CN111548279A - 一种2-（二甲氨基）-3-（2-（3-甲氧基苯乙基）苯氧基）丙-1-醇的合成方法 - Google Patents

一种2-（二甲氨基）-3-（2-（3-甲氧基苯乙基）苯氧基）丙-1-醇的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2‑(二甲氨基)‑3‑(2‑(3‑甲氧基苯乙基)苯氧基)丙‑1‑醇的合成方法，属于有机化学合成领域。本发明方法以2‑((2‑(3‑甲氧基苯乙基)苯氧基)甲基)环氧乙烷为原料，采用开环、成环，再开环反应制备出2‑(二甲氨基)‑3‑(2‑(3‑甲氧基苯乙基)苯氧基)丙‑1‑醇。本发明方法反应条件温和、易操作、收率高，经过简单纯化即可得到符合质量标准的产品，有效的降低了研发成本。

Description

一种2-(二甲氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-1-醇 的合成方法
技术领域
本发明涉及一种2-(二甲氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-1-醇的合成方法，属于有机化学合成领域。
背景技术
盐酸沙格雷酯(sarpogrelate hydrochloride)，化学名为丁二酸单[2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]乙基]酯盐酸盐，是日本MitsubishiTanabe Pharma公司研发的5-HT2受体拮抗剂和血小板聚集拮抗剂，1993年首次在日本上市，临床主要用于改善伴有溃疡﹑疼痛及冷感的慢性血栓闭塞性脉管炎等缺血症。盐酸沙格雷酯不仅能选择性抑制血小板凝集，同时又可以扩张血管，因此可以应用于TAO的临床治疗。盐酸沙格雷酯为选择性5-羟色胺(5-HT)受体阻断药，具有抑制血小板凝集的功能，并能抑制血管收缩，故可以选择性阻断5-HT2受体，改善TAO所引起的间歇性跛行、冷感、疼痛、溃疡等缺血性症状和体征。
盐酸沙格雷酯关键工艺杂质的结构如式Ⅰ所示：
Figure BDA0002511688110000011
近几年随着盐酸沙格雷酯专利到期，国内仿制药厂家纷纷加大盐酸沙格雷酯的研发，在药物开发过程中杂质研究是重要的一个环节，质量标准的建立需要一定量的标准品，所以开发杂质的合成方法是药物开发的一项重要任务。
盐酸沙格雷酯关键工艺杂质(如式Ⅰ)是盐酸沙格雷酯制剂中一个特定的工艺杂质，该杂质的合成方法目前为止无文献报道，目前研发过程中只能从合成盐酸沙格雷酯路线中分离得到，而从合成工艺路线中分离提取该杂质的工艺复杂，成本极高，得到的量极少。
发明内容
2-(二甲氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-1-醇是大规模制备盐酸沙格雷酯的关键工艺杂质，本发明目的在于针对上述工艺杂质合成路线的不足，提出了一种2-(二甲氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-1-醇的合成方法，此方法不仅高效收率高，而且环境污染少、操作简单，为大规模制备2-(二甲氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-1-醇打下了基础。
本发明的目的是提供一种2-(二甲氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-1-醇的合成方法，所述方法步骤为：第一步，在溶剂中将2-((2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)甲基)环氧乙烷在有机碱作用下中开环制得化合物1-(二甲基氨基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇；第二步，在溶剂中将化合物1-(二甲基氨基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇在环化剂作用下关环，然后在开环剂作用下开环。
在本发明一种实施方式中，所述有机碱为二甲胺水溶液、甲胺甲醇溶液、二甲胺乙醇溶液，优选二甲胺水溶液。
在本发明一种实施方式中，所述环化剂为甲磺酰氯、乙磺酰氯、环丙磺酰氯、2-甲基丙烷磺酰氯、异丙烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯，优选乙磺酰氯。
在本发明一种实施方式中，所述开环剂为氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠，优先氢氧化钾。
在本发明一种实施方式中，所述2-((2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)甲基)环氧乙烷与有机碱的摩尔比为1:2-10。
在本发明一种实施方式中，所述1-(二甲基氨基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇、环化剂、开环剂的摩尔比为1:1-10:1-10。
在本发明一种实施方式中，所述第一步开环温度为40℃。
在本发明一种实施方式中，所述第二步关环温度为45℃。
在本发明一种实施方式中，所述第二步开环温度为50℃。
在本发明一种实施方式中，所述第一步的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲醇与水混合物、乙醇与水混合物、异丙醇与水混合物，所述溶剂的用量为2-((2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)甲基)环氧乙烷用量的3-40倍；所述第二步溶剂为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮，所述溶剂的用量为1-(二甲基氨基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇的3-20倍。
本发明的有益效果：
本发明通过一种2-(二甲氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-1-醇的合成方法，成功解决了现在工业大规模制备2-(二甲氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-1-醇存在的污染重、收率低、操作复杂等问题。采用一种2-(二甲氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-1-醇的合成方法后，产品收率高、操作简单、反应条件温和、成本低，有利于工业化成产。
附图说明
图1为实施例2的2-(二甲氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-1-醇的核磁共振谱图。
图2为实施例2的2-(二甲氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-1-醇的高效液相图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
2-(二甲氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-1-醇的制备步骤：
第一步，在溶剂中将2-((2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)甲基)环氧乙烷在有机碱作用下中开环制得化合物1-(二甲基氨基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇；第二步，在溶剂中将化合物1-(二甲基氨基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇在环化剂作用下关环，然后在开环剂作用下开环。
实施例1
第一步：在250ml反应瓶中加入2-((2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)甲基)环氧乙烷30g(105.5mmol)和二甲胺40％水溶液23.8g(211mmol)，加甲醇90ml。置于水浴10℃中反应4小时，中控至原料反应完全。旋蒸去除甲醇，加MTBE 200ml和水100ml，萃取分层，有机层再100ml×2洗涤，5g无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸去除溶剂，得1-(二甲基氨基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇28.6g，摩尔收率82.3％。
第二步：在250ml反应瓶中加入1-(二甲基氨基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇28.6g(86.8mmol)和三乙胺15g(148mmol)，加乙腈100ml，室温水浴搅拌，滴加甲磺酰氯9.9g(86.8mmol)，约20分钟加完。滴加完毕后，升温至20℃，保温反应12小时，取样中控至1-(二甲基氨基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇反应完全。降温至10℃，34.6g10％滴加氢氧化钠水溶液(86.8mmol)，滴加完毕，升温至20℃，保温反应4小时。反应结束后，分去水层，旋蒸去除溶剂，得到-(二甲氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-1-醇。
测试结果如表1所示：
表1实施例1的实验结果
Figure BDA0002511688110000041
实施例2
第一步：在500ml反应瓶中加入2-((2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)甲基)环氧乙烷30g(105.5mmol)和二甲胺40％水溶液238g(1055mmol)，加甲醇120ml。置于水浴70℃中反应2小时，中控至原料反应完全。旋蒸去除甲醇，加MTBE 200ml和水100ml，萃取分层，有机层再200ml×2洗涤，10g无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸去除溶剂，得1-(二甲基氨基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇30.1g，摩尔收率86.6％。
第二步：在1L反应瓶中加入1-(二甲基氨基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇28.6g(86.8mmol)和三乙胺15g(148mmol)，加乙腈100ml，室温水浴搅拌，滴加乙磺酰氯111.6g(868mmol)，约20分钟加完。滴加完毕后，升温至80℃，保温反应12小时，取样中控至1-(二甲基氨基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇反应完全。降温至20℃，346g 10％滴加氢氧化钠水溶液(868mmol)，滴加完毕，升温至80℃，保温反应8小时。反应结束后，分去水层，旋蒸去除溶剂，得到-(二甲氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-1-醇。
测试结果如表2所示：
表2实施例2的实验结果
Figure BDA0002511688110000042
高效液相色谱图测试数据如表3所示：
表3实施例2得到的物质的高效液相图的数据
Figure BDA0002511688110000051
实施例3
第一步：在500ml反应瓶中加入2-((2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)甲基)环氧乙烷30g(105.5mmol)和二甲胺40％乙醇溶液119g(528mmol)，加甲醇100ml。置于水浴40℃中反应2小时，中控至原料反应完全。旋蒸去除甲醇，加MTBE 100ml和水100ml，萃取分层，有机层再200ml×2洗涤，10g无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸去除溶剂，得1-(二甲基氨基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇30.5g，摩尔收率87.7％。
第二步：在1L反应瓶中加入1-(二甲基氨基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇28.6g(86.8mmol)和三乙胺7.5g(74mmol)，加乙腈100ml，室温水浴搅拌，滴加乙磺酰氯55.8g(434mmol)，约20分钟加完。滴加完毕后，升温至40℃，保温反应12小时，取样中控至1-(二甲基氨基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇反应完全。降温至20℃，103.9g 10％滴加氢氧化锂水溶液(434mmol)，滴加完毕，升温至40℃，保温反应8小时。反应结束后，分去水层，旋蒸去除溶剂，得到-(二甲氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-1-醇。
测试结果如表4所示：
表4实施例3的实验结果
Figure BDA0002511688110000061
实施例4
第一步：在1L反应瓶中加入2-((2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)甲基)环氧乙烷60g(211mmol)和二甲胺40％乙醇溶液119g(528mmol)，加甲醇200ml。置于水浴60℃中反应2小时，中控至原料反应完全。旋蒸去除甲醇，加MTBE 200ml和水200ml，萃取分层，有机层再300ml×2洗涤，20g无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸去除溶剂，得1-(二甲基氨基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇60.5g，摩尔收率87％。
第二步：在1L反应瓶中加入1-(二甲基氨基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇28.6g(86.8mmol)和三乙胺7.5g(74mmol)，加入N,N-二甲基甲酰胺100ml，室温水浴搅拌，滴加对甲苯磺酰氯82.7g(434mmol)，约20分钟加完。滴加完毕后，升温至50℃，保温反应10小时，取样中控至1-(二甲基氨基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇反应完全。降温至15℃，243g 10％滴加氢氧化钾水溶液(434mmol)，滴加完毕，升温至40℃，保温反应8小时。反应结束后，分去水层，旋蒸去除溶剂，得到-(二甲氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-1-醇。
测试结果如表5所示：
表5实施例4的实验结果
Figure BDA0002511688110000062
实施例5
第一步：在1L反应瓶中加入2-((2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)甲基)环氧乙烷50g(147mmol)和二甲胺40％乙醇溶液99.2g(440mmol)，加异丙醇200ml。置于水浴45℃中反应3小时，中控至原料反应完全。旋蒸去除甲醇，加MTBE 200ml和水200ml，萃取分层，有机层再200ml×2洗涤，15g无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸去除溶剂，得1-(二甲基氨基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇55.5g，摩尔收率95.8％。
第二步：在1L反应瓶中加入1-(二甲基氨基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇34.3g(104mmol)和三乙胺9g(89mmol)，加入N-甲基吡咯烷酮100ml，室温水浴搅拌，滴加对甲苯磺酰氯99.2g(521mmol)，约20分钟加完。滴加完毕后，升温至45℃，保温反应8小时，取样中控至1-(二甲基氨基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇反应完全。降温至20℃，292g 10％滴加氢氧化钾水溶液(521mmol)，滴加完毕，升温至60℃，保温反应6小时。反应结束后，分去水层，旋蒸去除溶剂，得到-(二甲氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-1-醇。
测试结果如表6所示：
表6实施例5的实验结果
Figure BDA0002511688110000071
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

Claims (10)

1.一种2-(二甲氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-1-醇的合成方法，其特征在于，所述方法步骤为：第一步，在溶剂中将2-((2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)甲基)环氧乙烷在有机碱作用下中开环制得化合物1-(二甲基氨基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇；第二步，在溶剂中将化合物1-(二甲基氨基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇在环化剂作用下关环，然后在开环剂作用下开环。
2.根据权利要求1所述的一种2-(二甲氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-1-醇的合成方法，其特征在于，所述有机碱为二甲胺水溶液、甲胺甲醇溶液、二甲胺乙醇溶液，优选二甲胺水溶液。
3.根据权利要求1所述的一种2-(二甲氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-1-醇的合成方法，其特征在于，所述环化剂为甲磺酰氯、乙磺酰氯、环丙磺酰氯、2-甲基丙烷磺酰氯、异丙烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯，优选乙磺酰氯。
4.根据权利要求1所述的一种2-(二甲氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-1-醇的合成方法，其特征在于，所述开环剂为氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠，优先氢氧化钾。
5.根据权利要求1所述的一种2-(二甲氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-1-醇的合成方法，其特征在于，所述2-((2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)甲基)环氧乙烷与有机碱的摩尔比为1:2-10。
6.根据权利要求1所述的一种2-(二甲氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-1-醇的合成方法，其特征在于，所述1-(二甲基氨基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇、环化剂、开环剂的摩尔比为1:1-10:1-10。
7.根据权利要求1所述的一种2-(二甲氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-1-醇的合成方法，其特征在于，所述第一步开环温度为40℃。
8.根据权利要求1所述的一种2-(二甲氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-1-醇的合成方法，其特征在于，所述第二步关环温度为45℃。
9.根据权利要求1所述的一种2-(二甲氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-1-醇的合成方法，其特征在于，所述第二步开环温度为50℃。
10.根据权利要求1所述的一种2-(二甲氨基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-1-醇的合成方法，其特征在于，所述第一步的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲醇与水混合物、乙醇与水混合物、异丙醇与水混合物，所述溶剂的用量为2-((2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)甲基)环氧乙烷用量的3-40倍；所述第二步溶剂为乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮，所述溶剂的用量为1-(二甲基氨基)-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇的3-20倍。
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