CN101973869B - 一种合成氟比洛芬的方法 - Google Patents
一种合成氟比洛芬的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101973869B CN101973869B CN 201010530223 CN201010530223A CN101973869B CN 101973869 B CN101973869 B CN 101973869B CN 201010530223 CN201010530223 CN 201010530223 CN 201010530223 A CN201010530223 A CN 201010530223A CN 101973869 B CN101973869 B CN 101973869B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- substance
- reaction
- amount
- flurbiprofen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC=CCC(CC(C=CC(*)CC1)=C1F)C=C Chemical compound CC=CCC(CC(C=CC(*)CC1)=C1F)C=C 0.000 description 5
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明提供了一种合成氟比洛芬的方法，将4-卤代-2-氟联苯与氰乙酸盐衍生物溶于溶剂中在钯催化剂与有机磷配体的作用下发生脱羧偶联反应、甲基化反应和水解反应，在三步之内合成了目标产物，简便、易操作，原料来源广泛，成本较低，合成过程中只有无机盐与二氧化碳产生，安全、环保，符合绿色化学要求，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化合物合成领域，具体涉及一种合成氟比洛芬的方法。
背景技术
氟比洛芬的化学名为2-(2-氟联苯-4-基)丙酸。它的化学式为：
氟比洛芬(Flurbiprofen)是英国布兹公司开发的一种非甾体消炎镇痛药。该药于1976年在英国上市，目前已列入英国、美国等多国药典，是优秀的非甾体消炎镇痛药之一，主要用于治疗类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、外伤疼痛和其他疼痛。
目前已有的氟比洛芬合成方法主要有中国医药工业杂志1990，21(6)，285、中国医药工业杂志1991，22(1)，2、欧洲专利0032620、美国专利3959364和中国专利200910031714.8。这些方法制备路线较长，操作复杂。
发明内容
本发明解决的问题在于提供一种合成氟比洛芬的方法，简便、易操作。
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案为：
一种合成氟比洛芬的方法，包括以下步骤：
a)4-溴-2-氟联苯
与氰乙酸盐衍生物
溶于溶剂中在钯催化剂与有机膦配体催化下，发生脱羧偶联反应得到
b)将
进行水解，生成氟比洛芬
作为优选，所述b)为
在强酸水溶液中，加热回流发生水解反应，生成氟比洛芬。
作为优选，所述强酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸中至少一种。
作为优选，所述强酸的物质的量为
的物质的量的2倍到5倍，强酸的浓度以氢离子浓度计为1mol/L到3mol/L。
作为优选，反应温度为100℃～150℃，反应时间为5h～15h。
作为优选，所述b)为
在强碱水溶液中，助溶剂乙醇存在下，加热回流发生水解反应后用强酸质子化得到氟比洛芬。
作为优选，所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠或乙醇钾中至少一种。
作为优选，所述强碱的物质的量为的物质的量的2倍到5倍，强碱的浓度以氢氧根离子浓度计为1mol/L到3mol/L。
作为优选，所述助溶剂乙醇的体积为强碱水溶液体积的1/10到1/2。
作为优选，所述质子化用的强酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸中至少一种，所述强酸用量为强碱物质的量的1.2倍到1.5倍。
作为优选，所述反应温度为100℃～150℃，反应时间为5h～15h。
一种合成氟比洛芬的方法，包括以下步骤：
a)4-卤代-2-氟联苯
与氰乙酸盐衍生物
溶于溶剂中在钯催化剂与有机膦配体催化下，发生脱羧偶联反应得到X表示氯或溴，M表示碱金属或碱土金属；
b)将
与卤代甲烷CH3X溶于溶剂中，在强碱氢化物存在下发生反应，生成
X为氯、溴、碘、三氟甲磺酸基或对甲苯磺酸基；
c)将
进行水解，生成氟比洛芬
作为优选，b)中所述卤代甲烷为氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、三氟甲磺酸甲酯或对甲苯磺酸甲酯中的至少一种。
作为优选，b)中所述强碱氢化物为氢化钠、氢化钾或氢化钙中的至少一种。
作为优选，b)中所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇二乙醚中的至少一种。
作为优选，所述c)为在强酸水溶液中，加热回流发生水解反应，生成氟比洛芬。
作为优选，所述强酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸中至少一种。
作为优选，所述强酸的物质的量为
的物质的量的2倍到5倍，强酸的浓度以氢离子浓度计为1mol/L到3mol/L。
作为优选，反应温度为100℃～150℃，反应时间为5h～15h。
作为优选，所述c)为
在强碱水溶液中，助溶剂乙醇存在下，加热回流发生水解反应后用强酸质子化得到氟比洛芬。
作为优选，所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠或乙醇钾中至少一种。
作为优选，所述强碱的物质的量为
的物质的量的2倍到5倍，强碱的浓度以氢氧根离子浓度计为1mol/L到3mol/L。
作为优选，所述助溶剂乙醇的体积为强碱水溶液体积的1/10到1/2。
作为优选，所述质子化用的强酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸中至少一种，所述强酸用量为强碱物质的量的1.2倍到1.5倍。
作为优选，所述反应温度为100℃～150℃，反应时间为5h～15h。
以上两种制备方法中，有以下共同的优选方案：
作为优选，所述氰乙酸盐衍生物与4-溴-2-氟联苯或4-卤代-2-氟联苯的物质的量之比为1.1～1.5。
作为优选，所述溶剂的体积毫升数与4-溴-2-氟联苯或4-卤代-2-氟联苯的毫摩尔数之比为0.5～2。
作为优选，所述钯催化剂的用量以钯计为4-溴-2-氟联苯或4-卤代-2-氟联苯的物质的量的0.1％mol～0.4％mol。
作为优选，所述有机膦配体与钯催化剂物质的量之比为1∶1～3∶1。
作为优选，所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇二乙醚中的至少一种。
作为优选，钯催化剂为金属钯、乙酸钯、氯化钯、二(乙腈)二氯化钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二聚烯丙基氯化钯、二(二亚苄基丙酮)钯中的至少一种。
作为优选，所述有机膦配体为三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、2-二环己基膦-2，4，6-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2-二环己基膦-2-(N，N-二甲基胺基)联苯、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)氧杂蒽、9，9-二甲基-4，5-二(二叔丁基膦基)氧杂蒽、2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯、(±)-2，2′-双-(二苯膦基)-1，1′-联萘、(±)-2，2′-双-(二对甲苯基膦基)-1，1′-联萘和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁中的至少一种。
作为优选，反应温度为120℃～160℃，反应时间为16h～24h。
本发明提供的合成氟比洛芬的方法以2-氟-4-卤代联苯和氰乙酸盐衍生物为起始原料，经过了钯催化脱羧偶联反应、甲基化反应和水解反应，在三步之内合成了目标产物，简便、易操作，原料来源广泛，成本较低，合成过程中只有无机盐与二氧化碳产生，安全、环保，符合绿色化学要求，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的氟比洛芬的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例2制备的氟比洛芬的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
本发明的合成氟比洛芬的方法，包括以下步骤：
4-卤代-2-氟联苯
与氰乙酸盐衍生物
溶于溶剂中在钯催化剂与有机膦配体催化下，发生脱羧偶联反应得到
X表示氯或溴，R表示甲基或氢，M表示碱金属或碱土金属。
(1)当R为甲基时，X只能为溴，即4-卤代-2-氟联苯为4-溴-2-氟联苯，M优选为钾，反应得到然后进行水解，得到氟比洛芬。
(2)当R为氢时，X为氯或溴，即4-卤代-2-氟联苯为4-氯-2-氟联苯或4-溴-2-氟联苯，M优选为钠，反应得到
将该生成物与卤代甲烷CH3X溶于溶剂中，在强碱氢化物存在下发生反应，生成
X为氯、溴、碘、三氟甲磺酸基或对甲苯磺酸基，然后进行水解，得到氟比洛芬。
其中卤代甲烷可为氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、三氟甲磺酸甲酯或对甲苯磺酸甲酯中的至少一种，更优选为碘甲烷。
强碱氢化物可为氢化钠、氢化钾或氢化钙中的至少一种，更优选为氢化钠。
溶剂可为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇二乙醚中的至少一种，更优选为二甲基甲酰胺。
水解反应可有两种方式：
①
在强酸水溶液中，加热回流发生水解反应，生成氟比洛芬。
其中强酸可为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸中至少一种，更优选为硫酸。
强酸的物质的量为
的物质的量的2倍到5倍，更优选为3倍，强酸的浓度以氢离子浓度计为1mol/L到3mol/L，更优选为1.5mol/L。
反应温度可为100℃～150℃，更优选为120℃，反应时间可为5h～15h，更优选为10h。
②
在强碱水溶液中，助溶剂乙醇存在下，加热回流发生水解反应后用强酸质子化得到氟比洛芬。
其中强碱可为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠或乙醇钾中至少一种，更优选为氢氧化钠。
强碱的物质的量为
的物质的量的2倍到5倍，更优选为3倍，强碱的浓度以氢氧根离子浓度计为1mol/L到3mol/L，更优选为1.5mol/L。
助溶剂乙醇的体积可为强碱水溶液体积的1/10到1/2，更优选为3/10。
质子化用的强酸可为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸中至少一种，更优选为盐酸，强酸用量为强碱物质的量的1.2倍到1.5倍，更优选为1.2倍。
反应温度可为100℃～150℃，更优选为120℃，反应时间为5h～15h，更优选为10h。
对于(1)、(2)两种情况，有以下共同的方案：
氰乙酸盐衍生物与4-溴-2-氟联苯或4-卤代-2-氟联苯的物质的量之比可为1.1～1.5，更优选为1.2。
溶剂的体积毫升数与4-溴-2-氟联苯或4-卤代-2-氟联苯的毫摩尔数之比可为0.5～2，更优选为1。溶剂可为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇二乙醚中的至少一种，更优选为三甲苯。
钯催化剂的用量以钯计可为4-溴-2-氟联苯或4-卤代-2-氟联苯的物质的量的0.1％mol～0.4％mol，更优选为0.2％mol。钯催化剂可为金属钯、乙酸钯、氯化钯、二(乙腈)二氯化钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二聚烯丙基氯化钯、二(二亚苄基丙酮)钯中的至少一种，更优选为二聚烯丙基氯化钯。
有机膦配体与钯催化剂物质的量之比可为1∶1～3∶1，更优选为3∶2。有机膦配体可为三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、2-二环己基膦-2，4，6-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2-二环己基膦-2-(N，N-二甲基胺基)联苯、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)氧杂蒽、9，9-二甲基-4，5-二(二叔丁基膦基)氧杂蒽、2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯、(±)-2，2′-双-(二苯膦基)-1，1′-联萘、(±)-2，2′-双-(二对甲苯基膦基)-1，1′-联萘和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁中的至少一种，更优选为9，9-二甲基-4，5-二(二叔丁基膦基)氧杂蒽。
反应温度为120℃～160℃，更优选为140℃，反应时间为16h～24h，更优选为20h。
实施例1：
(1)制备2-(2-氟联苯-4-基)丙腈
在一个装有磁子的用烘箱干燥过的100mL施兰克瓶中加入二聚烯丙基氯化钯(0.0146g，0.040mmol)、9，9-二甲基-4，5-二(二叔丁基膦基)氧杂蒽(0.0693g，0.120mmol)、4-溴-2-氟联苯(10.04g，40mmol)和2-氰基丙酸钾(6.58g，48mmol)。盖上涂有真空脂磨口塞，接在施兰克真空线上，抽干容器内的空气并充上氮气，重复3次，在倒流的氮气下加入40mL均三甲苯。加完后再盖上塞子，夹紧后放入140℃油锅中，搅拌反应20h。反应结束后直接色谱柱分离，得到白色晶体，产率95％。
(2)制备2-(2-氟联苯-4-基)丙酸
在一个装有磁子的干净的100mL圆底烧瓶中加入2-(2-氟联苯-4-基)丙腈(6.76g，30mmol)和氢氧化钠(3.60g，90mmol)，再加入60mL水和9mL乙醇。加完后将圆底烧瓶固定在油锅中，接上冷凝回流管并开冷凝水，将温度开到120℃加热回流搅拌水解。反应10h后停止，滴加盐酸使得溶液pH小于1。用氯仿将酸萃取到有机相中，再用旋转蒸发仪除去溶剂氯仿，粗产品经色谱短柱分离提纯，得到白色固体，产率90％。
将得到的产物进行核磁共振，图1为氟比洛芬的核磁共振氢谱图，图2为氟比洛芬的核磁共振碳谱图。
实施例2：
(1)制备2-(2-氟联苯-4-基)乙腈
在一个装有磁子的用烘箱干燥过的100mL施兰克瓶中加入氯化钯(0.0071g，0.040mmol)、2-双环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯(0.0493g，0.120mmol)、4-氯-2-氟联苯(8.27g，40mmol)和氰乙酸钠(5.14g，48mmol)。盖上涂有真空脂磨口塞，接在施兰克真空线上，抽干容器内的空气并充上氮气，重复3次，在倒流的氮气下加入40mL均三甲苯。加完后再盖上塞子，夹紧后放入140℃油锅中，搅拌反应20h。反应结束后直接色谱柱分离，得到白色晶体，产率96％。
(2)制备2-(2-氟联苯-4-基)丙腈
在一个装有磁子的150ml圆底烧瓶中加入2-(2-氟联苯-4-基)乙腈(7.60g，36mmol)、NaH(0.86g，36mmol)和80mLDMF。在冰水浴中搅拌10分钟后，缓慢滴加碘甲烷(5.11g，36mmol)。滴加完毕后用盖子将圆底烧瓶盖上，撤去冰水浴，在室温下搅拌反应2h。反应完毕后将圆底烧瓶中溶液转移到500mL分液漏斗中，加入150mL乙酸乙酯，将有机相用150mL水萃取两次，再用150mL饱和食盐水萃取一次。萃取完后有机相用无水硫酸镁干燥20分钟，过滤，用减压旋转蒸发器除去溶剂乙酸乙酯，再经过简易色谱柱分离后得到白色晶体，产率78％。
(3)制备2-(2-氟联苯-4-基)丙酸
在一个装有磁子的干净的100mL圆底烧瓶中加入2-(2-氟联苯-4-基)丙腈(6.76g，30mmol)，再加入60mL 1.5mol/L硫酸。加完后将圆底烧瓶固定在油锅中，接上冷凝回流管并开冷凝水，将温度开到120℃加热回流搅拌水解。反应10h后停止。用氯仿将酸萃取到有机相中，再用旋转蒸发仪除去溶剂氯仿，粗产品经色谱短柱分离提纯，得到白色固体，产率88％。
根据已有文献报道的方法，原料4-卤代-2-氟联苯(X表示氯或溴)可由
(X表示氯或溴)与
经过Suzuki-Miyaura偶联反应制得。
以上对本发明所提供的合成氟比洛芬的方法进行了详细介绍。本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (36)
1.一种合成氟比洛芬的方法，其特征在于，包括以下步骤：
a）4-溴-2-氟联苯与氰乙酸盐衍生物溶于溶剂中在钯催化剂与有机膦配体催化下，发生脱羧偶联反应得到 
M表示碱金属或碱土金属，所述钯催化剂为二聚烯丙基氯化钯，所述有机膦配体为9,9-二甲基-4,5-二（二苯基膦基）氧杂蒽；
b）将
进行水解，生成氟比洛芬
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氰乙酸盐衍生物与4-溴-2-氟联苯的物质的量之比为1.1～1.5。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂的体积毫升数与4-溴-2-氟联苯的毫摩尔数之比为0.5～2。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述钯催化剂的用量以钯计为4-溴-2-氟联苯的物质的量的0.1%mol～0.4%mol。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机膦配体与钯催化剂物质的量之比为1：1～3：1。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇二乙醚中的至少一种。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，反应温度为120℃～160℃，反应时间为16h～24h。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述b） 为
在强酸水溶液中，加热回流发生水解反应，生成氟比洛芬。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述强酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸中至少一种。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述强酸的物质的量为
的物质的量的2倍到5倍，强酸的浓度以氢离子浓度计为1mol/L到3mol/L。
11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，反应温度为100℃～150℃，反应时间为5h～15h。
12.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述b）为
在强碱水溶液中，助溶剂乙醇存在下，加热回流发生水解反应后用强酸质子化得到氟比洛芬。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠或乙醇钾中至少一种。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述强碱的物质的量为
的物质的量的2倍到5倍，强碱的浓度以氢氧根离子浓度计为1mol/L到3mol/L。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述助溶剂乙醇的体积为强碱水溶液体积的1/10到1/2。
16.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述质子化用的强酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸中至少一种，所述强酸用量为强碱物质的量的1.2倍到1.5倍。
17.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述反应温度为100℃～150℃，反应时间为5h～15h。
18.一种合成氟比洛芬的方法，其特征在于，包括以下步骤：
a）
与氰乙酸盐衍生物
溶于溶剂中在钯催化剂与有机膦配体催化下，发生脱羧偶联反应得到 
X表示氯或溴，M表示碱金属或碱土金属，所述钯催化剂为氯化钯，所述有机膦配体为2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯；
b）将
与CH3Y溶于溶剂中，在强碱氢化物存在下发生反应，生成
Y为氯、溴或碘；
c）将
进行水解，生成氟比洛芬
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述氰乙酸盐衍生物与
的物质的量之比为1.1～1.5。
20.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述溶剂的体积毫升数与
的毫摩尔数之比为0.5～2。
21.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述钯催化剂的用量以钯计为
的物质的量的0.1%mol～0.4%mol。
22.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述有机膦配体与钯催化剂物质的量之比为1：1～3：1。
23.根据权利要求18至22中任一项所述的方法，其特征在于，步骤a）中所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇二乙醚中的至少一种。
24.根据权利要求18至22中任一项所述的方法，其特征在于，反应温度为120℃～160℃，反应时间为16h～24h。
25.根据权利要求18至22中任一项所述的方法，其特征在于，b）中所述强碱氢化物为氢化钠、氢化钾或氢化钙中的至少一种。
26.根据权利要求18至22中任一项所述的方法，其特征在于，b）中所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、 三乙二醇二甲醚、二丙二醇二乙醚中的至少一种。
27.根据权利要求18至22中任一项所述的方法，其特征在于，所述c）为在强酸水溶液中，加热回流发生水解反应，生成氟比洛芬。
28.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，所述强酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸中至少一种。
29.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，所述强酸的物质的量为的物质的量的2倍到5倍，强酸的浓度以氢离子浓度计为1mol/L到3mol/L。
30.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，反应温度为100℃～150℃，反应时间为5h～15h。
31.根据权利要求18至22中任一项所述的方法，其特征在于，所述c）为
在强碱水溶液中，助溶剂乙醇存在下，加热回流发生水解反应后用强酸质子化得到氟比洛芬。
32.根据权利要求31所述的方法，其特征在于，所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠或乙醇钾中至少一种。
33.根据权利要求32所述的方法，其特征在于，所述强碱的物质的量为
的物质的量的2倍到5倍，强碱的浓度以氢氧根离子浓度计为1mol/L到3mol/L。
34.根据权利要求33所述的方法，其特征在于，所述助溶剂乙醇的体积为强碱水溶液体积的1/10到1/2。
35.根据权利要求31所述的方法，其特征在于，所述质子化用的强酸为硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸或高氯酸中至少一种，所述强酸用量为强碱物质的量的1.2倍到1.5倍。
36.根据权利要求31所述的方法，其特征在于，所述反应温度为100℃～150℃，反应时间为5h～15h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201010530223 CN101973869B (zh) | 2010-11-02 | 2010-11-02 | 一种合成氟比洛芬的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201010530223 CN101973869B (zh) | 2010-11-02 | 2010-11-02 | 一种合成氟比洛芬的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101973869A CN101973869A (zh) | 2011-02-16 |
| CN101973869B true CN101973869B (zh) | 2013-05-29 |
Family
ID=43573787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201010530223 Expired - Fee Related CN101973869B (zh) | 2010-11-02 | 2010-11-02 | 一种合成氟比洛芬的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101973869B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107137387B (zh) * | 2017-07-07 | 2020-05-12 | 中国科学技术大学 | 一种芳基丙酸类非甾体抗炎药的合成方法 |
| CN112778115B (zh) * | 2021-01-26 | 2022-08-09 | 山东师范大学 | 一种氟比洛芬的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3046523A1 (de) * | 1979-12-19 | 1981-08-27 | The Upjohn Co., 49001 Kalamazoo, Mich. | Verfahren zur herstellung von hydratrop-saeuren |
| US4371473A (en) * | 1979-06-28 | 1983-02-01 | Ethyl Corporation | Preparation of 2-(2-fluoro-4-biphenylyl)propionic acid and corresponding nitride |
| CN101585760A (zh) * | 2009-07-13 | 2009-11-25 | 江苏开元医药化工有限公司 | 一种氟比洛芬的制备方法 |
-
2010
- 2010-11-02 CN CN 201010530223 patent/CN101973869B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4371473A (en) * | 1979-06-28 | 1983-02-01 | Ethyl Corporation | Preparation of 2-(2-fluoro-4-biphenylyl)propionic acid and corresponding nitride |
| DE3046523A1 (de) * | 1979-12-19 | 1981-08-27 | The Upjohn Co., 49001 Kalamazoo, Mich. | Verfahren zur herstellung von hydratrop-saeuren |
| CN101585760A (zh) * | 2009-07-13 | 2009-11-25 | 江苏开元医药化工有限公司 | 一种氟比洛芬的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101973869A (zh) | 2011-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101412670B (zh) | 洛索洛芬钠的合成方法 | |
| CN102010287B (zh) | (反)-4-烷基-3-烯联苯衍生物类单体液晶的合成方法 | |
| CN101757950B (zh) | 一种催化剂体系及其在有机合成中导入多氟苯基的应用 | |
| CN105523981A (zh) | 一种二苯碲醚衍生物及其制备方法 | |
| WO2012142956A1 (zh) | 三氟苯乙烯类化合物的制备方法 | |
| CN102010317B (zh) | 一种合成联苯乙酸及其衍生物的方法 | |
| CN101973869B (zh) | 一种合成氟比洛芬的方法 | |
| CN102050705A (zh) | 一种脱羰基heck反应制备白藜芦醇及其衍生物的新方法 | |
| CN102659509B (zh) | 一种联苯类液晶化合物的制备方法 | |
| CN102010323B (zh) | 一种合成布洛芬及其类似物的方法 | |
| CN103980175B (zh) | 制备维达列汀的方法 | |
| CN102001933B (zh) | 一种合成萘普生的方法 | |
| CN107827742A (zh) | 一种co2直接羧化法制备芳香酸的方法 | |
| CN105348037A (zh) | 一种可再回收改性钯碳对芳香烃格氏试剂直接偶联卤代芳香烃的合成方法 | |
| CN105175217A (zh) | 一种可再回收改性钯碳对卤代物格氏试剂直接偶联卤代物合成稠环芳香烃的方法 | |
| CN104909982A (zh) | 一种直接从同位素标记苯环合成标记溴苄类化合物的方法 | |
| CN102329199B (zh) | 采用钯/碳与冠醚复合催化合成联苯类化合物的方法 | |
| CN103145525B (zh) | 一种1-氟-3-[2-(反式-4-烷基环己基)乙基]苯的合成方法 | |
| CN102936205B (zh) | 一种他喷他多的合成方法 | |
| CN102276421B (zh) | 2-取代-2-金刚烷醇类化合物的制备方法 | |
| CN103012081B (zh) | 一种4-碘代苯醚类衍生物的制备方法 | |
| CN102816071B (zh) | 一种n-乙基乙二胺的合成方法 | |
| CN102875396B (zh) | 盐酸沙格雷酯的制备方法 | |
| CN102115431B (zh) | 2,2-二乙氧基乙醇的合成方法 | |
| CN105237461A (zh) | 一种可再回收改性钯碳对卤代物格氏试剂直接偶联卤代物合成杂环化合物的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130529 Termination date: 20201102 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |