CN104326936B - 反式n-乙基-n-(2’-烷基苯基)-2-丁烯酰胺的合成方法 - Google Patents

反式n-乙基-n-(2’-烷基苯基)-2-丁烯酰胺的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104326936B
CN104326936B CN201410526387.4A CN201410526387A CN104326936B CN 104326936 B CN104326936 B CN 104326936B CN 201410526387 A CN201410526387 A CN 201410526387A CN 104326936 B CN104326936 B CN 104326936B
Authority
CN
China
Prior art keywords
trans
ethyl
synthetic method
reaction
butylene acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410526387.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104326936A (zh
Inventor
顾敏伟
方剑
洪道广
顾宇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ZHEJIANG HUADIE CHEMICAL Co Ltd
Original Assignee
ZHEJIANG HUADIE CHEMICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ZHEJIANG HUADIE CHEMICAL Co Ltd filed Critical ZHEJIANG HUADIE CHEMICAL Co Ltd
Priority to CN201410526387.4A priority Critical patent/CN104326936B/zh
Publication of CN104326936A publication Critical patent/CN104326936A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104326936B publication Critical patent/CN104326936B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及反式N-乙基-N-(2’-烷基苯基)-2-丁烯酰胺的合成方法，包括以下步骤：1)将反式2-丁烯酸加入反应瓶中，用烷烃溶剂稀释，冷却至0-10℃，滴加氯化亚砜，完成后在10-50℃下反应3-4小时，备用；2)取N-乙基-2-烷基苯胺加入反应瓶中，用烷烃溶剂稀释，加入碱性水溶液，常温下搅拌反应混合液，将步骤1)得到的混合液慢慢滴加入，滴加完成后在60-90℃反应5-6小时；3)反应完成后，分离出的有机相用水洗至中性，常温蒸馏除溶剂后，再减压蒸馏分离出产品。该方法简单，产品收率高，并可得高纯度的反式结构产物。<!-- 2 -->

Description

反式N-乙基-N-(2’-烷基苯基)-2-丁烯酰胺的合成方法
技术领域
本发明于药物化学合成领域，具体涉及反式N-乙基-N-(2’-烷基苯基)-2-丁烯酰胺的合成方法。
背景技术
N-乙基-N-(2’-烷基苯基)-2-丁烯酰胺，结构如下式1(其中R＝C1-C3的直链烷烃)具有较强的止痒、杀疥虫、杀菌作用，其中N-乙基-N-(2’-甲基苯基)-2-丁烯酰胺(R＝-CH3)商品名克罗米通，是目前医药上广泛使用的药物。
N-乙基-N-(2’-烷基苯基)-2-丁烯酰胺的制备，通常以邻烷基苯胺为起始原料用以下二种方法合成(如下面的反应式(1)和(2)，以R＝CH3为例)：
方法1：，《中国药科大学学报》在1991年第1期56页报道采用原甲酸三乙酯与邻甲苯胺反应得中间产物N-乙基-N-甲酰-邻甲苯胺，再与丁烯酰氯反应，两步反应收率分别为83.1％，85.8％。该方法第一步使用了大量的原甲酸三乙酯，形成的带N-甲酰的组分也需在第二步反应中取代除去，反应不具有原子性。
方法2：《医药工业》在1983年第2期9-10页报道邻甲苯胺与溴乙烷反应先生成N-乙基邻甲苯胺,再与丁烯酰氯反应生成N-乙基-N-(2’-甲基苯基)-2-丁烯酰胺，二步收率分别为63.5％，69.6％，合成方法简单，但上述报道第一步使用了昂贵的溴化物，二步反应的收率均较低，成本高。该方法有其他技术改进，第一步反应较好的改进技术，以邻甲苯胺与乙醇在催化剂下常压反应获得产物2-甲基-N-乙基苯胺，《江苏化工》在1999年第3期23-25页报道，反应的转化率和选择性都高于95％，产品质量分数≥99％。第二步反应也有其他技术方法的报道，英国专利GB615137A报道了不用溶剂直接加热反应，但该方法反应不易操作，同时产生HCl气体腐蚀设备；日本专利JP2006249039A报道用甲苯作溶剂，采用相转移催化剂三乙基苄基氯化铵分离提纯产物，重复该技术的操作我们发现反应无法获得满意纯度与收率的产品。
上述两种方法，最后一步均用2-丁烯酰氯作为丁烯酰化反应试剂，由于存在顺反结构，不同的反应条件对产率及产物的顺反结构比例有不同的结果，按照上述提供的方法制备，由于反应过程引起顺反转化，所得结果中产物的顺反比例一般为5-20：95-80，难得到高纯度的反式结构。中国药典2010年版二部318页要求克罗米通顺式占顺反总量<15％，不同的结构对疗效有不同的影响，因此本发明提出制备高纯度反式结构的N-乙基-N-(2’-烷基苯基)-2-丁烯酰胺具有现实的意义。
发明内容
本发明目的在于提供合成反式N-乙基-N-(2’-烷基苯基)-2-丁烯酰胺的方法，反应方法简单，收率高，并可得高纯度的反式结构。
本发明采用的技术方案如下，反式N-乙基-N-(2’-烷基苯基)-2-丁烯酰胺的合成方法，包括以下步骤：
1)将反式2-丁烯酸加入反应瓶中，用烷烃溶剂稀释，冷却至0-10℃，滴加氯化亚砜，完成后在10-50℃下反应3-4小时，备用；
2)取N-乙基-2-烷基苯胺加入反应瓶中，用烷烃溶剂稀释，加入碱性水溶液，常温下搅拌反应混合液，将步骤1)得到的混合液慢慢滴加入，滴加完成后在60-90℃反应5-6小时；
3)反应完成后，分离出的有机相用水洗至中性，常温蒸馏除溶剂后，再减压蒸馏分离出产品。
优选的，步骤1)和步骤2)中的烷烃溶剂沸点为60-90℃，选自环己烷、正己烷、石油醚中的一种或多种。
优选的，步骤2)的反应物N-乙基-2-烷基苯胺中的烷基为甲基，乙基或丙基。
优选的，步骤1)的反式2-丁烯酸、氯化亚砜、烷烃溶剂摩尔比为1：(1-1.2)：(0.8-2)，更优选为1:(1.02-1.1):(1-1.5)。
优选的，步骤1)中所述反应温度为20～30℃，反应时间为4小时。
优选的，步骤1)中的反式2-丁烯酸的纯度>98％。
优选的，步骤2)中的N-乙基-2-烷基苯胺、烷烃溶剂与步骤1)中的反式2-丁烯酸的摩尔比为1：(1.5-4)：(1-1.3)，更优选为1:(1.5-2):(1.05-1.1)。其中，步骤1)得到的混合液中主要成分为反式2-丁烯酰氯，可蒸馏得到或不经分离直接进行下一步反应。
优选的，步骤2)中所述的碱性水溶液选自碱金属氢氧化物或碳酸盐，更优选为氢氧化钠或氢氧化钾，质量浓度为20-30％，用量与反式2-丁烯酰氯的摩尔比为(1.5-5)：1；更优选为(2-3)：1。
优选的，步骤2)中所述反应温度60～70℃，反应时间4-5小时。
本发明的有益效果在于：方法简单，易于操作，产品收率高，并可得高纯度的反式结构产物，该方法的收率>90％，其中，反式N-乙基-N-(2’-烷基苯基)-2-丁烯酰胺的纯度>97％，具有重要工业价值。
具体实施方式
以下结合实施例来说明。
实施例1
20g反式2-丁烯酸(含量99.1％，0.23mol)放入烧瓶中加入20克石油醚，冰水冷却至0～5℃，滴入30克(0.25mol)氯化亚砜。滴加完成后在20-30℃下搅拌3小时，得2-丁烯酰氯反应溶液备用。
另一烧瓶中放置28克(0.21mol)的N-乙基-2-甲基苯胺,加入20克石油醚，再加入133g30％氢氧化钠水溶液，保持10～20℃，小心搅拌下滴加上述2-丁烯酰氯反应液，30分钟滴加完成。再在60～70℃下反应，气相根踪反应过程，至反应物N-乙基-2-甲基苯胺基本反应完全，大约6小时。
反应完成后，冷却，分离出有机层水洗，蒸去石油醚,将残留液减压蒸馏，收集102-105℃/1mmHg的馏份，即得成品即39.1克，收率91.6％(以N-乙基-2-甲基苯胺计)，产物经气相检测含顺反结构纯度为99.6％，其中反式结构比例97.9％。
实施例2
4g反式2-丁烯酸(含量99.1％，0.046mol)放入烧瓶中加入6克石油醚，冰水冷却至0～5℃，滴入6克(0.05mol)氯化亚砜。滴加完成后在20-30℃下搅拌3小时，得2-丁烯酰氯反应溶液备用。
另一烧瓶中放置6.2克(0.042mol)的N-乙基-2-乙基苯胺,加入6克石油醚，再加入25g30％氢氧化钠水溶液，保持10～20℃，小心搅拌下滴加上述2-丁烯酰氯反应液，40分钟滴加完成。再在60～70℃下反应，至反应物N-乙基-2-甲基苯胺基本反应完全，大约8小时。
气相分析反应物中产物N-乙基-N-(2’-乙基苯基)-2-丁烯酰含量为95.8％,其中顺反式比例为1.8：98.2。
本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，而不是以任何方式限制本发明的范围，在不脱离本发明范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的范围内。

Claims (10)

1.反式N-乙基-N-(2’-烷基苯基)-2-丁烯酰胺的合成方法，包括以下步骤：
1)将反式2-丁烯酸加入反应瓶中，用烷烃溶剂稀释，冷却至0-10℃，滴加氯化亚砜，完成后在10-50℃下反应3-4小时，备用；
2)取N-乙基-2-烷基苯胺加入反应瓶中，用烷烃溶剂稀释，加入碱性水溶液，常温下搅拌反应混合液，将步骤1)得到的混合液慢慢滴加入，滴加完成后在60-90℃反应5-6小时；
3)反应完成后，分离出的有机相用水洗至中性，常温蒸馏除溶剂后，再减压蒸馏分离出产品；
步骤1)的反式2-丁烯酸、氯化亚砜、烷烃溶剂摩尔比为1：(1-1.2)：(0.8-2)；
步骤2)中的N-乙基-2-烷基苯胺、烷烃溶剂与步骤1)中的反式2-丁烯酸的摩尔比为1：(1.5-4)：(1-1.3)。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)和步骤2)中的烷烃溶剂选自环己烷、正己烷、石油醚中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)的反应物N-乙基-2-烷基苯胺中的烷基为甲基，乙基或丙基。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)的反式2-丁烯酸、氯化亚砜、烷烃溶剂摩尔比为1:(1.02-1.1):(1-1.5)。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中所述反应温度为20～30℃，反应时间为4小时。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中的反式2-丁烯酸的纯度>98％。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中的N-乙基-2-烷基苯胺、烷烃溶剂与步骤1)中的反式2-丁烯酸的摩尔比为1:(1.5-2):(1.05-1.1)。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中所述的碱性水溶液选自碱金属氢氧化物或碳酸盐，质量浓度为20-30％，用量与反式2-丁烯酰氯的摩尔比为(1.5-5)：1。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中所述的碱性水溶液为氢氧化钠或氢氧化钾，用量与反式2-丁烯酰氯的摩尔比为(2-3)：1。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中所述反应温度60～70℃，反应时间4-5小时。
CN201410526387.4A 2014-10-09 2014-10-09 反式n-乙基-n-(2’-烷基苯基)-2-丁烯酰胺的合成方法 Active CN104326936B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410526387.4A CN104326936B (zh) 2014-10-09 2014-10-09 反式n-乙基-n-(2’-烷基苯基)-2-丁烯酰胺的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410526387.4A CN104326936B (zh) 2014-10-09 2014-10-09 反式n-乙基-n-(2’-烷基苯基)-2-丁烯酰胺的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104326936A CN104326936A (zh) 2015-02-04
CN104326936B true CN104326936B (zh) 2016-03-02

Family

ID=52401762

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410526387.4A Active CN104326936B (zh) 2014-10-09 2014-10-09 反式n-乙基-n-(2’-烷基苯基)-2-丁烯酰胺的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104326936B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106431892A (zh) * 2016-07-26 2017-02-22 江苏兢业制药有限公司 一种反式n‑乙基‑n‑(2‑甲基苯基)‑2‑丁烯酰胺的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB615137A (en) * 1946-07-27 1949-01-03 Geigy Ag J R Manufacture of amides of ª‡,ª‰-unsaturated carboxylic acids

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4752300B2 (ja) * 2005-03-14 2011-08-17 住友化学株式会社 Ｎ−エチル−ｎ−（２−メチルフェニル）−２−ブテナミドの製造方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB615137A (en) * 1946-07-27 1949-01-03 Geigy Ag J R Manufacture of amides of ª‡,ª‰-unsaturated carboxylic acids

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
优乐散合成改进;高学民 等;《医药工业》;19851231;第16卷(第2期);第31页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104326936A (zh) 2015-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104592030A (zh) 一种合成邻苯二甲酸酯类化合物的方法
CN103012074B (zh) 制备芳香族甲醚化合物的方法
CN103641722A (zh) 一种邻硝基溴苄的生产方法
CN104326936B (zh) 反式n-乙基-n-(2’-烷基苯基)-2-丁烯酰胺的合成方法
CN102219690B (zh) 一种二甲基二碳酸盐的制备方法
CN101928222B (zh) 一种n,n,n’,n’-四异丙基乙二胺的合成方法
CN105481639B (zh) 一种联苯类化合物的制备方法
CN103242261A (zh) 一种α－氨基芳酮类化合物的合成方法
CN101219938B (zh) 愈创木酚的合成方法
CN102675148B (zh) 对羟基苯乙腈的制备方法
CN106336340B (zh) 邻溴三氟甲苯的合成方法
CN104672179B (zh) 一种[(1s)‑3‑甲基‑1‑[[(2r)‑2‑甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法
CN103992211A (zh) 一种邻、间甲酚常压合成的方法
CN101503365B (zh) 文拉法辛中间体1-［2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基］环己醇的制备方法
CN104672180B (zh) 一种[(1s)‑3‑甲基‑1‑[[(2r)‑2‑甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的手性制备方法
CN103965063B (zh) 盐酸沙格雷酯新制备工艺
CN103319335A (zh) D-(-)-o-甲酰基扁桃酸酰氯的制备方法
CN102319549A (zh) 一种缩醛型双阳离子表面活性剂的制备方法
CN101973862B (zh) 3，3`-二(三氟甲基)苯甲酮的制备方法
CN104447402A (zh) 间三氟甲基苯乙腈的制备方法
CN102040527A (zh) 一种n,n-二苄基苯胺的制备方法
CN107382885B (zh) 1h-1,2,3-三氮唑的制备方法
CN107954878A (zh) 一种中间体3-氟-4-硝基苯酚的合成方法
CN105418391B (zh) 一种对三氟甲基苯甲醛的制备方法
CN104119238B (zh) 一种4-(一氯二氟甲氧基)苯胺的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant