CN103965063B - 盐酸沙格雷酯新制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种盐酸沙格雷酯的制备方法，以2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚为起始反应物，以苄基三乙基氯化铵为相转移催化剂，在甲苯、水中与环氧氯丙烷成醚。成醚后于加压釜中，用二甲胺胺解得到1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇。再在丙酮中与丁二酸酐酯化，无需回收更换溶剂，直接通入氯化氢气体成盐酸盐。最后，以丙酮重结晶得到盐酸沙格雷酯精制品，纯度99％以上。

Description

盐酸沙格雷酯新制备工艺
一、技术领域
本发明涉及一种盐酸沙格雷酯的制备方法，具体为以2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚为原料制备盐酸沙格雷酯的方法。
二、背景技术
盐酸沙格雷酯(sarpogrelatehydrochloride)，化学名为丁二酸单[2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]乙基]酯盐酸盐，是日本MittsubishiTanabePharma公司研发的5-HT2受体拮抗剂和血小板聚集拮抗剂，1993年首次在日本上市，临床主要用于改善伴有溃疡、疼痛及冷感的慢性血栓闭塞性脉管炎等缺血症状。
传统盐酸沙格雷酯的合成方法是由2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚与环氧氯丙烷，在使用氢化钠以及无水条件下，制得[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷。再与1.5当量的二甲胺水溶液，在室温常压条件下，制得1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇。最后用丁二酸酐酯化后，滴加氯化氢的乙酸乙酯溶液成盐酸盐。其合成方法使用到较危险的试剂氢化钠，并存在反应收率低，操作不便等问题。
三、发明内容
本发明提供一种制备盐酸沙格雷酯的方法，以2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚为反应原料，采用相转移催化法、加压反应等反应方式，提高了收率，降低了成本，且操作简便、环保。
以下是本发明化合物的合成方法：
(1)将2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚投入反应釜中，加入甲苯溶解，加入氢氧化钠溶液、相转移催化剂、环氧氯丙烷，缓慢升高油浴温度至回流。回流反应8小时，冷却至室温，静置分层，分除水层，有机层用水洗涤三次，有机层用适量无水硫酸钠干燥8小时，过滤后滤液在60℃以下减压蒸馏至干，得[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷。
(2)将[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷投入高压反应釜，加入四氢呋喃溶解，加入1.1当量的二甲胺水溶液，往反应釜中通入氮气，加压至0.1MPa，室温反应3小时。缓慢放空后，将反应液在60℃以下减压蒸馏至干，得1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇。
(3)将1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇投入反应釜，加丙酮溶解，加入丁二酸酐，升温至回流，在此条件下搅拌反应6小时。降温至-5℃，通入干燥的HCl气体，保持反应温度-5～0℃，pH值至1～2，停止通入HCl气体。反应液缓慢升至室温，于室温下搅拌8小时，抽滤得盐酸沙格雷酯粗品。
(4)将盐酸沙格雷酯粗品投入反应釜，加入10倍量的丙酮，升温至回流，2小时后降温，冷至室温后搅拌4小时，抽滤，干燥得盐酸沙格雷酯精制品，纯度99％以上。
本发明与现有的合成路线相比有很多的优点：
(1)采用相转移催化法制备[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷，避免了危险试剂使用，反应操作简便、环保。
(2)采用加压反应的方式制备1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇，减少了二甲胺使用量，提高了收率，降低了成本。
(3)直接通入HCl气体的方式成盐酸盐，简化了试验操作，更适合工业化生产。
四、附图说明
图1为传统盐酸沙格雷酯制备工艺流程图。
图2为本发明盐酸沙格雷酯制备工艺流程图。
五、具体实施方式
实施例1
2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(22.838，0.1mol)溶于甲苯(120ml)中，加入氢氧化钠(4.8g，0.12mol)，水(80ml)，苄基三乙基氯化铵(1.378，0.006mol)，环氧氯丙烷(10.97ml，0.14mol)，升温至回流反应8小时，冷却静置分层，有机层用水(80ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷(27.8g，收率97.8％)，直接用于下步反应。
反应器选用实验室高压釜，[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷(27.8g，0.098mol)溶于四氢呋喃(150ml)，加入33％二甲胺水溶液(14.88g，0.108mol)，往釜中通入氮气，加压至0.1MPa，搅拌反应3小时。减压蒸除溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯(150ml)和水(80ml)，静置分层，有机层用饱和食盐水(40ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇(29.8g，收率92.3％)，直接用于下步反应。
1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇(29.8g，0.090mol)和丁二酸酐(11.3g，0.113mol)溶于丙酮中(200ml)，加热回流反应6小时，冰浴降温至0～5℃，通入干燥的氯化氢气体，至pH值为1～2，析出白色固体，缓慢升至室温，继续搅拌8小时，过滤，滤饼干燥后用丙酮重结晶，得白色固体盐酸沙格雷酯(38.8g，收率92.5％)，纯度99.8％。
实施例2
2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(45.66g，0.2mol)溶于甲苯(240ml)中，加入氢氧化钠(9.6g，0.24mol)，水(160ml)，苄基三乙基氯化铵(2.74g，0.012mol)，环氧氯丙烷(21.94ml，0.28mol)，升温至回流反应8小时，冷却静置分层，有机层用水(160ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷(54.2g，收率95.3％)，直接用于下步反应。
反应器选用实验室高压釜，[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷(54.2g，0.191mol)溶于四氢呋喃(300ml)，加入33％二甲胺水溶液(28.99g，0.210mol)，往釜中通入氮气，加压至0.1MPa，搅拌反应3小时。减压蒸除溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯(300ml)和水(160ml)，静置分层，有机层用饱和食盐水(80ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇(60.5g，收率96.2％)，直接用于下步反应。
1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇(60.5g，0.184mol)和丁二酸酐(23.1g，0.231mol)溶于丙酮中(400ml)，加热回流反应6小时，冰浴降温至0～5℃，通入干燥的氯化氢气体，至pH值为1～2，析出白色固体，缓慢升至室温，继续搅拌8小时，过滤，滤饼干燥后用丙酮重结晶，得白色固体盐酸沙格雷酯(78.2g，收率91.2％)，纯度99.7％。
实施例3
2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚(91.32g，0.4mol)溶于甲苯(480ml)中，加入氢氧化钠(19.2g，0.48mol)，水(320ml)，苄基三乙基氯化铵(5.48g，0.024mol)，环氧氯丙烷(43.88ml，0.56mol)，升温至回流反应8小时，冷却静置分层，有机层用水(320ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷(110.8g，收率97.4％)，直接用于下步反应。
反应器选用实验室高压釜，[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷(110.8g，0.390mol)溶于四氢呋喃(600ml)，加入33％二甲胺水溶液(59.22g，0.429mol)，往釜中通入氮气，加压至0.1MPa，搅拌反应3小时。减压蒸除溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯(600ml)和水(320ml)，静置分层，有机层用饱和食盐水(160ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得淡黄色油状物1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇(120.2g，收率93.6％)，直接用于下步反应。
1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇(120.2g，0.365mol)和丁二酸酐(45.8g，0.458mol)溶于丙酮中(800ml)，加热回流反应6小时，冰浴降温至0～5℃，通入干燥的氯化氢气体，至pH值为1～2，析出白色固体，缓慢升至室温，继续搅拌8小时，过滤，滤饼干燥后用丙酮重结晶，得白色固体盐酸沙格雷酯(156.5g，收率92.0％)，纯度99.8％。

Claims (1)

1.一种盐酸沙格雷酯制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯酚投入反应釜中，加入甲苯溶解，加入氢氧化钠溶液、相转移催化剂、环氧氯丙烷，缓慢升高油浴温度至回流；回流反应8小时，冷却至室温，静置分层，分除水层，有机层用水洗涤三次，洗涤后的有机层用适量无水硫酸钠干燥8小时，过滤后滤液在60℃以下减压蒸馏至干，得[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷；所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵，所述2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]的用量为0.1mol，所述氢氧化钠用量为0.12mol，所述苄基三乙基氯化铵的用量为0.006mol，所述环氧氯丙烷用量为0.14mol；
(2)将[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷投入高压反应釜，加入四氢呋喃溶解，按[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]环氧乙烷1.1倍摩尔量加入浓度33％二甲胺水溶液，往反应釜中通入氮气，加压至0.1MPa，室温反应3小时；缓慢放空后，将反应液在60℃以下减压蒸馏至干，得1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇；
(3)将1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇投入反应釜，加丙酮溶解，加入丁二酸酐，升温至回流，在此条件下搅拌反应6小时；降温至-5℃，通入干燥的HCl气体，保持反应温度-5～0℃，pH值至1～2，停止通入HCl气体；反应液缓慢升至室温，于室温下搅拌8小时，抽滤得盐酸沙格雷酯粗品；所述1-二甲胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇的用量为0.09mol；所述丁二酸酐用量为0.113mol；
(4)将盐酸沙格雷酯粗品投入反应釜，加入10倍量的丙酮，升温至回流，2小时后降温，冷至室温后搅拌4小时，抽滤，干燥得纯度99％以上的盐酸沙格雷酯精制品。
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