CN100432074C - 2-芳基咪唑并[2,1-a]异喹啉的合成方法 - Google Patents
2-芳基咪唑并[2,1-a]异喹啉的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种2-芳基咪唑并[2，1-a]异喹啉的合成方法，其步骤包括以异喹啉为原料合成硝基异喹啉，再以雷内镍为催化剂，将硝基异喹啉还原为氨基异喹啉；以取代苯为原料合成取代苯乙酮，将其溴化生成α-溴代取代苯乙酮，再与上述方法制得的氨基异喹啉反应制备出2-芳基咪唑并[2，1-a]异喹啉。本发明方法反应条件温和，对设备要求低，易于实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及2-芳基咪唑并[2，1-a]异喹啉的合成方法。
背景技术
计划生育是我国的一项基本国策，抗早孕药物的研究开发对我国经济和社会的发展具有现实意义。用于紧急避孕及流产的药物大多属甾类化合物和前列腺素化合物。后来发现一些非甾类化合物也具有类似的终止孕娠活性[Toja，E.；Omodei-sale，A.；Cattaneo，C.；Galliani，G.Eur.J.Med.Chem.1982，17，223.inters，G.；Odasso，G.；Conti，M.；Tarzia，G.；Galliani，G.Eur.J.Med.Chem.1984，19，215.]。中国专利ZL99102522.9公开了两个非甾类化合物，并在商志才发表的论文中公开了这两个化合物的合成方法[Shang，Z.C.；Hu，G.X.；Wu，T.X.；Fang，Y.Y.；Yu，Q.S.Chinese Journal of Chemistry，2004，22，315-320]。这两个化合物的急性毒性试验结果表明，其毒性很低；细菌回复突变试验表明，其没有致突变性。因此，这两个化合物极有希望成为抗早孕新药。商志才公开的合成方法中最后一步反应要在150℃和酸性条件下进行，容器内的压力达到了0.4MPa，对设备要求高，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应条件温和，对设备要求低，易于实现工业化生产的2-芳基咪唑并[2，1-a]异喹啉的合成方法。
本发明合成的2-芳基咪唑并[2，1-a]异喹啉，其结构式如下：
式中R1＝CH3，R2＝CH3或R1＝H，R2＝CH2CH2CH3
本发明的2-芳基咪唑并[2，1-a]异喹啉的合成方法是以取代苯为原料，制备出苯环上有取代基的苯乙酮，再将其溴化制备出苯环上有取代基的α-溴代苯乙酮；以异喹啉为原料，制备出1-硝基异喹啉，再以雷内镍为催化剂将其还原制备出1-氨基异喹啉，苯环上有取代基的α-溴代苯乙酮与1-氨基异喹啉反应制备出产物2-芳基咪唑并[2，1-a]异喹啉。
反应方程式如下：
1)R1＝CH3，R2＝CH3；2)R1＝H，R2＝CH2CH2CH3
具体包括以下步骤：
1)搅拌条件下，将摩尔比为1∶1的取代苯和三氯化铝加入到烃类或卤代烃类有机溶剂中，滴加乙酰氯，乙酰氯与取代苯的摩尔比为1.3∶1，滴加完毕室温下反应结成固体，然后向固体中加入水，分出有机溶剂层，水层萃取，除去有机溶剂后减压精馏得产物取代苯乙酮；
2)将取代苯乙酮加入到甲醇溶剂中，搅拌下滴加液溴的甲醇溶液，取代苯乙酮与液溴的摩尔比为1∶1，滴加完毕后加水，减压蒸去部分甲醇和水，析出晶体，过滤得产物α-溴代取代苯乙酮；
3)将摩尔比为6∶1的亚硝酸钾和异喹啉加入到二甲基亚砜溶剂中，搅拌下滴加乙酸酐，乙酸酐与异喹啉的摩尔比为6∶1，室温下充分反应，反应完毕后加入水和二氯甲烷，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取，蒸干二氯甲烷和二甲基亚砜后，残渣在石油醚、正己烷或环己烷中结晶得产物1-硝基异喹啉；
4)将1-硝基异喹啉溶于甲醇或乙醇中，置于高压釜内，加入雷内镍作催化剂，1-硝基异喹啉与雷内镍的质量比为10∶1，于0.2-0.4MPa压力、40-60℃范围内某-温度下恒温反应至不吸氢后过滤除掉催化剂，蒸干溶剂，在苯中重结晶得产物1-氨基异喹啉；
5)将摩尔比为1∶1的α-溴代取代苯乙酮和1-氨基异喹啉加入到三氯甲烷溶剂中，反应完毕后蒸去溶剂，剩余物在100℃真空条件下至少反应30分钟，得到的固体在甲醇中回流，将回流后的甲醇溶液倾入到乙醚中，析出沉淀，过滤，干燥，得2-芳基咪唑并[2，1-a]异喹啉氢溴酸盐固体，将2-芳基咪唑并[2，1-a]异喹啉氢溴酸盐溶于浓氨水中，加入乙醚萃取，乙醚层水洗至中性，蒸掉乙醚，得2-芳基咪唑并[2，1-a]异喹啉。
上述合成方法步骤1)中，所说的烃类或卤代烃类有机溶剂可以采用60-90℃的石油醚、正己烷、三氯甲烷或二氯甲烷。
合成的2-芳基咪唑并[2，1-a]异喹啉是结构式中R1＝CH3，R2＝CH3的2-(2′，4′-二甲基苯)咪唑并[2，1-a]异喹啉或结构式中R1＝H，R2＝CH2CH2CH3的2-(4′-正丙基苯)咪唑并[2，1-a]异喹啉。
本发明的有益效果是：
α-溴代取代苯乙酮与1-氨基异喹啉反应制备2-芳基咪唑并[2，1-a]异喹啉，反应条件温和，对设备要求低，易于工业化生产。
具体实施方式
实施例1
1)在带机械搅拌的圆底烧瓶中加入间二甲基苯110克(1.0mol)，AlCl3135克(1.0mol)，60-90℃的石油醚150毫升，滴加乙酰氯101克(1.3mol)。室温下保温反应15分钟即结成固体。反应混合物中加入200毫升水，将釜液倾入1000毫升烧杯中，续加适量水，分出石油醚层，水层用适量石油醚萃取。合并石油醚液，蒸干溶剂，用20厘米维氏管减压精馏得95.5％(GC)的产物2，4-二甲基苯乙酮135克，收率87％。
2)在带机械搅拌的圆底烧瓶中投入2，4-二甲基苯乙酮20.15克(0.13mol)，甲醇140毫升，待搅拌溶解后滴加21.5克(0.13mol)液溴溶解在60毫升甲醇中的溶液，开始时反应液呈橙黄色，待反应激发后即呈无色，温度上升，控制滴加温度不超过30℃。反应完毕后加入90毫升水，减压蒸去部分甲醇和水，即见结晶析出，冷冻冷却，过滤得含量为94.3％的白色片状晶体2-溴-2′，4′-二甲基苯乙酮30克，收率94.7％。在甲醇中重结晶后测得熔程42.5~43.0℃.
3)在500毫升三颈烧瓶中加入10.22克(0.12mol)亚硝酸钾，100毫升二甲基亚砜和2.36克(0.02mol)异喹啉，室温下边搅拌边将11.44毫升(0.12mol)乙酸酐溶于100毫升二甲基亚砜中形成的溶液逐滴加入到三颈瓶中。滴加完毕后室温下继续搅拌40分钟。反应混合物中加入100毫升水和100毫升二氯甲烷，分出有机层。水层分别用75毫升二氯甲烷萃取两次，合并有机层，蒸干二氯甲烷，减压蒸馏除掉二甲基亚砜后残渣在石油醚中结晶得产物1-硝基异喹啉2.5克，产率72％，熔程65～66℃。
4)1-硝基异喹啉8.7克(0.05mol)溶于100毫升甲醇中，置于高压釜内，加入新制的雷内镍1克，釜温55℃，氢压0.2MPa，恒温反应至不吸氢后过滤，蒸干溶剂，固体在苯中结晶得1-氨基异喹啉6.0克(0.042mol)，产率83％，熔程121～122℃。
5)在100毫升三颈瓶中加入1-氨基异喹啉7.2克(0.05mol)，2-溴-2′，4′-二甲基苯乙酮11.5克(0.05mol)，三氯甲烷40毫升，搅拌反应25分钟后蒸去溶剂，在100℃真空条件下反应50分钟，得白色固体。将此固体溶于500毫升热的甲醇中，然后倾入到500ml冷的乙醚中，过滤沉淀，干燥，得2-(2′，4′-二甲基苯)咪唑并[2，1-a]异喹啉氢溴酸盐固体14克(0.04mol)，产率80％(以1-氨基异喹啉计)，熔程277.5～278.5℃.
2-(2′，4′-二甲基苯)咪唑并[2，1-a]异喹啉氢溴酸盐固体6克(0.017mol)溶于80毫升浓氨水中，加入200毫升乙醚，水层再用50毫升乙醚萃取，合并乙醚层，水洗至水层PH＝7.5左右，蒸掉乙醚，得白色微黄固体4.35克(0.016mol)，产率94％。在乙醇中重结晶得针状晶体，熔程102.0～103.0℃。实施例2
1)在带机械搅拌的圆底烧瓶中加入AlCl3135克(1.0mol)，乙酰氯101克(1.3mol)和二氯甲烷400毫升，0℃下滴加间二甲基苯110克(1.0mol)。室温下保温反应40分钟。反应混合物中加入400毫升水，分出二氯甲烷层，水层用适量二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷，蒸干溶剂，用20厘米维氏管减压精馏得95.5％(GC)的产物2，4-二甲基苯乙酮130克，收率84％。
步骤2)和3)同实施例1中步骤2)和3)。
4)1-硝基异喹啉8.7克(0.05mol)溶于100毫升乙醇中，置于高压釜内，加入新制的雷内镍1克，釜温40℃，氢压0.4MPa，恒温反应至不吸氢后过滤，蒸干溶剂，固体在苯中结晶得1-氨基异喹啉5.5克，产率78％，熔程121～122℃。
步骤5)同实施例1中步骤5)。
实施例3
1)在带机械搅拌的圆底烧瓶中加入正丙基苯120克(1.0mol)，AlCl3135克(1.0mol)，60-90℃石油醚150毫升，滴加乙酰氯101克(1.3mol)。室温下保温反应15分钟即结成固体。反应混合物中加入200毫升水，将釜液倾入1000毫升烧杯中，续加适量水，分出石油醚层，水层用适量石油醚萃取。合并石油醚液，蒸干溶剂，用20厘米维氏管减压精馏得产物4-正丙基苯乙酮146克，收率90％。
2)在带机械搅拌的圆底烧瓶中投入4-正丙基苯乙酮21.0克(0.13mol)，甲醇140毫升，待搅拌溶解后滴加21.5克(0.13mol)液溴溶解在60毫升甲醇中的溶液，开始时反应液呈橙黄色，待反应激发后即呈无色，温度上升，控制滴加温度不超过30℃。反应完毕后加入90毫升水，减压蒸去部分甲醇和水，冷冻冷却，低温下过滤得无色晶体2-溴-4′-正丙基苯乙酮28克，收率90％。在石油醚中重结晶后测得熔程12.5～13.0℃.
步骤3)和4)同实施例1步骤3)和4)。
5)在100毫升三颈瓶中加入1-氨基异喹啉7.2克(0.05mol)，2-溴-4′-正丙基苯乙酮11.7克(0.05mol)，三氯甲烷40毫升，搅拌反应25分钟后蒸去溶剂，在100℃真空条件下反应50分钟，得白色固体。将此固体溶于500毫升热的甲醇中，然后倾入到500ml冷的乙醚中，过滤沉淀，干燥，得2-(4′-正丙基苯)咪唑并[2，1-a]异喹啉氢溴酸盐固体14.3克(0.04mol)，产率80％，熔程236.0～237.0℃.
2-(4′-正丙基苯)咪唑并[2，1-a]异喹啉氢溴酸盐固体6克(0.016mol)溶于80毫升浓氨水中，加入200毫升乙醚，水层再用50毫升乙醚萃取，合并乙醚层，水洗至水层PH＝7.5左右，蒸掉乙醚，得淡蓝色固体4.3克(0.015mol)。在乙醇中重结晶得微蓝片状晶体，熔程113.0～113.5℃.
实施例4
1)在带机械搅拌的圆底烧瓶中加入AlCl3135克(1.0mol)，乙酰氯101克(1.3mol)和二氯甲烷400毫升，0℃下滴加正丙基苯120克(1.0mol)。室温下保温反应40分钟。反应混合物中加入400毫升水，分出二氯甲烷层，水层用适量二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷，蒸干溶剂，用20厘米维氏管减压精馏得产物4-正丙基苯乙酮140克，收率86％。
步骤2)同实施例3步骤2)。
步骤3)和4)同实施例2步骤3)和4)。
步骤5)同实施例3步骤5)。
Claims (1)
1.2-芳基咪唑并[2，1-a]异喹啉的合成方法，包括以下步骤：
1)搅拌条件下，将摩尔比为1∶1的取代苯和三氯化铝加入到烃类或卤代烃类有机溶剂中，滴加乙酰氯，乙酰氯与取代苯的摩尔比为1.3∶1，滴加完毕室温下反应结成固体，然后向固体中加入水，分出有机溶剂层，水层萃取，除去有机溶剂后减压精馏得产物取代苯乙酮，所说的烃类或卤代烃类有机溶剂为60-90℃的石油醚、正己烷、三氯甲烷或二氯甲烷；
2)将取代苯乙酮加入到甲醇溶剂中，搅拌下滴加液溴的甲醇溶液，取代苯乙酮与液溴的摩尔比为1∶1，滴加完毕后加水，减压蒸去部分甲醇和水，析出晶体，过滤得产物α-溴代取代苯乙酮；
3)将摩尔比为6∶1的亚硝酸钾和异喹啉加入到二甲基亚砜溶剂中，搅拌下滴加乙酸酐，乙酸酐与异喹啉的摩尔比为6∶1，室温下充分反应，反应完毕后加入水和二氯甲烷，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取，蒸干二氯甲烷和二甲基亚砜后，残渣在石油醚、正己烷或环己烷中结晶得产物1-硝基异喹啉；
4)将1-硝基异喹啉溶于甲醇或乙醇中，置于高压釜内，加入雷内镍作催化剂，1-硝基异喹啉与雷内镍的质量比为10∶1，于0.2-0.4MPa压力、40-60℃范围内某一温度下恒温反应至不吸氢后过滤除掉催化剂，蒸干溶剂，在苯中重结晶得产物1-氨基异喹啉；
5)将摩尔比为1∶1的α-溴代取代苯乙酮和1-氨基异喹啉加入到三氯甲烷溶剂中，反应完毕后蒸去溶剂，剩余物在100℃真空条件下至少反应30分钟，得到的固体在甲醇中回流，将回流后的甲醇溶液倾入到乙醚中，析出沉淀，过滤，干燥，得2-芳基咪唑并[2，1-a]异喹啉氢溴酸盐固体，将2-芳基咪唑并[2，1-a]异喹啉氢溴酸盐溶于浓氨水中，加入乙醚萃取，乙醚层水洗至中性，蒸掉乙醚，得2-芳基咪唑并[2，1-a]异喹啉，所说的2-芳基咪唑并[2，1-a]异喹啉是2-(2′，4′-二甲基苯)咪唑并[2，1-a]异喹啉或2-(4′-正丙基苯)咪唑并[2，1-a]异喹啉。
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