CN102320984B

CN102320984B - (r)-3-(3-甲氧基苯基)-n,n,2-三甲基戊-3-烯-1-胺的制备方法

Info

Publication number: CN102320984B
Application number: CN201110209135.5A
Authority: CN
Inventors: 马彦琴; 赵士魁; 杨相平; 杨蕊; 彭卫娟
Original assignee: Nhwa Pharmaceutical Corp
Current assignee: Nhwa Pharmaceutical Corp
Priority date: 2011-07-25
Filing date: 2011-07-25
Publication date: 2014-04-02
Anticipated expiration: 2031-07-25
Also published as: CN102320984A

Abstract

本发明属于药物合成技术领域，公开了(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-3-烯-1-胺的制备方法。该方法是在一定温度下，在惰性溶剂中，加入碱性物质，式I的化合物于碱性条件下经wittig反应或者Horner-Emmons-Wittig反应得到式II的化合物；或者进一步将式II化合物制成盐。该方法具有合成路线短，操作简便，各步反应条件温和，无需特殊设备，产品易于分离纯化，用此合成法可以得到纯度好的终产品，避免使用毒性强的试剂和溶剂，适于工业化生产。

Description

(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-3-烯-1-胺的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及他喷他多中间体(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-3-烯-1-胺的制备方法。

背景技术

他喷他多(Tapentadol)，化学名3-[(1R，2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚单盐酸盐，是由德国Gruenenthal公司创制的具有阿片μ受体激动和去甲肾上腺素重吸收抑制双重作用的中枢神经镇痛药，2008年11月由美国FDA批准其速释片上市，临床用于解除成人中枢神经系统的中至重度急性疼痛。该化合物具有以下结构：

根据文献报道，合成路线主要有以下几条：

1、专利EP0693475首次报道了他喷他多的合成，以1-(二甲胺基)-2-甲基-3-戊酮和间溴苯甲醚为起始原料，经格氏反应得到4个异构体，手性柱分离后经氯化亚砜置换羟基、硼氢化还原、脱甲基得到单一构型的他喷他多。

该路线反应步骤长，操作繁琐，要经过手性柱对中间体进行分离，难以工业化。

专利CN101948397对上述路线稍作改进，先对1-(二甲胺基)-2-甲基-3-戊酮进行拆分得到(S)-1-(二甲胺基)-2-甲基-3-戊酮，后与间溴苯甲醚进行格式反应，不需手性分离，经氯化亚砜置换羟基、硼氢化还原得到单一构型的他喷他多。

改进后，虽然不需手性柱，但格氏反应收率不到50％，且氯化时要使用大量的污染较重的氯化试剂，不利于环保和工业化；另外还原使用硼氢化钠，价格贵成本高，且在所有实施例中没有得到满意的收率。

2、专利WO 2008012047(CN101495445)公布了由(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-丙酮(式I化合物)经格氏反应制得到(2S，3R)-1-(二甲胺基)-3-(3-甲氧苯基)-2-甲基-3-戊醇，进一步将(2S，3S)-1-(二甲胺基)-3-(3-甲氧苯基)-2-甲基-3-戊醇在酸、酸酐或固载酸的离子交换树脂催化下脱水，生成不饱和的(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-3-烯-1-胺，然后经均相或非均相催化氢化还原得到单一构型的(2R，3R)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基戊胺，进一步成盐脱甲基得他喷他多。

上述路线相比EP0693475，路线明显缩短，更适合工业化生产，但专利WO2008012047仍存在不足，其式I化合物经格氏反应得到(2S，3R)-1-(二甲胺基)-3-(3-甲氧苯基)-2-甲基-3-戊醇，进一步将(2S，3S)-1-(二甲胺基)-3-(3-甲氧苯基)-2-甲基-3-戊醇在酸、酸酐或固载酸的离子交换树脂催化下脱水，在催化脱水生成(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-3-烯-1-胺时中会有3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-2-烯-1-胺副产物生成，还原后会引入构型相反的副产物，不能用简单的方法除去，不利于得到高光学纯度的他喷他多且格式反应条件苛刻，步骤较多，操作繁琐，不利于工业化生产。

由上可知，(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-3-烯-1-胺(II)是合成他喷他多的重要中间体，得到高纯度的式II是制备高光学纯度的他喷他多的关键。

目前公开的制备式II化合物的方法，存在步骤多，操作繁琐，不能得到高光学纯度的他喷他多。目前需要一种操作简单并能得到高纯度的式II的制备方法，利于进一步合成高光学纯度的他喷他多。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备他喷他多的重要中间体(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-3-烯-1-胺(式II化合物)的方法。

本发明的目的是通过下列技术方案实现的：

本发明所述的(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-3-烯-1-胺(II)的制备方法包括以下步骤：

一定温度，在惰性溶剂中，加入碱性物质，式I的化合物于碱性条件下经wittig反应或者Horner-Emmons-Wittig反应得到式II的化合物；或者进一步将式II化合物制成盐；

上述式II化合物的盐优选为盐酸盐。

步骤中的Wittig反应所用的Wittig试剂选自乙基三苯基溴化膦或乙基三苯基氯化膦，Horner-Emmons-Wittig反应所用的烷基磷酸酯为式IV化合物：

式IV化合物中R₁、R₂可以是相同或不同，选自C_1-4的脂肪烷基、苯基、萘基、苄基、烯丙基，其中所述的C_1-4的脂肪烷基为甲基、乙基、丙基、丁基。

步骤中所述的惰性溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、正己烷、正庚烷和甲苯中的一种或多种，优选甲基叔丁基醚；步骤中所述的碱性物质优选甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或正丁基锂，优选叔丁醇钾或正丁基锂。

其中，Wittig反应的工艺条件可为：反应的温度优选0℃～100℃，更优选20℃～30℃；式I所示的化合物、碱性物质和Wittig试剂的摩尔比为1∶1～2∶1～2，优选1∶1.1～1.6∶1.1～1.6。Horner-Emmons-Wittig反应的工艺条件为：反应的温度优选0℃～100℃，更优选20℃～30℃；式I所示的化合物、碱性物质式和IV化合物的摩尔比为1∶1～2∶1～2，优选1∶1.1～1.6∶1.1～1.6。

上述式II化合物或其盐经合适的催化剂立体选择氢解获得(2R，3R)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基戊胺；(2R，3R)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基戊胺脱甲基得他喷他多。

本发明的有益效果：

本发明首次提出一条以式I化合物为起始原料，不需要通过制备(2S，3S)-1-(二甲胺基)-3-(3-甲氧苯基)-2-甲基-3-戊醇来合成(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-3-烯-1-胺的新路线；本发明方法是将式I化合物经wittig反应一步直接引入亚乙基得到(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-3-烯-1-胺，该方法具有合成路线短，操作简便，各步反应条件温和，无需特殊设备，产品易于分离纯化，用此合成法可以得到纯度好的终产品，避免使用毒性强的试剂和溶剂，适于工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

本发明全部原料及试剂均为市售，主要原料及试剂来源如下：

间甲氧基苯丙酮和N，N，N′，N′-四甲基甲二胺购自上海毕得医药科技有限公司，L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水物(L-(-)-DBTA)，购自浙江东阳灵星生化有限公司，乙基三苯基溴化膦购自江苏省金坛市西南化工研究所，乙基膦酸二乙酯购自青岛联美化工有限公司，叔丁醇钾购自淄博兴乐化工有限公司，丁基锂购自百灵威科技有限公司，钠氢、二乙胺及其他常用溶剂购自中国医药集团上海化学试剂公司。

下述实施例中所述的室温均指温度20～30℃。

实施例1、3-二甲胺基-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-丙酮(化合物A)

N，N，N′，N′-四甲基甲二胺(46.3g，0.45mol)加入甲基叔丁基醚(100ml)中，冰浴下，滴入乙酰氯(37.0g，0.47mol)的甲基叔丁基醚(100ml)溶液，室温搅拌1h，减压抽去溶剂。加入异丙醇(150ml)溶解残余物，继续加入1-(3-甲氧基苯基)-1-丙酮(50.9g，0.31mol)，搅拌下升温至回流，反应5h后，冷却至室温，加水和甲苯。弃去有机层，30％NaOH水溶液(50ml)加入到水相，搅拌10分钟，加入200ml乙酸乙酯，分液。有机层经饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩得油状的3-二甲胺基-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1-丙酮(64.1g，93％)。

实施例2、(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮(I)

将L-(-)-二苯甲酰酒石酸一水物(111.7g，0.29mol)加入30ml的甲醇和180ml的丙酮中，搅拌溶解后，加入化合物A(64.0g，0.29mol)，在38℃搅拌48h，冷却至室温，析出大量的白色固体盐，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥后得到126.0g(S)-3-(二甲胺基)-1-(3-取代氧基苯基)-2-甲基丙-1-酮·L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐，收率为75％。

将上述白色固体加入到500ml的甲基叔丁基醚中，室温搅拌下加入67ml的二乙胺，继续搅拌1h。抽滤浓缩至干，得45.5g淡黄色油状，式I化合物，其

MS-ESI(m/z)：222(M+1)；¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.68～3.64(m，1H)，2.79(t，J＝9.6Hz，1H)，2.36～2.31(m，1H)，2.23(s，6H)，1.20(d，J＝6.4Hz，3H)。

实施例3、(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-3-烯-1-胺(II)

室温条件下，将乙基三苯基溴化膦(26.7g，72mmol)加入到甲基叔丁基醚(150ml)中，搅拌下加入叔丁醇钾(8.1g，72mmol)，继续搅拌1h，冰浴冷却至20℃以下，滴加I(13.3g，60mmol)的甲基叔丁基醚溶液(50ml)。室温搅拌2h后，冰浴降温，缓慢加入100ml的水，分液，有机相浓缩，再经石油醚萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得13.5g的浅黄色油状式II化合物粗品。

上述的式II化合物粗品溶于200ml的乙酸乙酯中，冰浴滴加12ml浓度为6mol/L的氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌析晶，抽滤，真空干燥得13.1g的白色粉末状式II化合物的盐酸盐，收率为80.9％，其

MS-ESI(m/z)：234(M+1)。

实施例4(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-3-烯-1-胺(II)

室温条件下，将乙基三苯基溴化膦(26.7g，72mmol)加入到四氢呋喃(150ml)中，搅拌下加入甲醇钠(3.89g，72mmol)，继续搅拌1h，冰浴冷却至20℃以下，滴加I(13.3g，60mmol)的甲基叔丁基醚溶液(50ml)。室温搅拌2h后，冰浴降温，缓慢加入100ml的水，分液，有机相浓缩，再经石油醚萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得13.2g的浅黄色油状式II化合物粗品。

上述的式II化合物粗品溶于200ml的乙酸乙酯中，冰浴滴加12ml浓度为6mol/L的氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌析晶，抽滤，真空干燥得12.6g的白色粉末状式II化合物的盐酸盐，收率为78.9％。

实施例5(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-3-烯-1-胺(II)

室温条件下，将乙基膦酸二乙酯(12.0g，72mmol)加入到甲基四氢呋喃(150ml)中，搅拌下加入叔丁醇钾(8.1g，72mmol)，继续搅拌1h，冰浴冷却至20℃以下，滴加I(13.3g，60mmol)的甲基四氢呋喃溶液(50ml)。室温搅拌2h后，冰浴降温，缓慢加入100ml的水，分液，有机相浓缩，再经石油醚萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得13.8g的浅黄色油状式II化合物粗品。

上述的式II化合物粗品溶于200ml的乙酸乙酯中，冰浴滴加12ml浓度为6mol/L的氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌析晶，抽滤，真空干燥得13.2g的白色粉末状式II化合物的盐酸盐，收率为81.1％。

实施例6(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-3-烯-1-胺(式II化合物)

室温条件下，将乙基膦酸二乙酯(12.0g，72mmol)加入到甲基四氢呋喃(150ml)中，搅拌下加入叔丁醇钾(8.1g，72mmol)，继续搅拌1h，冰浴冷却至20℃以下，滴加I(13.3g，60mmol)的甲基四氢呋喃溶液(50ml)。室温搅拌2h后，冰浴降温，缓慢加入100ml的水，分液，有机相浓缩，再经石油醚萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得14.1g的浅黄色油状式II化合物粗品。

上述的式II化合物粗品溶于200ml的乙酸乙酯中，冰浴滴加12ml浓度为6mol/L的氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌析晶，抽滤，真空干燥得13.4g的白色粉末状式II化合物的盐酸盐，收率为81.3％。

实施例7、(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-3-烯-1-胺(式II化合物)

室温条件下，将乙基三苯基氯化膦(26.7g，72mmol)加入到甲基叔丁基醚(150ml)中，搅拌下加入叔丁醇钾(8.1g，72mmol)，继续搅拌1h，冰浴冷却至20℃以下，滴加I(13.3g，60mmol)的甲基叔丁基醚溶液(50ml)。室温搅拌2h后，冰浴降温，缓慢加入100ml的水，分液，有机相浓缩，再经石油醚萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得13.9g的浅黄色油状式II化合物粗品。

上述的式II化合物粗品溶于200ml的乙酸乙酯中，冰浴滴加12ml浓度为6mol/L的氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌析晶，抽滤，真空干燥得13.2g的白色粉末状式II化合物的盐酸盐，收率为81.0％。

实施例8、(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-3-烯-1-胺(式II化合物)

室温条件下，将乙基膦酸二乙酯(12.0g，72mmol)加入到四氢呋喃(150ml)中，搅拌下加入正丁基锂(29ml，2.5M，72mmol)，继续搅拌1h，冰浴冷却至20℃以下，滴加I(13.3g，60mmol)的四氢呋喃溶液(50ml)。室温搅拌2h后，冰浴降温，缓慢加入水(100ml)，分液，有机相浓缩，再经石油醚萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得浅黄色油状物II粗品(13.1g)。

上述的式II化合物粗品溶于200ml的乙酸乙酯中，冰浴滴加12ml浓度为6mol/L的氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌析晶，抽滤，真空干燥得12.6g的白色粉末状式II化合物的盐酸盐，收率为79.8％。

实施例9、(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N，N，2-三甲基戊-3-烯-1-胺(II)

室温条件下，将乙基三苯基溴化膦(26.7g，72mmol)加入到正己烷(150ml)中，搅拌下加入钠氢(2.88g，60％，72mmol)，继续搅拌1h，冰浴冷却至20℃以下，滴加I(13.3g，60mmol)的甲基叔丁基醚溶液(50ml)。室温搅拌2h后，冰浴降温，缓慢加入水(100ml)，分液，有机相浓缩，再经石油醚萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得浅黄色油状物II粗品(13.5g)。

上述的式II化合物粗品溶于200ml的乙酸乙酯中，冰浴滴加12ml浓度为6mol/L的氯化氢的乙酸乙酯溶液，搅拌析晶，抽滤，真空干燥得12.9g的白色粉末状式II化合物的盐酸盐，收率为80.4％。

实施例10、(2R，3R)-3-(3-甲氧苯基)-N，N，2-三甲基戊胺(III)

将II的盐酸盐(5.4g，20mmol)溶于乙醇(40ml)，加入5％的Pd/C(0.5g)，室温通入氢气2h，抽滤去Pd/C，浓缩，加入甲基叔丁基醚(100ml)和水(50ml)，分液，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得无色油状物III(4.5g)。

上述油状物III溶于乙酸乙酯(100ml)中，冰浴滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液(4ml，6mol/L)，搅拌析晶，抽滤，真空干燥得白色粉末状III的盐酸盐(4.45g，82.1％)。

-26.2°(c 1.0，CH₃OH)。MS-ESI(m/z)：236(M+1)；

¹H-NMR(400MHz，D₂O)δ：7.29(t，J＝8.0Hz，1H)，6.87～6.79(m，3H)，3.77(s，3H)，2.84～2.67(m，8H)，2.33～2.28(m，1H)，2.19～2.09(m，1H)，1.86～1.76(m，1H)，1.59～1.47(m，1H)，1.02(d，J＝6.4Hz，3H)，0.61(t，J＝7.2Hz，3H)。

实施例11、盐酸他喷他多(IV)

将III的盐酸盐(4.0g，14.7mmol)加入甲磺酸(25ml)中，搅拌下加入L-蛋氨酸(2.4g，16mmol)。加热至75℃反应16h。冷却至室温，缓慢加水(10ml)，加入30％NaOH水溶液调pH到11左右。加入乙酸乙酯(20ml)搅拌10min，分液，水洗，水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得浅黄色油状物。将油状物溶于乙酸乙酯(50ml)，冰浴滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液(3ml，6mol/L)，搅拌析晶，抽滤，真空干燥得白色粉末状IV的盐酸盐(3.1g，81.8％)。

MS-ESI(m/z)：222(M+1)；

¹H-NMR(400MHz，D₂O)δ：7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，6.77～6.68(m，3H)，2.83～2.67(m，8H)，2.29～2.23(m，1H)，2.16～2.07(m，1H)，1.82～1.74(m，1H)，1.56～1.45(m，1H)，1.01(d，J＝6.8Hz，3H)，0.61(t，J＝7.2Hz，3H)。

Claims

1.(R)-3-(3-甲氧基苯基)-N,N,2-三甲基戊-3-烯-1-胺（II）或其盐的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：一定温度，在惰性溶剂中，加入碱性物质，式I的化合物于碱性条件下经wittig反应或者Horner-Emmons-Wittig反应得到式II的化合物；或者进一步将式II化合物制成盐；

其中：

wittig试剂选自乙基三苯基溴化膦或乙基三苯基氯化膦；

Horner-Emmons-Wittig反应所用的烷基磷酸酯为式IV的化合物：

其中，R₁、R₂选自C_1-4的脂肪烷基、苯基、萘基、苄基、烯丙基，R₁、R₂相同或不同；

wittig反应或者Horner-Emmons-Wittig反应的温度为0℃～100℃。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的惰性溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、正己烷、正庚烷和甲苯中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的惰性溶剂为甲基叔丁基醚。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所使用的碱性物质选自甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾或正丁基锂。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述碱性物质为叔丁醇钾或正丁基锂。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式I化合物与碱性物质与wittig试剂摩尔比为1:1～2:1～2；式I化合物与碱性物质与Horner-Emmons-Wittig反应所用的烷基磷酸酯摩尔比为1:1～2:1～2。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：式I化合物与碱性物质与wittig试剂摩尔比为1:1.1～1.6:1.1～1.6。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：式I化合物与碱性物质与Horner-Emmons-Wittig反应所用的烷基磷酸酯摩尔比为1:1.1～1.6:1.1～1.6。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于wittig反应或者Horner-Emmons-Wittig反应的温度为20～30℃。