえば、(C2−C6)アルケニルは、エチニル, プロペニル等を含む意味である。
“アルキニル”は、少なくとも一つの３重結合を含み、その頭に示された炭素原子数を有する、直鎖１価炭化水素基または分岐１価炭化水素基をいう。例えば、(C2−C6)アルキニルは、エチニル, プロピニル等を含む意味である。
“アルコキシ”、“アリールオキシ”、“アラルキルオキシ”または“ヘテロアラルキルオキシ”は、−OR基のことであり、Ｒがここで定義すしているそれぞれアルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルであって、例えば、メトキシ, フェノキシ, ベンジルオキシ, ピリジン−2−イルメチルオキシ等である。
“アリール”とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノおよびヘテロアルキルから選択される１つ〜４つ、好ましくは１つ、２つまたは３つの置換基で独立的に置換されている６〜１０環原子の単環または二環芳香族炭化水素基をいう。より特定的には、アリールという用語には、制限的でない例として、フェニル、ビフェニル、1−ナ
フチル、および2−ナフチル、およびその誘導体が含まれる。
“アラルキル”とは、 アリール基がアルキル基に結合し、アルキル部分を通して分子
の残りの部分に結合している基をいう。アラルキル基の例としては、ベンジル、フェニルエチル等がある。
“ヘテロアルキル”とは、シアノ、アルコキシ、アミノ、モノ− またはジ−アルキル
アミノ、チオアルコキシ等から独立的に選択される一つ、二つまたは三つの置換基を有する本明細書にて定義されるアルキル基であり、ヘテロアルキル基のその分子の残りの部分との結合は、ヘテロアルキル基の炭素原子を通しての結合であると理解される。
“ヘテロアリール”とは、Ｎ，Ｏ，またはＳから選択される一つ、二つまたは三つの環ヘテロ原子を含み、他の環原子は炭素である、少なくとも一つの芳香族環を有する５〜１２環原子の単環または二環基であり、ヘテロアリール基の結合点は芳香族環上であると理解される。そのヘテロアリール環は、場合によりアルキル, ハロ, ニトロ, シアノ, ヒドロキシ, アルコキシ, アミノ, アシルアミノ, モノアルキルアミノ, ジ−アルキルアミノ, ヘテロアルキルから選択される一つ〜四つの、好ましくは一つまたは二つの置換基で独立的に置換されている。より特定的には、ヘテロアリールという用語には、限定的ではないが、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、またはベンゾチエニル、およびそれらの誘導体が含まれる。
概念的意味において、本発明は、式IIIのケトンから式IV（立体化学を示していない）
のキラルアルコールの調製方法を提供する。本発明における使用に適したケトンは、Ｒ１とＲ２が異なっていて、そして場合によりＲ１およびＲ２の片方または両方がキラルセンターを有するものである。
Figure 2005516036
 式IIIおよびIVのＲ１とＲ２は、それぞれ独立的にヒドロカルビル基である。好ましい
ヒドロカルビル基R1および R2 は、非環式, 環式, およびヘテロ環式ヒドロカルビル基を含み、それらは飽和および不飽和ヒドロカルビル基を含み、アルキル, ヘテロアルキル, アリール, ヘテロアリール, アラルキル, アルケニル,およびアルキニル基、およびその
組み合せを含み、そして場合により本発明の反応化学を妨げない一つまたは二つの置換基で置換されていてもよい。R1およびR2 は、環式構造で相互に結合していてもよい。R1 とR2,の好ましい組み合せは、R1が場合により置換されたアルキル基であり、R2 が場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール基である。
R1とR2は、独立的にキラルまたはアキラルである。しかし、本明細書にてキラルアルコール中で使用されている形容詞“キラル”という用語は、特にR1 とR2のそれぞれが結合
している炭素原子上でのキラルをいい、そのキラリティーはケト基のその中心での水素化により生じる。それは、R1またはR2中に存在するかもしれないキラリティーのことではない。
ある特定の態様では、還元されるケトンは、構造式IIを有し、ＲがＨである、非ラセミ1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−
イル)−1−プロパノンまたはそのエナンチオマー、およびRがヒドロキシル保護基である
相当する非ラセミケトンである。それから得られる非ラセミキラルアルコールは、式Ｉの化合物でＲが水素である相当する1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−
４−フェニルピペリジン−１−イル)−1−プロパノールまたはそのステレオアイソマー、あるいはＲがヒドロキシル保護基である相当するキラルアルコールである。 好ましいス
テレオアイソマーは、syn−エナンチオマー、 (1S,2S)−および(1R,2R)である。式 I お
よびII中のＲの好ましいヒドロキシル保護基は、たとえばGreene and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, John Wiley & Sons, Chaps. 2 and 3, (1991)中に記載されている。好ましくは保護基は、トリアルキルシリル保護基、アリル, ベンジル, 置換ベンジル, スルホニル保護基, アシル基, およびアルコキシメチル保護基から選択される。特に好ましい保護基Rはベンジルである。
式IIでＲがベンジルである相当するラセミケトンは、報告されている(米国特許 No. 5,716,961)。式IIでＲがベンジルであるケトンエナンチオマーおよびそのエナンチオマーは、ラセミケトンからジ−O−ベンゾイル酒石酸エナンチオマーを使用したジアステレオマ
−塩分割によって調製することができる。
触媒系のルテニウム, 非ラセミキラルジホスフィンリガンド、および２座アミンリガンド成分は、in situ で反応触媒錯体を形成するように個々に反応混合物として提供することができ、あるいはあらかじめ形成された錯体して提供することもできる。ジホスフィンリガンドまたは２座アミンリガンドと、あるいはその両方とルテニウムのあらかじめ形成された錯体を使用することができる。
ジホスフィンリガンドとルテニウムのあらかじめ形成された錯体の例は、式RuX2LYn（
ここでX はハロゲン原子または擬ハライド基、好ましくはクロライドまたはブロマイドであり、Lはジホスフィンリガンド、Yは弱く配位した中性リガンド, そしてnは１から５の
整数である）で示される錯体を含む。Yの例には、トリアルキルアミン、例えばトリエチ
ルアミン、およびテトラメチルエチレンジアミン、および第３級アミド、例えばジメチルホルムアミドが含まれる。そのような錯体は、ジホスフィンリガンドと式 [RUX2(アレー
ン)]2の錯体との反応により調製することができる（ここでアレーン（arene）の例には、Ｙを含む溶媒中のベンゼン、p−シメン、1,3,5−トリメチルベンゼン、およびヘキサメチルベンゼンを含む）。
あらかじめ形成されたジホスフィンリガンドと２座アミンリガンド両方とのルテニウム錯体の例は、Aが２座アミンリガンドである式RuX2LAで表される錯体を含む。そのような
錯体は、上述のように式 RuX2LYnの錯体と２座ジアミンリガンドとの反応で調製される。
他の成分とは別に反応混合物として提供される、またはジホスフィンリガンド、アミンリガンドとのあらかじめ形成された錯体を形成するために使用される場合、あるいはその両方の場合、触媒系のルテニウム成分は、ジホスフィンリガンド、アミンリガンドおよび塩基と組み合せた活性触媒系を形成することができるいずれかのルテニウム塩または錯体によって提供される。これは、実施例に示す方法で、ケトン水素化活性およびエナンチオ選択性の常用の作用評価試験によって決定することができる。ルテニウム成分の好ましい種は、上述のように式 [RuX2(アレーン)]2 の錯体である。
本発明の適当な非ラセミキラルジホスフィンリガンドは、一般式 R3R4PRaPR5R6のビス
−tertホスフィン類であり、ここでR3, R4, R5, およびR6 は同じまたは異なったヒドロ
カルビル基であり、Raはヒドロカルビル２価基であり、そのいずれかが場合により一つまたはそれ以上の環式構造に結合していてもよい。適当なヒドロカルビル基R3, R4, R5, R6, およびRaのジラジカルは、非環式、環式、およびヘテロ環式ヒドロカルビル基を含み、それは飽和および不飽和ヒドロカルビル基を含み、アルキル, ヘテロアルキル, アリール, ヘテロアリール, アラルキル, アルケニル, およびアルキニル基を含み、場合により本発明の反応化学を妨げない一つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
ジホスフィンリガンドのキラリティーは、ヒドロカルビル基R3, R4, R5, R6 の一つま
たはそれ以上において、ヒドロカルビル基 Raにおいて、リン上の２つのヒドロカルビル
１価基が異なる場合(R3 ≠ R4, または R5≠ R6,またはその両方)のリン上、またはそれ
らの組合せで存在する。ヒドロカルビル２価基Raでのキラリティーは、一つ又はそれ以上のキラル炭素中心の存在のため、またはアトロプ異性体によるものである。
非ラセミキラルジホスフィン類の例示的な例は、以下のエナンチオマーである：2,2’
−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)−1,1’−ビナフチル (BINAP) 、一つまたは両方のナフチル環に結合している一つ又はそれ以上のアルキル基またはアリール基を有するBINAP誘
導体、リンと結合しているフェニル環上の1−5 アルキル置換基を有するBINAP 誘導体、
例えば 2,2’−ビス(ジ−p−トリルホスフィノ)−1,1’−ジナフチル (ToIBINAP)、5,6,7,8,5’,6’,7’,8’−オクタヒドロ−BINAP (H8BINAP)、2,2’−ビス(ジシクロヘキシル
ホスフィノ)−6,6’−ジメチル−1,1’−ビフェニル (BICHEP)、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−6,6’−ジメトキシ−１，1’−ビフェニル (MeOBIPHEP)、1−[1,2−ビス(
ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジメチルアミン (BPPFA)、2,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン (CHIRAPHOS)、1−シクロヘキシル−1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン (CYCPHOS)、1−置換3,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ピロリジン (DEGPHOS)、2,3−O−イソプロピリデン−2,3−ジヒドロキシ−1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)
ブタン (DIOP)、1,2−ビス[(O−メトキシ−フェニル)フェニルホスフィノ]エタン(DIPAMP)、2,5−２置換1,2−ビス(ホスホラノ)ベンゼン類 (DuPHOS)、例えば 1,2−ビス(2,5−ジメチルホスホラノ)ベンゼン (Me−DuPHOS)、置換1,2−ビス(ホスホラノ)エチレン類 (BPE)、例えば 1,2−ビス(2,5−ジメチルホスホラノ)エチレン(Me−BPE), 5,6−ビス(ジフェ
ニルホスフィノ)−2−ノルボルネン (NORPHOS)、N,N’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)
−N,N’−ビス(1−フェニルエチル)エチレンジアミン(PNNP)、1,2−ビス−(ジフェニルホスフィノ)プロパン(PROPHOS)、2,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ペンタン(SKEWPHOS)、 [6,7,8,9−テトラヒドロ−ジベンゾ [b,d]−[1,6]−ジオキセシン−1,14−ジイル]−ビス(ジフェニルホスフィン) (C4−TunaPhos)、3,4−O−イソプロピリデン−3,4−ジヒドロキシ−2,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)ヘキサン (DIOP*)、1,2−ビス{4,5−ジヒドロ−3H−ジナフト−[2,1−c:1’,2’-e]ホスフィノ}ベンゼン (BINAPHANE)、1,1’−ビス−{4,5−ジヒドロ−3H−ジナフト[2,1−c:1’,2’-e]ホスフィノ}フェロセン (f−BINAPHANE)、1,2−ビス−[3,4−O−イソプロピリデン−3,4−ジヒドロキシ−2,5−ジメチルホスフォラニル]−ベンゼン (Me−KetalPhos), 1,1’−ビス[3,4−O−イソプロピリデン−3,4−ジヒドロキシ−2,5−ジメチル−ホスフォラニル]フェロセン (Me−f−KetalPhos), 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ジシクロペンタン (BICP), 1,2−ビス−{2,5−２置
換−7−ホスファビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル}−ベンゼン類 (PennPhos)、例えば 1,2−ビス−{2,5−ジメチル−7−ホスファビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル}−ベンゼン (Me−PennPhos)、および1,2−ビス{1−ホスファトリシクロ[3.3.0.0]ウンデカン−1−イル}ベンゼン (C5−トリシクロホス)、および当業者に認識されるそれらの同等物。
好ましい非ラセミジホスフィンリガンド類は、2,2’−ビス−(ジオルガノ−ホスフィノ)−１，1’−ビス(環式)構造（ここでビス(環式) 構造のそれぞれの環は３〜８炭素原子
を含み、ビス(環式) 構造上の1, 1’, 2, および 2’炭素原子は飽和である）を含む。これらのリガンド類は米国特許 No. 6,037,500に詳細に記載されていて、ここに参照として
援用する。2,2’−ビス−(ジオルガノ−ホスフィノ)−1,1’−ビス(環式) 構造の好まし
い非ラセミジホスフィンリガンド類は、式V およびVI 、およびそのエナンチオマー類（mが1から6で、ビス(環式) 構造のそれぞれの環が式VおよびVIに示すように置換されていないか、またはさらにケトン水素化化学を妨げないヒドロカルビル置換基およびヘテロ原子含有置換基から選択される、一つ又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、そしてR’がアルキル基およびアリール基から選択される置換または非置換ヒドロカルビル基）
を含む。
Figure 2005516036
 特に好ましい非ラセミジホスフィンリガンドは、式 VＩI およびそのエナンチオマーであって、Arがアリール基の場合である。
Figure 2005516036
 式 VＩＩ中の好ましいアリール基は、フェニルおよびモノ−、ジ−、およびトリアルキルフェニル、特にアルキルがメチルの場合である。もっとも好ましいのは、フェニルで、リガンドが2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビシクロペンチル (BICP)であ
る場合である。
本発明において適当なアキラルジアミンリガンドは、一般式 H2NRbNH2のビス−第1級アミンで、Rｂがアキラルヒドロカルビル２価基の場合である。 好ましくは、ヒドロカルビル２価基は、少なくとも３炭素原子、より好ましくは少なくとも４つの炭素原子、そして最も好ましくは少なくとも６炭素原子を含む。 Rbの適当なアキラルヒドロカルビル２価
基は、非環式、環式、ヘテロ環式ヒドロカルビル基を含み、それは飽和および不飽和ヒドロカルビル基を含み、アルキル, ヘテロアルキル, アリール, ヘテロアリール, アラルキル, アルケニル, およびアルキニル２価基を含み、場合により本発明の反応化学を妨げない一つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
ジアミンは、キラル炭素中心を有しないアキラルであるか、またはメソ化合物を含むアキラルである。すなわち、アキラルヒドロカルビル２価基は、対称面によるコンフォメーションの少なくとも一つに関係しているキラル炭素中心の一つ又はそれ以上の組を含むことができる。例えば、(S,S)− および (R,R)−1,2−ジフェニルエチレンジアミンはキラ
ルエナンチオマーであるが、 (S,R)−1,2−ジフェニルエチレンジアミンはアキラルメソ
化合物である。好ましくは、ジアミンはキラル炭素中心を含まないアキラルである。
少なくとも３つの炭素原子を含むアキラルジアミン化合物の例示的な例は、1,3−プロ
ピレンジアミン、2−メチル−1,2−プロピレン−ジアミン、メソ−2,3−ブタンジアミン
、メソ−1,2−シクロペンタンジアミン、メソ−1,2−シクロ−ヘキサン−ジアミン、メソ−1,2−シクロ−ヘプタン−ジアミン、メソ−1,2−ジフェニルエチレンジアミン類、メソ−2,3−ジメチル−ブタン−1,2−ジアミン、1,2−フェニレンジアミン、2−アミノベンジル−アミン、1,8−ジアミノナフタレン、および当業者に認識されるそれらの均等物を含
み、それらのいずれも本発明の反応化学を妨げない一つ又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、そのような置換基はジアミンのアキラリティーを保持して与えられる。
好ましいアキラルジアミン類は、1,2−フェニレンジアミン化合物および1,8−ジアミノ−ナフタレン化合物であり、置換されていても置換されていなくてもよい。適当な置換基は、アルキル(例えば4,5−ジメチル−1,2−フェニレンジアミン)、ベンゾ (例えば9,10−ジアミノフェナントレン), およびアルコキシ (例えば, 1,3−ベンゾジオキソール−5,6
−ジアミン)を含む。
本発明の適当なアミノ−チオエーテルリガンドは、一般式 H2NRcSR7で表され、ここでR7はヒドロカルビル基であり、Rcはヒドロカルビル２価基であり、場合により環式構造に
結合している。ヒドロカルビル基R7およびRcの２価基の適当なヒドロカルビル基は、非環式、環式、ヘテロ環式ヒドロカルビル基を含み、それは飽和および不飽和ヒドロカルビル基を含み、アルキル, ヘテロアルキル, アリール, ヘテロアリール, アラルキル, アルケニル, およびアルキニル基を含み、場合により本発明の反応化学を妨げない一つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。アミノ−チオエーテルリガンドは、アキラル、ラセミキラル、または非ラセミキラルであってもよく、このましくはアキラルである。
好ましいアミノ−チオエーテルリガンド類は、2−(アルキルチオ)エチルアミン類、2−(アルキルチオ)アニリン類、および当業者に認識されるそれらの均等物から選択される。最も好ましくは、2−(アルキルチオ)アニリン類である。好ましくは、ここでのアルキル
基は、C1〜C4アルキル基から選択される。最も好ましくは、メチルおよびエチルである。例示的な例には、2−(メチルチオ)アニリンおよび2−(エチルチオ)アニリンが含まれる。
適切な塩基には、塩基性無機および有機塩、好ましくはアルキル金属カチオン、アルカリ土類カチオンおよび４級アンモニウムカチオンから選択されるカチオン、および水酸化物およびアルコキシドアニオンから選択される塩基性アニオンを含む塩基性塩から選択される。例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、および水酸化物、メトキシド、エトキシド、イソプロポキシド、およびｔ−ブトキシドの４級アンモニウム塩が含まれる。
本発明の更なる発明の態様では、塩基はアルキルグアニジン類、アミノフォスファゼン類、およびプロアザフォスファトラン類から選択される。
適当なアルキルグアニジン類は、一般式VIIIを有し、ここでR8, R9, R10, R11, およびR12 は独立的に水素およびアルキル基から選択される（但し、R8, R9, R10, R11, およびR12 の少なくとも一つはアルキル基である）。
Figure 2005516036
 好ましくは、アルキルグアニジンは、２つのアルキル基、より好ましくは３つのアルキル基、さらにより好ましくは４つのアルキル基、およびもっとも好ましくは５つのアルキル基を含む。アルキル基R8, R9, R10, R11, およびR12のいずれも、場合により一つ又は
それ以上の環式構造と結合していてもよい。適当なテトラアルキルグアニジン塩基の例示
的な例は、1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デス−５−エンおよびテトラメチルグアニジンである。適当なペンタアルキルグアニジン類の例示的な例は、7−メチル−1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デス−５−エンおよびテトラメチル−2−t−ブチルグアニジンであ
る。
適当なアミノフォスファゼン類は、一般式IXを有し、ここでR13 は水素およびアルキル基から選択され、R14 はアルキル基であり、そしてそれぞれの−NR14基上の２つのR14 基は、場合により環式構造に結合していてもよく、xは０から３の整数である。
Figure 2005516036
 適当なアミノフォスファゼン類の例示的な例は、N,N,N’,N’,N”,N”ヘキサ−メチル
−ホスホイミジックトリアミド (R13 = H, R14= メチル, x = 3, y = 0), N’’’−t−
ブチル−N,N,N’,N’,N”,N”−ヘキサメチル−ホスホイミジックトリアミド (R13= t−
ブチル, R14 = メチル, x = 3, y = 0), (t−ブチル−イミノ)−トリス(ピロリジノ)−ホス−ホラン (R13= t−ブチル, −NR14 2 = ピロリジノ, x = 3, y = 0), N”’−[N−エチル−P,P−ビス−(ジメチル−アミノ)ホスフィニミル]−N,N,N’,N’,N”,N”−ヘキサメ
チル−ホスホイミジックトリアミド (R13 = エチル, R14 = メチル, x = 2, y = 1), お
よびt−ブチル−トリス[トリス(ジメチルアミノ)−ホスホラニリデン]ホスホイミジック
トリアミド (R13 = t−ブチル, R14 = メチル, x = 0, y = 3)を含む。
適当なプロアザフォスファトラン類は、米国特許 No. 5,051,533に記載されており、一般式Xを有し、ここでR15, R16, およびR17は独立的に水素およびアルキル基から選択される。
Figure 2005516036
 好ましくはR15, R16, およびR17 はC1 から C1アルキル基から選択され、もっとも好ましくはメチルである。例示的な好ましいプロアザフォスファトランは、2,8,9−トリメチ
ル2,5,8,9−テトラアザ−1−ホスファビシクロ[3.3.3]ウンデカン (R15=R16=R17=メチル)である。
触媒系の成分は、ケトン反応物に関して化学量論より少ない触媒量でそれぞれ存在する。ケトン反応物に関して触媒系の最小量は、特定の触媒系成分の活性、反応すべきケトンの種類、水素圧、反応容器のガス液体混合特性, 反応温度、溶液中の反応物および触媒成分の濃度、および反応完結までに許される最大時間に依存し、ルーチンな実験で速やかに決定することができる。典型的な態様では、触媒系のルテニウム成分とケトン反応物のモル比は、約1/100〜約1/100,000の範囲、好ましくは約1/500〜約1/10,000の範囲である。
触媒系中の非ラセミジホスフィンリガンドのルテニウムに対するモル比は、典型的には約0.5〜約2.0の範囲であり、好ましくは約0.8〜約1.2、そしてもっとも好ましくは約１である。触媒系中の２座アミンリガンドのルテニウムに対するモル比は、典型的には約1〜
約50の範囲、および好ましくは約5 〜約20の範囲である。触媒系中の塩基のルテニウムに対するモル比は、典型的には約1〜約100の範囲、および好ましくは約5〜約50の範囲であ
る。
ケトン自身が反応温度で液体で、触媒系を溶解することができれば、水素化反応は溶媒なしに行うことができる。より典型的には、水素化反応は触媒系を溶解することができ、反応不活性な溶媒中で行う。溶媒系という用語は、単一溶媒または２つ以上の溶媒の混合物が使用することができることを意図して用いられている。反応不活性という用語は、触媒系が、反応物、生産物、または触媒系と好ましくい反応をしないことを意味する。それは、溶媒が好ましい反応で生産的に関与しないことを意味するものではない。例えば、理論に固執したくはないが、塩基がアルキルグアニジン類、アミノフォスファゼン類、またはプロアザフォスファトラン類から選択され、溶媒がアルコール溶媒から選択される場合、そのアルコールはその塩基を標準化すると考えられる。すなわち、それらの塩基は、反応溶液中でアルコールを脱プロトン化してアルコキシド塩基を形成する。
溶媒系は、ケトン反応物またはキラルアルコール産物の完全な溶液を生じる必要はない。ケトン反応物は、反応の開始において不完全に溶解していてもよく、またはキラルアルコール産物は反応の最後で不完全に溶解していてもよく、またはその両方であってもよい。
代表的溶媒は、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン；脂肪族炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン； ハロゲン含有炭化水素溶媒、例えばジクロ
ロメタン、およびクロロベンゼン；アルキルエーテル類、ポリエーテル類、および環式エーテル類、例えばメチル−t−ブチル−エーテル、ジブチルエーテル、ジエトキシメタン
、1,2−ジメトキシエタン、およびテトラヒドロフラン； エステル溶媒、例えばエチルアセテート、ヘテロ原子含有有機溶媒、例えばアセトニトリル、DMFおよびDMSO；およびア
ルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール、2−プロパノール、 t−ブタノール、 ベンジルアルコール等；およびその混合物である。好ましくは、溶媒系は、アルコール溶媒を含む。もっとも好ましくは、アルコール溶媒は2−プロパノールである。
典型的な態様では、反応は約−３０℃から約１００℃、より典型的には約０℃〜約５０℃、そして最も典型的には約２０℃〜約４０℃の温度で適切に行われる。反応の水素圧は、典型的には少なくとも約 1気圧、そして典型的には約１気圧〜約１００気圧の範囲である。最も好ましくは、水素圧は約5気圧〜約２０気圧の範囲である。
反応率と反応終了までの時間は、ケトン反応物および触媒成分の特性、それらの絶対濃度および相対比、温度、水素圧、与えられるガス−液体混合、および他の反応条件に依存する。典型的には、反応はケトン反応物の変換が終了するのに十分な時間継続させる。記載した好ましい触媒系および記載した好ましい反応条件を使用し、典型的なケトン反応物の場合は、反応は典型的に約数分〜約２４時間の範囲、より典型的には約１時間から約１０時間の範囲内で終了する。
非ラセミキラルアルコールは、典型的には少なくとも約60%立体異性過剰、好ましくは
少なくとも約70%、より好ましくは少なくとも約80%、そして最も好ましくは少なくとも約90%立体異性過剰で形成される。それらの立体異性過剰は、ケトン基の水素化により生じ
るアルコール基のヒドロキシル結合炭素でのキラリティーをいう。ケトンがアキラルである場合、キラルアルコールは２つのエナンチオマーの一つであり、そしてそのエナンチオマー過剰率(e.e.)は、立体異性過剰の測定である。ケトン反応物がすでにキラルである場合、キラルアルコール産物はジアステレオマ−であり、ジアステレオマ−過剰 (d.e.)は
、立体異性過剰の正式に適切な測定である。例えば、(2S)−1−(4−ベンジル−オキシ−
フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル)−1−プロパノンが(1S,2S)−1−(4−ベンゾズ−オキシ−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−４−フェニル−
ピペリジン−１−イル)−1−プロパノールに水素化される場合、そのd.e. は (1S,2S)−産物対その非ジアステレオ選択的産物の％過剰であり、[(1S,2S)−(1R,2S)] / [(1S,2S)+(1R,2S)]として定義され、一位炭素での新しいキラルセンターの生成の立体選択性の測定である。従って、非ラセミキラルアルコール産物を意味して使用される場合は、“非ラセミジアステレオマ−”という用語は、一つのジアステレオマ−対ヒドロキシル−結合炭素での逆のキラリティーでのジアステレオマ−の過剰での産物をいう。典型的には、非ラセミジアステレオマ−は少なくとも60% d.e.、好ましくは70% d.e.、より好ましくは80% d.e.そしてもっとも好ましくは90% d.e.で生産される。
実施例
さらに詳細に示すことなく、当業者は前述の記載に基づいて十分な程度に本発明を使用することをできると確信する。以下の実施例は、単に本発明を例示する目的を意図したものであり、いかなる意味においても開示の範囲または特許請求の範囲を狭めることを意図したものではない。
調製例 1
[RuCl 2 (S,S,S,S−BICPI)(DMF)n]の調製:
100 ml Schlenk フラスコ 中の2.5 mg (10 マイクログラム−原子Ru) [RuCl2(ベンゼン)]2 および5.5 mg (11 マイクロモル) (S,S,S,S)−2,2’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビシクロペンチル (S,S,S,S−BICP)に、窒素下、１０ ml 無水脱気ジメチルホルムアミド (DMF)を添加した。得られたオレンジ色の液を１３０℃で２０分間熱して、
６０〜９０℃で真空条件下(10 mmHg)で蒸発させて乾燥した。得られた[RuCl2(S,S,S,S−BICP)(DMF)n]を含むオレンジ−赤色固体残査をさらに６０〜９０℃真空条件下で少なくと
もさらに一時間乾燥した。
80 ml 無水脱気イソプロパノール中にその固体残査を溶解することによって、イソプロパノール中の125 マイクロモル [RuCl2((S,S,S,S−BICP)(DMF)n)保存液を調製し、窒素下で保存した。他の濃度の保存液および[RuCl2((R,R,R,R−BICP)(DMF)n)の保存液も同様に
調製した。
調製例 2
(2S)−1−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリ
ジン−１−イル)−1−プロパノン (式II, R−ベンジル)の調製:
120 g (0.289 mol) ラセミ1−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−
４−フェニルピペリジン−１−イル)−1−プロパノンおよび1360 mlアセトンをメカニカ
ルスターラー、温度計および還流凝縮器の付いた3リットルフラスコに添加した。得られ
た溶液を５０℃で温め、105 g (0.293 mol)のジ−O−ベンゾイル−D−酒石酸を添加して、次に２００mlアセトン洗浄した。 その溶液を50℃で攪拌し、約２５分後に懸濁固体を形成した。その懸濁液をさらに５時間５０℃で攪拌し、その混合物を一時間かけて室温まで冷却した。その懸濁液をフィルターにかけ、その固体ケーキを500 mlアセトンで洗浄した。その固体を約45℃真空下(10 mmHg)終夜乾燥し、191 g (86%収率) (2,S)−1−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル)
−1−プロパノン ジ−O−ベンゾイル−D−酒石酸塩を得た。
585 ml 水中の51.2 g (0.61 mol) 重炭酸ナトリウム溶液に118 g (0.152 mol) (2S)−1−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル)−1−プロパノン ジ−O−ベンゾイル−D−酒石酸塩を添加し、350 mlエチルアセ
テートで洗浄した。得られた混合物を20〜25℃２時間攪拌した。そのエチルアセテート
層を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウム (2 x 50 ml)で洗浄し、MgSO4/Na2SO4 (40 g/40 g)で一時間乾燥し、フィルターにかけ、そしてフィルター上の乾燥塩のエチルアセテート洗浄液(2 x 80 ml)を組み合わせた。そのエチルアセテート溶液を約７５℃にて約１００
ｍｌに減液し、室温まで冷却した。攪拌しながら1000 mlヘプタンを徐々に添加し、得ら
れた懸濁液をさらに３０分間攪拌した。その懸濁液をフィルターにかけ、その固体をヘプタン(2 x 100 ml)で洗浄した。その固体を80℃真空下(10 mmHg)３時間乾燥し、58 g (塩からの収率９２%)(2S)−1−(4−ベンジル−オキシ−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−４
−フェニル−ピペリジン−１−イル)−1−プロパノンの遊離塩基として98.6% e.eのもの
を得た。
(2S)−ケトン遊離塩基の再結晶:
この遊離塩基45 gを250 ml還流メタノールに溶解し、50 ml の5 mM 水性水酸化ナトリ
ウムを高速で攪拌しながら添加し、そして得られた溶液を水浴中で周囲温度に冷却し、懸濁液を調製した。一時間後、その懸濁した固体をフィルターにかけ、5 mM水性水酸化ナトリウム(100 ml)、次に4:1 メタノール、5 mM 水性水酸化ナトリウム (2 x 100 ml)で洗浄した。その固体を80℃にて終夜真空下(10 mmHg)で乾燥し、43 g (95.6% 回収率) (2S)−1−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−
１−イル)−1−プロパノン, 98.8% e.e.を得た。この物質は水素化反応に使用した。
(2R)−1−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペ
リジン−１−イル)−1−プロパノンは、ジ−O−ベンゾイル−L−酒石酸を使用して同様に調製することができる。
実施例１
この実施例は、ルテニウム触媒系が2,2’−ビス(ジオルガノホスフィノ)−1,1’−ビス(環式)構造を含む非ラセミジホスフィンリガンド、アキラルジアミンリガンドおよびアルコキシド塩基を含む、本発明の製造方法を例示している。
乾燥窒素を満たしたグローブボックス中で、ガラスオートクレーブライナー（glass autoclave liner）に20 ml のイソプロパノール中125 マイクロモル (2.5 マイクロモル)[RuCl2((S,S,S,S−BICP)(DMF)n)、90 mlイソプロパノール、0.5 ml のイソプロパノール中0.1 M (50マイクロモル) 4,5−ジメチル−1,2−ジアミノ−ベンゼンを装填した。約２分間攪拌した後、5.2 g (12.5 ミリモル) (2S)−1−(4−ベンジル−オキシ−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル)−1−プロパノンを添加、次に0.5
ml のイソプロパノール中0.2 M (100 マイクロモル) イソプロポキシドナトリウムを添
加した。得られた懸濁液を含有するガラスライナーをオートクレーブ中でシールしてグローブボックスから取り出した。オートクレーブ中のガス層を１８バールで水素に置換した。そのガス−液体混合物を２２時間攪拌した。反応混合物のキラルHPLC分析は、ケトンの98.8% 転換を示し、(1S,2S)−1−(4−ベンゾキシフェニル)−2−(4−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル)−1−プロパノールを99.1% d.e.で生成した。
その産物は得られた懸濁液をフィルターにかけ、イソプロパノール (3 x 20 ml)にて固形分を洗浄し、真空下で乾燥することにより分離し、> 80%収率 、 > 98%純度、> 99% d.e.で白い粉を得た。
実施例２
本実施例は、本発明の製造方法で、2,2’−ビス(ジオルガノ−ホスフィノ)−1,1’−ビス(環式)構造を含む非ラセミジホスフィンリガンド、アキラルジアミンリガンドおよびアルキルグアニジン 塩基を含むルテニウム触媒系での例である。
乾燥窒素を満たしたグローブボックス内で、ガラスバイアルに、1.0 mlのイソプロパノール中250 マイクロモル (0.25 マイクロモル) [RuCl2((S,S,S,S−BICP)(DMF)n) 、9 ml
イソプロパノール、50マイクロリットルのイソプロパノール中0.1 M (5.0 マイクロモル)
4,5−ジメチル−1,2−ジアミノ−ベンゼンを装填した。約２分間攪拌後、520 mg (1.25 ミリモル) (2S)−1−(4−ベンジル−オキシ−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−ピペリジン−１−イル)−1−プロパノンを添加、さらに75マイクロリットルのイソプロパノール中0.1 M (7.5 マイクロモル) テトラメチル−2−t−ブチルグアニジンを添
加した。得られた懸濁液を含むそのガラスライナーをオートクレーブ内でシールし、グローブボックスから出した。オートクレーブ内のガス層を１８バール水素置換した。そのガス−液体混合物を２０時間攪拌した。反応生成物のキラルHPLC分析は、 ９９．５％のケ
トンからの転換率で、 (1S,2S)−1−(4−ベンゾキシフェニル)−2−(4−ヒドロキシ−４
−フェニル−ピペリジン−１−イル)−1−プロパノールを99.6% d.e.で生じた。
実施例３
本実施例は、本発明の製造方法で、2,2’−ビス(ジオルガノ−ホスフィノ)−1,1’−ビス(環式)構造を含む非ラセミジホスフィンリガンド、アミノ−チオエーテルリガンドおよびアルキルグアニジン塩基を含むルテニウム触媒系での例である。
手順は、50マイクロリットルのイソプロパノール中0.1 M (5.0 マイクロモル) 2−(メ
チルチオ)アニリンを4,5−ジメチル−1,2−ジアミノ−ベンゼン溶液の代わりに用いた以
外は実施例２と同一で行った。反応生成物のキラルHPLC分析は、ケトンの転換率99.0% で
(1S,2S)−1−(4−ベンゾキシフェニル)−2−(4−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジ
ン−１−イル)−1−プロパノールを99.3% d.e.で生じた。
実施例４
本実施例は、本発明の製造方法で、2,2’−ビス(ジオルガノ−ホスフィノ)−1,1’−ビス(環式)構造を含む非ラセミジホスフィンリガンド、アミノ−チオエーテルリガンドおよびアルコキシド塩基を含むルテニウム触媒系での例である。
手順は、25マイクロリットルのイソプロパノール中0.2 M (5.0 マイクロモル) イソプ
ロポキシドナトリウムをテトラメチル−2−t−ブチルグアニジン溶液の代わりに用いた以外は実施例３と同一で行った。反応生成物のキラルHPLC分析は、ケトンの転換率９９．１％で(1S,2S)−1−(4−ベンゾキシフェニル)−2−(4−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル)−1−プロパノールを99.4% d.e.で生じた。
実施例５
(2R)−1−(4−ベンジル−オキシ−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−４−フェニル−ピ
ペリジン−１−イル)−1−プロパノンをイソプロパノール溶液中で、１８バール水素、一時間室温で、[RuCl2((R,R,R,R−BICP)(DMF)n), 4,5−ジメチル−1,2−ジアミノ−ベンゼ
ンおよびイソプロポキシドナトリウムを使用して、ケトン:Ru:BICP:ジアミン:塩基= 500:1:1:5:20のモル比という条件下にて水素化した。反応生成物のキラルHPLC分析は、ケトンの転換率98.8%で (1R,2R)−1−(4−ベンゾキシフェニル)−2−(4−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル)−1−プロパノールを98.2% d.e.にて生じた。
実施例６
手順は、1−(4−ベンジル−オキシ−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−４−フェニル−
ピペリジン−１−イル)−1−プロパノンの(2S) エナンチオマーを(R,R,R,R)−BICP リガ
ンドを使用して反応させた以外は、実施例５の手順と同一で行った。反応生成物のキラルHPLC分析は、ケトンの転換率９９．５％で(1R,2S)−1−(4−ベンゾキシ−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル)−1−プロパノールを92.0% d.e.で生じた。
この実施例は、生成物のアンチ−エナンチオマーの製造を示す。
実施例５および６は共に、キラルジホスフィンリガンドを含む触媒のキラリティーによって主にコントロールされたケトンのアルコールへの還元による１位炭素に生じるキラリティーで、ケトンの２位炭素でのキラリティーには相対的に弱くしか影響されないことを示している。(2R)−ケトン (実施例５)または (2S)−ケトン (実施例６)が(R,R,R,R)−BICPリガンドを使用して還元され、そのアルコール中に生じるキラリティーは、主に (1R)
で90% d.e.以上である。
実施例７−２７
(2S)−1−(4−ベンジル−オキシ−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−４−フェニル−ピ
ペリジン−１−イル)−1−プロパノンをイソプロパノール溶液中で、１８バール水素、４〜１４時間室温で、[RuCl2((S,S,S,S−BICP)(DMF)n)、２座アミンリガンドおよび塩基を
使用して、ケトン:Ru:BICP:アミン:塩基= 500:1:1:5:20のモル比という条件下にて水素化した。アミンリガンド、塩基、ケトンの転換率、および得られた(1S,2S)−1−(4−ベンズ−オキシ−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル)−1−プロパノールを表１に示す。略語は以下に示す:

Me2PhDN: 4,5−ジメチルアミノフェニレン−1,2−ジアミン
MeSAN: 2−(メチルチオ)アニリン
EtSAN: 2−(エチルチオ)アニリン
iPrSAN: 2−(イソプロピルチオ)アニリン
EtSEN: 2−(エチルチオ)エチルアミン
iPrONa: イソプロポキシドナトリウム
H−P1: N,N,N’,N’,N”,N”−ヘキサメチル−ホスホイミジックトリアミド
tBu−P1: N”’−t−ブチル−N,N,N’,N’,N”,N”−ヘキサメチル−ホスホイミジック
トリアミド
Et−P2: N”’−[N−エチル−P,P−ビス(ジメチル−アミノ)ホスフィニミル]N,N,N’,N
’,N”,N”−ヘキサ−メチル−ホスホイミジックトリアミド
tBu−P4: t−ブチル−トリス[トリス(ジメチル−アミノ)−ホスホラニリデン]−ホスホ
イミジックトリアミド
TAPBU: 2,8,9−トリメチル2,5,8,9−テトラアザ−1−ホスファビシクロ[3.3.3]−ウン
デカン
TBD: 1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デス−５−エン
MeTBD: 7−メチル−1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デス−５−エン
Me4G: テトラメチルグアニジン
tBuMe4G: テトラメチル−2−t−ブチルグアニジン
BTPP: (t−ブチル−イミノ)−トリス(ピロリジノ)−ホスホラン
Figure 2005516036
 本明細書で引用した全ての文献および特許出願を、それぞれの文献または特許出願が特定的に個別に参照として援用されると示されているかのように、ここに参照として援用する。前述の発明は、明確な理解のために例示および実施例をしめすことにより幾分詳細に記述したが、本発明の開示に基づき当業者にとって、添付の特許請求の範囲の範囲から離れることなく変更および修正をなし得ることは明白であろう。

Claims (20)

  1. 式Ｉの1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジ
    ン−１−イル)−1−プロパノ−ル化合物、
    ここでＲは水素およびヒドロキシル保護基から選択される、
    およびそのステレオアイソマーから選択される非ラセミジアステレオマ−の製造方法であって、
    Figure 2005516036
     ルテニウム、非ラセミキラルジホスフィンリガンド、アミノ−チオエーテル類およびアキラルジアミン類から選ばれる２座アミンリガンド、および塩基を含む触媒系の存在下、式IIの1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−
    １−イル)−1−プロパノン化合物またはそのエナンチオマーから選択される相当する非ラセミケトンの水素化工程を含む、製造方法。
    Figure 2005516036
  2. 非ラセミジホスフィンリガンドが2,2’−ビス(ジオルガノホスフィノ)−1,1’−ビス(
    環式) 構造を含む、請求項１記載の製造方法。
  3. 非ラセミジホスフィンリガンドが、式：
    Figure 2005516036
     の構造を有するジホスフィンリガンド（ここでArはアリール基である）のエナンチオマーから選択される、請求項２記載の製造方法。
  4. Arがフェニルである、請求項３記載の製造方法。
  5. ２座アミンリガンドがアミノ−チオエーテルである、請求項１または２記載の製造方法。
  6. アミノ−チオエーテルが2−(アルキルチオ)アニリンである、請求項５記載の製造方法。
  7. 2−(アルキルチオ)アニリンが2−(メチルチオ)アニリンおよび2−(エチルチオ)アニリン
    から選択される、請求項６記載の製造方法。
  8. ２座アミンリガンドがアキラルジアミンである、請求項１または２記載の製造方法。
  9. アキラルジアミンがキラル炭素中心を有しない、請求項８記載の製造方法。
  10. アキラルジアミンが1,2−フェニレン−ジアミンである、請求項８記載の製造方法。
  11. 塩基が塩基性無機および有機塩、アルキルグアニジン類、アミノフォスファゼン類、およびプロアザフォスファトラン類から選択される、請求項１記載の製造方法。
  12. 塩基がアルキルグアニジン類、アミノフォスファゼン類およびプロアザフォスファトラン類から選択される、請求項１１記載の製造方法。
  13. 塩基がアルキルグアニジンである、請求項１２記載の製造方法。
  14. 塩基がペンタアルキルグアニジンである、請求項１３記載の製造方法。
  15. ヒドロキシル保護基がベンジルである、請求項１記載の製造方法。
  16. ジアステレオマ−がsyn−ジアステレオマ−である、請求項１５記載の製造方法。
  17. syn−ジアステレオマ−が(1S,2S) ジアステレオマ−である、請求項１６記載の製造方
    法。
  18. syn−ジアステレオマ−が少なくとも約９０％ジアステレオマー過剰率で形成される、
    請求項１６記載の製造方法。
  19. (1S,2S)−1−(4−ベンゾキシ−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル)−1−プロパノールの製造方法であって、ルテニウム、(S,S,S,S)−2,2’−ビス−(ジアリールホスフィノ)−1,1’−ジシクロペンタンリガンド、1,2−フェニレンジアミンリガンド、および塩基を含む触媒系を使用して (2S)−1−(4−ベンジル−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル)−1−プロパノンの触媒水素化による前記方法。
  20. (1S,2S)−1−(4−ベンゾキシ−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル)−1−プロパノールの製造方法であって、ルテニウム、(S,S,S,S)−2,2’−ビス−(ジアリールホスフィノ)−1,1’−ジシクロペンタンリガンド、2−(アルキルチオ)アニリンリガンド、および塩基を含む触媒系を使用して (2S)−1−(4−ベンジル−フェニル)−2−(4−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル)−1−プロパノンの触媒水素化による前記方法。
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