CN112778115B - 一种氟比洛芬的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种氟比洛芬的制备方法：4‑溴‑2‑氟联苯和三甲基硅基乙炔在钯催化下发生Sonogashira偶联反应得到4‑三甲基硅基乙炔基‑2‑氟联苯，产物不经分离，于碱性溶液中脱去三甲基硅基，得到4‑乙炔基‑2‑氟联苯；再以镍和膦配体原位形成的配合物为催化剂，以甲酸为羧基化和氢化试剂，4‑乙炔基‑2‑氟联苯发生氢羧基化—氢化串联反应，纯化得到氟比洛芬。原料来源易得、路线简短、操作简便、反应条件温和、产率高；通过高效的一锅法串联反应直接将乙炔基转化为丙酸基团，仅改变膦配体种类即可以合成外消旋氟比洛芬、左旋氟比洛芬和右旋氟比洛芬，避免由外消旋氟比洛芬经过繁琐低效的拆分来制备光学纯氟比洛芬。

Description

一种氟比洛芬的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种氟比洛芬的制备方法，用于制备外消旋氟比洛芬、光学纯左旋和右旋氟比洛芬。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
氟比洛芬(Flurbiprofen)化学名为2-(2-氟-4-联苯基)-丙酸,化学结构如(1)所示。是英国布兹公司开发的一种强效非甾体抗炎镇痛药。其消炎和镇痛作用分别为阿司匹林的250倍和50倍，比布洛芬强，且毒性更低，是目前已知的丙酸类非甾体抗炎药中作用最强的一种。临床上常用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、变性关节炎、眼睛炎症等，也可以用来缓解外伤疼痛、术后疼痛和各种癌症疼痛。从化学结构看，氟比洛芬含有一个手性碳原子，因此有一对对映体(2)和(3)。虽然目前药用的均为其外消旋体，但是研究表明，两种异构体具有不同的生理活性，氟比洛芬抗炎镇痛的活性主要由其右旋异构体(S)-(+)-氟比洛芬(2)产生，而左旋异构体(R)-(-)-氟比洛芬(3)具有抗癌活性，还可用于老年痴呆的治疗。因此，合成光学纯的左旋和右旋氟比洛芬具有重要意义，可以减少用药量，降低副作用，治疗不同类型疾病等。
Figure BDA0002916976020000011
目前国内外已报道多种合成外消旋氟比洛芬的方法，其中多种方法存在反应路线很长、原料来源困难、操作复杂、条件苛刻等问题。还有多条路线均经历4-溴-2-氟联苯这一中间体或直接作为起始原料，这些路线是将4-溴-2-氟联苯做成格氏试剂后，与2-卤代丙酸酯、2-卤代丙酸钠或2-氰基丙酸酯偶联，再水解或酸化得到氟比洛芬。虽然反应简洁，但是需要严格无水条件来制备格氏试剂，还需要严密监视反应，防止突然放热导致冲料、爆燃等安全问题。有研究将4-溴-2-氟联苯通过格氏反应转化成4-乙烯基-2-氟联苯，在钯催化和30Bar一氧化碳压力下发生α-羧基化得到氟比洛芬，此路线需要贵金属和高压CO，产物中含有β-羧基化产物，分离困难，不适合规模化生产。还有研究将4-溴-2-氟联苯转化为相应硼酸，与2-重氮丙酸酯偶联得到丙烯酸酯，再经过氢化、水解得到氟比洛芬，此路线步骤太长，需要叠氮化钠等易爆化学品，不适合工业安全生产。
光学纯的氟比洛芬主要通过外消旋体的拆分或不对称合成得到。已报道的化学拆分试剂有葡辛胺、异山梨醇单苄醚、(S)-苯乙胺、(S)-3-甲基-2-苯基丁胺、手性β-羟基氨基酸等，这些手性拆分方法只能得到一种高光学纯度的左旋或者右旋氟比洛芬，汇报的产率是基于外消旋体原料的一半(该异构体的含量)来计算的，一般在60-80％之间，另一种异构体光学纯度不高或者舍弃。由于外消旋氟比洛芬和手性拆分试剂均比较珍贵，且化学拆分法多次重结晶步骤繁琐，因此生产成本较高。通过酶催化联苯丙二酸酯脱羧或者联苯丙酸乙酯水解的方法，虽然可以同时得到左旋和右旋氟比洛芬，但是成本非常高，步骤繁琐，产率较低。高效液相色谱法或者手性离子液体拆分法也存在着手性柱填料比较昂贵，拆分规模有限等问题。有文献中使用手性过渡金属催化剂对联苯基丙烯酸进行不对称氢化得到高光学纯度的右旋氟比洛芬，其中联苯基丙烯酸可以由4-溴-2-氟联苯经钯催化的偶联反应转化为4-乙炔-2-氟联苯，再经钯催化的氢羧基化反应得到，也可将4-溴-2-氟联苯经格氏反应与丙酮酸酯偶联，再加热脱水制得。总体合成路线仍较长，需分离纯化的步骤多，贵金属催化剂使用较多。
发明人发现，对外消旋和光学纯氟比洛芬的合成路线，由于氟比洛芬的具有优异的抗炎镇痛和其他潜在的功效，很多制药企业和高校不断尝试开发更有效、更简洁的合成路线；现有技术中的合成路线，一般只能得到外消旋体，再通过拆分得到左旋或者右旋中的一个；仍需设计更合理的起始原料，缩短合成路线，减少手性贵金属催化剂的使用。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种氟比洛芬的制备方法，以4-溴-2-氟联苯为原料选择合适的催化剂的配体，即可合成外消旋氟比洛芬、左旋氟比洛芬和右旋氟比洛芬，合成路线短，产率高，消耗低，健康安全，绿色环保。
为了实现上述目的，本发明的技术方案如下所述：
在本发明的第一方面，提供一种氟比洛芬的制备方法，采用Sonogashira偶联反应，在钯催化下，4-溴-2-氟联苯和三甲基硅基乙炔发生偶联反应得到4-三甲基硅基乙炔基-2-氟联苯，产物不经分离，于碱性溶液中脱去三甲基硅基，得到4-乙炔基-2-氟联苯；再以镍和膦配体原位形成的配合物为催化剂，以甲酸为羧基化和氢化试剂，4-乙炔基-2-氟联苯发生氢羧基化—氢化串联反应，纯化得到氟比洛芬。
具体的，所述氟比洛芬的制备方法包括下列步骤：
步骤a：采用Sonogashira偶联反应，将4-溴-2-氟联苯与三甲基硅基乙炔溶于有机溶剂中，使用钯催化剂，在碘化亚铜和碱存在的条件下，于搅拌和加热下反应；反应完毕蒸干溶剂，产物不经分离，直接进行下一步反应；
步骤b：将步骤a的混合物溶于有机溶剂中，在碱作用下脱去三甲基硅基，得到4-乙炔基-2-氟联苯；
步骤c：将4-乙炔基-2-氟联苯溶于有机溶剂中，以二价镍盐和膦配体原位生成的配合物为催化剂，在酸酐、甲酸和三乙胺作用下，加热搅拌反应，经后处理得到高纯度外消旋氟比洛芬；
步骤d：将4-乙炔基-2-氟联苯溶于有机溶剂中，以二价镍盐和R构型手性膦配体原位生成的配合物为催化剂，在酸酐、甲酸和三乙胺作用下，加热搅拌反应，经后处理得到高纯度左旋氟比洛芬；
步骤e：将4-乙炔基-2-氟联苯溶于有机溶剂中，以二价镍盐和S构型手性膦配体原位生成的配合物为催化剂，在酸酐、甲酸和三乙胺作用下，加热搅拌反应，经后处理得到高纯度右旋氟比洛芬；
其中，步骤c、d和e的顺序不受限制。
本发明的具体实施方式具有以下有益效果：
本发明具体实施方式中提供了一种原料来源易得、路线简短、操作简便、反应条件温和、产率高的制备氟比洛芬的方法；通过高效的一锅法串联反应直接将乙炔基转化为丙酸基团，在一锅法合成步骤中，仅改变膦配体种类即可以合成外消旋氟比洛芬、左旋氟比洛芬和右旋氟比洛芬，避免由外消旋氟比洛芬经过繁琐低效的拆分来制备光学纯氟比洛芬。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
正如背景技术中论述的，
本发明的一种实施方式中，提供了一种氟比洛芬的制备方法，采用Sonogashira偶联反应，在钯催化下，4-溴-2-氟联苯和三甲基硅基乙炔发生偶联反应得到4-三甲基硅基乙炔基-2-氟联苯，产物不经分离，于碱性溶液中脱去三甲基硅基，得到4-乙炔基-2-氟联苯；再以镍和膦配体原位形成的配合物为催化剂，以甲酸为羧基化和氢化试剂，4-乙炔基-2-氟联苯发生氢羧基化—氢化串联反应，纯化得到氟比洛芬。
具体的，所述氟比洛芬的制备方法包括下列步骤：
步骤a：采用Sonogashira偶联反应，将4-溴-2-氟联苯与三甲基硅基乙炔溶于有机溶剂中，使用钯催化剂，在碘化亚铜和碱存在的条件下，于搅拌和加热下反应；反应完毕蒸干溶剂，产物不经分离，直接进行下一步反应；
步骤b：将步骤a的混合物溶于有机溶剂中，在碱作用下脱去三甲基硅基，得到4-乙炔基-2-氟联苯；
步骤c：将4-乙炔基-2-氟联苯溶于有机溶剂中，以二价镍盐和膦配体原位生成的配合物为催化剂，在酸酐、甲酸和三乙胺作用下，加热搅拌反应，经后处理得到高纯度外消旋氟比洛芬；
步骤d：将4-乙炔基-2-氟联苯溶于有机溶剂中，以二价镍盐和R构型手性膦配体原位生成的配合物为催化剂，在酸酐、甲酸和三乙胺作用下，加热搅拌反应，经后处理得到高纯度左旋氟比洛芬；
步骤e：将4-乙炔基-2-氟联苯溶于有机溶剂中，以二价镍盐和S构型手性膦配体原位生成的配合物为催化剂，在酸酐、甲酸和三乙胺作用下，加热搅拌反应，经后处理得到高纯度右旋氟比洛芬；
其中，步骤c、d和e的顺序不受限制。
在一种具体的实施方式中，步骤a中所述的4-溴-2-氟联苯(4)与三甲基硅基乙炔(5)的摩尔比为1：(1.2-1.5)，优选1：1.25。
在一种具体的实施方式中，步骤a中所述的溶剂为四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的组合，优选四氢呋喃。
在一种具体的实施方式中，步骤a中所述的钯催化剂为Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)2Cl2、Pd(PPh2)4中的一种或几种的组合，优选Pd(PPh3)2Cl2。
在一种具体的实施方式中，步骤a中所述的钯催化剂与4-溴-2-氟联苯(4)的摩尔比为1：(20-100)，优选1：50。
在一种具体的实施方式中，步骤a中所述碘化亚铜与钯催化剂的摩尔比为(1-5):1，优选2:1。
在一种具体的实施方式中，步骤a中所述的碱为二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺中的一种或几种的组合，优选三乙胺。
在一种具体的实施方式中，步骤a中所述的反应温度为55℃，反应时间为24h。
在一种具体的实施方式中，步骤b中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或几种的组合，优选甲醇。
在一种具体的实施方式中，步骤b中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、四丁基氟化铵的一种或几种的组合，优选碳酸钾。
在一种具体的实施方式中，步骤b中所述的反应温度为20-30℃，反应时间为1-3h。
在一种具体的实施方式中，步骤c中所述有机溶剂为甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的组合，优选1,4-二氧六环。
在一种具体的实施方式中，步骤c中所述催化剂由二价镍盐和膦配体在反应中原位生成。
在一种具体的实施方式中，步骤c中所述二价镍盐为Ni(OAc)2、Ni(acac)2、Ni(OTf)2、NiBr2、NiCl2中的一种或几种的组合，优选Ni(acac)2。
在一种具体的实施方式中，步骤c中所述二价镍盐与4-乙炔基-2-氟联苯(6)的摩尔比为1:(20-50)，优选1:20。
在一种具体的实施方式中，步骤c中所述膦配体为1,2-双(二环己基磷基)乙烷(dcpe)、1,3-双(二环己基磷基)丙烷(dcpp)、1,2-双(二苯基膦)乙烷(dppe)的一种或几种的组合，优选1,2-双(二环己基磷基)乙烷(dcpe)。
在一种具体的实施方式中，步骤c中所述膦配体与二价镍盐的摩尔比为(1-3):1，优选1.2:1。
在一种具体的实施方式中，步骤c中所述酸酐为乙酸酐、三氟乙酸酐、苯甲酸酐的一种或几种的组合，优选乙酸酐。
在一种具体的实施方式中，步骤c中所述酸酐与4-乙炔基-2-氟联苯(6)的摩尔比为1:(3-10)，优选1:3.33。
在一种具体的实施方式中，步骤c中所述甲酸、三乙胺与4-乙炔基-2-氟联苯(6)的摩尔比为(4-8):(1-3):1，优选6:2:1。
在一种具体的实施方式中，步骤c中所述反应温度为60-90℃，反应时间为24-36h。
在一种具体的实施方式中，步骤d中所述催化剂由二价镍盐和手性膦配体在反应中原位生成。经过试验验证，手性配体与二价镍形成的络合物催化活性最高，对映选择性更高。
在一种具体的实施方式中，步骤d中所述手性膦配体采用手性烷基双膦配体，为(R,R)-BenzP*、(R,R)-DuanPhos、(R,R)-Me-BPE的一种或几种的组合，优选(R,R)-BenzP*。
在一种具体的实施方式中，步骤d中所述手性膦配体与二价镍盐的摩尔比为(1-3):1，优选1.2:1。
在一种具体的实施方式中，步骤d中所述的溶剂、镍盐、酸酐、甲酸、三乙胺的种类和物料摩尔比，反应温度和时间，实验步骤均与步骤c中相同。
在一种具体的实施方式中，步骤e中所述催化剂由二价镍盐和手性膦配体在反应中原位生成。经过试验验证，手性配体与二价镍形成的络合物催化活性最高，对映选择性更高。
在一种具体的实施方式中，步骤e中所述手性膦配体采用手性烷基双膦配体，为(S,S)-BenzP*、(S,S)-DuanPhos、(S,S)-Me-BPE的一种或几种的组合，优选(S,S)-BenzP*。
在一种具体的实施方式中，步骤e中所述的手性膦配体与二价镍盐的摩尔比为(1-3):1，优选1.2:1。
在一种具体的实施方式中，步骤e中所述的溶剂、镍盐、酸酐、甲酸、三乙胺的种类和物料摩尔比，反应温度和时间，实验步骤均与步骤c中相同。
步骤a和b的反应式如下：
Figure BDA0002916976020000071
步骤c的反应式如下：
Figure BDA0002916976020000072
步骤d的反应式如下：
Figure BDA0002916976020000073
步骤e的反应式如下：
Figure BDA0002916976020000074
下面结合具体实施例对本发明作进一步的解释和说明。
实施例1：制备4-乙炔基-2-氟联苯(6)
氮气保护下，向10mL的Schlenk反应管中加入Pd(PPh3)2Cl2(70mg,0.1mmol)、碘化亚铜(38mg,0.2mmol)和四氢呋喃(5mL)，搅拌下加入4-溴-2-氟联苯(4)(1.19g,5mmol)、三甲基硅基乙炔(5)(614mg,6.25mmol)、三乙胺(784mg,7.75mmol)反应管封口，在55℃下反应24小时。反应停止后，用旋转蒸发仪蒸走大部分溶剂，剩余物加入甲醇溶解，加入碳酸钾(1.38g,10mmol)，在室温下反应2小时。反应完毕后，用旋转蒸发仪蒸走大部分溶剂，用少量溶剂溶解粗产品，转移至硅胶色谱柱，石油醚洗脱，得纯净白色固体4-乙炔基-2-氟联苯(6)，产率93％。核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.52(m,2H),7.43(m,2H),7.35(m,3H),7.27(m,1H),3.12(s,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ159.26(d,JC-F＝248.8Hz),135.10(d,JC-F＝1.1Hz),130.77(d,JC-F＝4.2Hz),130.05(d,JC-F＝13.6Hz),129.04(d,JC-F＝3.1Hz),128.66,128.39(d,JC-F＝3.5Hz),128.20,122.83(d,JC-F＝9.7Hz),119.83(d,JC-F＝24.9Hz),82.43(d,JC-F＝3.0Hz),78.64.
实施例2：制备外消旋氟比洛芬(1)
氮气保护下，向10mL的Schlenk反应管中加入Ni(acac)2(2.6mg,0.01mmol)、1,2-双(二环己基磷基)乙烷(dcpe,5.1mg,0.012mmol)和1,4-二氧六环(0.6mL)，搅拌10分钟，加入4-乙炔基-2-氟联苯(6，39mg,0.2mmol)，乙酸酐(6.1mg,0.06mmol)，甲酸(55.2mg,1.2mmol)和三乙胺(40.5mg,0.4mmol)。反应管封口，在70℃油浴中加热24小时。反应停止后，冷却，加入1M NaOH(3mL)，搅拌10分钟，转移至分液漏斗，水相用10mL乙醚洗涤3次，加入1M盐酸调节pH至酸性，用10mL二氯甲烷萃取产品3次，有机相合并，无水硫酸钠干燥，真空浓缩后，柱层析纯化得白色固体氟比洛芬45mg，产率93％。核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.33(brs,1H),7.54-7.52(m,2H),7.46-7.35(m,4H),7.19-7.13(m,2H),3.79(q,J＝7.2Hz,1H),1.56(d,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3):δ180.49,159.81(d,JC-F＝248.5Hz),141.02(d,JC-F＝7.7Hz),135.53,131.03(d,JC-F＝4.0Hz),129.09(d,JC-F＝2.9Hz),128.59,128.30(d,JC-F＝13.5Hz),127.86,123.83(d,JC-F＝3.4Hz),115.52(d,JC-F＝23.8Hz),44.99,18.12.
实施例3：制备(R)-(-)-氟比洛芬(2)
氮气保护下，向10mL的Schlenk反应管中加入Ni(acac)2(2.6mg,0.01mmol)、(R,R)-BenzP*(3.4mg,0.012mmol)和1,4-二氧六环(0.6mL)，搅拌10分钟，加入4-乙炔基-2-氟联苯(6，39mg,0.2mmol)，乙酸酐(6.1mg,0.06mmol)，甲酸(55.2mg,1.2mmol)和三乙胺(40.5mg,0.4mmol)。反应管封口，在70℃油浴中加热24小时。反应停止后，冷却，加入1MNaOH(3mL)，搅拌10分钟，转移至分液漏斗，水相用10mL乙醚洗涤3次，加入1M盐酸调节pH至酸性，用10mL二氯甲烷萃取产品3次，有机相合并，无水硫酸钠干燥，真空浓缩后，所得残余物用适量石油醚重结晶。过滤收集产物,真空干燥,得白色的(R)-(-)-氟比洛芬(2)针状结晶，收率90％，熔点102-103℃，比旋光度[α]D 25＝-40°(c＝1,甲醇)，HPLC测定ee值为94％，测定方法为：大赛璐手性柱AD-H，正己烷/异丙醇＝97/3,0.8mL/min,保留时间tmajor＝19.6min,tminor＝31.8min。
实施例4：制备(S)-(+)-氟比洛芬(3)
氮气保护下，向10mL的Schlenk反应管中加入Ni(acac)2(2.6mg,0.01mmol)、(S,S)-BenzP*(3.4mg,0.012mmol)和1,4-二氧六环(0.6mL)，搅拌10分钟，加入4-乙炔基-2-氟联苯(6，39mg,0.2mmol)，乙酸酐(6.1mg,0.06mmol)，甲酸(55.2mg,1.2mmol)和三乙胺(40.5mg,0.4mmol)。反应管封口，在70℃油浴中加热24小时。反应停止后，冷却，加入1MNaOH(3mL)，搅拌10分钟，转移至分液漏斗，水相用10mL乙醚洗涤3次，加入1M盐酸调节pH至酸性，用10mL二氯甲烷萃取产品3次，有机相合并，无水硫酸钠干燥，真空浓缩后，所得残余物用适量石油醚重结晶。过滤收集产物,真空干燥,得白色的(S)-(+)-氟比洛芬(3)针状结晶，收率91％，熔点101-102℃，比旋光度[α]D 25＝+41°(c＝1,甲醇),HPLC测定ee值为93％，测定方法为：大赛璐手性柱AD-H，正己烷/异丙醇＝97/3,0.8mL/min,保留时间tminor＝19.0min,tmajor＝31.1min。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (29)

1.一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，4-溴-2-氟联苯和三甲基硅基乙炔在钯催化下发生Sonogashira偶联反应得到4-三甲基硅基乙炔基-2-氟联苯，产物不经分离，于碱性溶液中脱去三甲基硅基，得到4-乙炔基-2-氟联苯；再以镍和膦配体原位形成的配合物为催化剂，以甲酸为羧基化和氢化试剂，4-乙炔基-2-氟联苯发生氢羧基化—氢化串联反应，纯化得到氟比洛芬；所述制备方法包括下列步骤：
步骤a：采用Sonogashira偶联反应，将4-溴-2-氟联苯与三甲基硅基乙炔溶于有机溶剂中，使用钯催化剂，在碘化亚铜和碱存在的条件下，于搅拌和加热下反应；反应完毕蒸干溶剂，产物不经分离，直接进行下一步反应；
步骤a中所述钯催化剂为Pd(PPh3)2Cl2；
步骤b：将步骤a的混合物溶于有机溶剂中，在碱作用下脱去三甲基硅基，得到4-乙炔基-2-氟联苯；
步骤c：将4-乙炔基-2-氟联苯溶于有机溶剂中，以二价镍盐和膦配体原位生成的配合物为催化剂，在酸酐、甲酸和三乙胺作用下，加热搅拌反应，经后处理得到高纯度外消旋氟比洛芬；
步骤c中所述有机溶剂为1,4-二氧六环；
步骤c中所述二价镍盐为Ni(acac)2；
步骤c中所述酸酐为乙酸酐；
步骤c中所述膦配体为1,2-双(二环己基磷基)乙烷；
步骤c中所述二价镍盐与4-乙炔基-2-氟联苯的摩尔比为1：(20-50)；
步骤c中所述膦配体与二价镍盐的摩尔比为(1-3)：1；
步骤c中所述酸酐与4-乙炔基-2-氟联苯的摩尔比为1：(3-10)；
步骤c中所述甲酸、三乙胺与4-乙炔基-2-氟联苯的摩尔比为(4-8)：(1-3)：1；
步骤c中所述加热搅拌反应的温度为60-90℃，反应时间为24h；
步骤d：将4-乙炔基-2-氟联苯溶于有机溶剂中，以二价镍盐和R构型手性膦配体原位生成的配合物为催化剂，在酸酐、甲酸和三乙胺作用下，加热搅拌反应，经后处理得到高纯度左旋氟比洛芬；
步骤d中所述R构型手性膦配体为(R,R)-BenzP*；
步骤d中所述的有机溶剂、镍盐、酸酐、甲酸、三乙胺的种类和物料摩尔比、反应温度和时间、实验步骤均与步骤c中相同；步骤e：将4-乙炔基-2-氟联苯溶于有机溶剂中，以二价镍盐和S构型手性膦配体原位生成的配合物为催化剂，在酸酐、甲酸和三乙胺作用下，加热搅拌反应，经后处理得到高纯度右旋氟比洛芬；
步骤e中所述S构型手性膦配体为(S,S)-BenzP*；步骤e中所述的有机溶剂、镍盐、酸酐、甲酸、三乙胺的种类和物料摩尔比、反应温度和时间、实验步骤均与步骤c中相同；
其中，步骤c、d和e的顺序不受限制。
2.如权利要求1所述的一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤c中所述二价镍盐与4-乙炔基-2-氟联苯的摩尔比为1：20。
3.如权利要求1所述的一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤c中所述甲酸、三乙胺与4-乙炔基-2-氟联苯的摩尔比为6：2：1。
4.如权利要求1所述的一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤c中所述膦配体与二价镍盐的摩尔比为1.2：1。
5.如权利要求1所述的一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤c中所述酸酐与4-乙炔基-2-氟联苯的摩尔比为1：3.33。
6.如权利要求1所述的一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤d中所述二价镍盐与4-乙炔基-2-氟联苯的摩尔比为1：20。
7.如权利要求1所述的一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤d中所述甲酸、三乙胺与4-乙炔基-2-氟联苯的摩尔比为6：2：1。
8.如权利要求1所述的一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤d中所述膦配体与二价镍盐的摩尔比为1.2：1。
9.如权利要求1所述的一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤d中所述酸酐与4-乙炔基-2-氟联苯的摩尔比为1：3.33。
10.如权利要求1所述的一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤e中所述二价镍盐与4-乙炔基-2-氟联苯的摩尔比为1：20。
11.如权利要求1所述的一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤e中所述甲酸、三乙胺与4-乙炔基-2-氟联苯的摩尔比为6：2：1。
12.如权利要求1所述的一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤e中所述膦配体与二价镍盐的摩尔比为1.2：1。
13.如权利要求1所述的一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤e中所述酸酐与4-乙炔基-2-氟联苯的摩尔比为1：3.33。
14.如权利要求1所述的氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的4-溴-2-氟联苯与三甲基硅基乙炔的摩尔比为1：(1.2-1.5)。
15.如权利要求1所述的一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的4-溴-2-氟联苯与三甲基硅基乙炔的摩尔比为1：1.25。
16.如权利要求1所述的一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的溶剂为四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的组合。
17.如权利要求1所述的氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的溶剂为四氢呋喃。
18.如权利要求1所述的一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的钯催化剂与4-溴-2-氟联苯的摩尔比为1：(20-100)。
19.如权利要求1所述的氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的钯催化剂与4-溴-2-氟联苯的摩尔比为1：50。
20.如权利要求1所述的一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤a中所述碘化亚铜与钯催化剂的摩尔比为(1-5): 1。
21.如权利要求1所述的一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤a中所述碘化亚铜与钯催化剂的摩尔比为2：1。
22.如权利要求1所述的一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的碱为二乙胺、三乙胺、二异丙基乙基胺中的一种或几种的组合。
23.如权利要求1所述的一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的碱为三乙胺。
24.如权利要求1所述的一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的反应温度为55℃，反应时间为24h。
25.如权利要求1所述的一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤b中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水中的一种或几种的组合。
26.如权利要求1所述的一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤b中所述的溶剂为甲醇。
27.如权利要求1所述的一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤b中所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、四丁基氟化铵的一种或几种的组合。
28.如权利要求1所述的一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤b中所述的碱为碳酸钾。
29.如权利要求1所述的一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤b中所述的反应温度为20-30℃，反应时间为1-3h。
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