WO2011026314A1 - 他喷他多的制备方法及其中间体 - Google Patents

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李海泓
王明军
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Definitions

  • a process for the preparation of a compound of formula II which comprises: subjecting a compound of formula III to a conventional substitution reaction with compound R 2 X in the presence of a base to give a compound of formula II , its reaction formula is: Wherein R and R 2 are as defined above, and X is chlorine, bromine or iodine.

Description

他喷他多的制备方法及其中间体
技术领域 本发明属于药物化学领域， 涉及他喷他多的制备方法及其中间体。 更具 体而言， 涉及结构如下式 II所示的化合物及其对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体、 对映异构体或非对映异构体的混合物以及它们的盐、 其制备方法 以及采用式 II化合物制备他喷他多的方法， 此外， 本发明还涉及用于制备式 II化合物的中间体。 背景技术
Figure imgf000003_0001
盐酸他喷他多 （Tapentadol) 结构
盐酸他喷他多（Tapentadol,结构式如上所示），化学名为 3-[(lR, 2R 3- (二 甲基氨基) -1-乙基 -2-甲基丙基]苯酚盐酸盐。 盐酸他喷他多是德国格兰泰公司 (Grunenthal GmbH)和强生公司 （Johnson & Johnson)联合研发的有双重功 效的止痛剂， 它是 μ型阿片类受体激动剂和去甲肾上腺素重吸收抑制剂， 其 效能介于吗啡和曲马多之间，静脉注射或口服均能取得满意的药物血清水平， 且耐受性良好。 与静脉持续注射盐酸他喷他多相关的最常见不良反应包括嗜 睡、 眩晕、 口干和恶心 （Drugs of the Future, 2006, Vol. 31, Issue 12, pl053 )。
2008年 11月， FDA批准了盐酸他喷他多速释口服片剂上市， 用途为缓 解中重度急性疼痛。
合成盐酸他喷他多的策略主要有两种。 一是通过间甲氧基溴苯格氏试剂 和 1- (二甲基胺： )-2-甲基 -3-羰基戊烷反应生成化合物 1， 再通过手性分离得到 其中的 (2R,3R)构型， 即关键中间体 2， 然后再通过氯代或者消除、 还原和成 盐得到盐酸他喷他多 （参见 EP693475A1 ) , 反应流程见如下反应式 I：
Figure imgf000004_0001
反应式 I
另外一种策略（参见 WO2008012047A1 )是用间甲氧基苯丙酮与二甲基 胺盐酸盐以及多聚甲醛发生曼尼希反应， 再用 L- (-) -二苯甲酰酒石酸拆分得 到关键中间体 3， 中间体 3与溴乙烷格氏试剂反应得到化合物 4， 化合物 4 再通过消除、 不对称还原、 脱除甲基和成盐得到盐酸他喷他多， 反应流程见 如下反应式 II：
Figure imgf000005_0001
不
Figure imgf000005_0002
反应式 II
以上两种方法的缺点在于需要进行手性拆分或分歩生成两个手性中心， 操作繁琐， 效率较低。
L-脯氨酸催化的 aldol 缩合反应 （Tetrahedron: Asymmetry 14 (2003) 3153-3172)是已经经过广泛研究的一歩生成两个手性中心的反应，该方法操 作简便， 产率高， 以及 L-脯氨酸有商业供应且价格便宜。 但是， 此反应从未 应用于他喷他多母核的制备。 发明内容
本发明人致力于寻找条件温和、 操作简便、 立体选择性高、 安全环保、 适合大规模商业化生产的他喷他多的制备方法。以间位取代的苯甲醛为原料， 用 L-脯氨酸催化其与丙醛的 aldol缩合反应， 一歩生成两个手性中心的化合 物，该化合物然后再经与二甲胺反应、与甲基格氏试剂反应（同时翻转构型）、 最后再转换间位取代基为羟基而得到他喷他多。 在该制备过程中设计合成了 如下式 II所示的化合物， 由其可以高效而安全地合成他喷他多。
因此， 本发明的一个目的在于提供一种如下式 II所示的化合物及其对映 异构体、 非对映异构体、 外消旋体、 对映异构体或非对映异构体的混合物以 及它们的盐； 本发明的另一个目的在于提供一种式 II所示化合物的制备方法； 本发明的还一目的在于提供一种式 II所示化合物用于制备他喷他多的用 途；
本发明的再一目的在于提供两种制备所述式 II化合物的中间体。
因此， 根据本发明的一方面， 本发明提供如下式 II所示的化合物及其对 映异构体、 非对映异构体、 外消旋体、 对映异构体或非对映异构体的混合物 以及它们的盐：
Figure imgf000006_0001
在上式中， R选自 0 、 硝基和氨基之中， 其中 选自 C1-C10烷基、 C2-C10链烯基、三（C1-C10烷基或芳基）硅基、芳基 C1-C10烷基、 甲酰基、 C1-C10烷基羰基、芳基羰基、芳基 C1-C10烷基羰基、 C1-C10烷氧基羰基和 芳基 C1-C10烷氧基羰基之中， 其中， 所述芳基为苯基或萘基； 且所述 优 选为甲酰基、 乙酰基、 苯甲酰基、 苄基、 三甲基硅基、 二甲基叔丁基硅基或 二苯基甲基硅基；
R2为对甲苯磺酰基、 三氟甲磺酰基或甲磺酰基。
优选式 II所示的化合物为 & S)-l-(3- (叔丁基二甲基硅氧基:)苯基: )-3- (二 甲基胺基 )-2-甲基丙基 -4-甲苯磺酸酯。
根据本发明的另一方面， 本发明提供式 II所示化合物的制备方法， 该方 法包括： 在碱存在下， 式 III所示化合物与化合物 R2X进行常规取代反应， 得到式 II所示化合物， 其反应式为：
Figure imgf000007_0001
其中 R和 R2的定义同上， X为氯、 溴或碘。
在上述制备方法中，所述式 III所示化合物可按如下方法得到：在还原剂 存在下， 式 IV所示化合物与二甲胺发生常规还原胺化反应， 得到式 III所示 化合物， 其反应式为：
Figure imgf000007_0002
其中 R的定义同上。
所述式 IV所示化合物可按如下方法得到： 在 R-脯氨酸存在下， 化合物 V与丙醛发生 Aldol缩合反应得到化合物 IV， 其反应式为：
Figure imgf000007_0003
其中， R的定义同上。
根据本发明的又一方面， 本发明提供一种采用式 II所示化合物用于制备 他喷他多的用途， 其特征在于：
(1) 当 R为 0 ， 定义同上， R2为对甲苯磺酰基、 三氟甲磺酰基或甲 磺酰基时， 式 II所示化合物与乙基格氏试剂进行常规格氏反应， 得到化合物 I； 以及化合物 I再脱去保护基得到他喷他多， 其反应式为：
Figure imgf000008_0001
他
(ID
R=OR1
(2) 当 R为硝基， R2为对甲苯磺酰基、 三氟甲磺酰基或甲磺酰基时， 式 II所示化合物与乙基格氏试剂进行常规格氏反应， 得到 R为硝基的化合物 I； R为硝基的化合物 I再还原得到 R为氨基的化合物 I，再经过常规重氮化、水 解得到他喷他多， 其反应式为：
Figure imgf000008_0002
根据本发明的再一方面，本发明提供中间体式 III所示化合物及其对映异 构体、 非对映异构体、 外消旋体、 对映异构体或非对映异构体的混合物以及 它们的盐：
Figure imgf000008_0003
(III)
其中， R选自 0 、 硝基和氨基之中，
其中， 选自 C1-C10烷基、 C2-C10链烯基、 三 （C1-C10烷基或芳基） 硅基、芳基 C1-C10烷基、甲酰基、 C1-C10烷基羰基、芳基羰基、芳基 C1-C10 烷基羰基、 C1-C10烷氧基羰基和芳基 C1-C10烷氧基羰基之中， 所述芳基为 苯基或萘基； 且所述 优选为甲酰基、 乙酰基、 苯甲酰基、 苄基、 三甲基硅 基、 二甲基叔丁基硅基或二苯基甲基硅基。 优选式 III所示的化合物为 & S)-l-(3- (叔丁基二甲基硅氧基:)苯基: )-3- (二 甲基胺基: )-2-甲基 -1-丙醇。
本发明还提供中间体式 IV化合物及其对映异构体、 非对映异构体、 外 消旋体、 对映异构体或非对映异构体的混合物以及它们的盐：
Figure imgf000009_0001
(IV)
其中， R选自 0 、 硝基和氨基之中，
其中， 选自 C1-C10烷基、 C2-C10链烯基、 三 （C1-C10烷基或芳基） 硅基、芳基 C1-C10烷基、甲酰基、 C1-C10烷基羰基、芳基羰基、芳基 C1-C10 烷基羰基、 C1-C10烷氧基羰基和芳基 C 1-C10烷氧基羰基之中， 所述芳基为 苯基或萘基； 且所述 优选为甲酰基、 乙酰基、 苯甲酰基、 苄基、 三甲基硅 基、 二甲基叔丁基硅基或二苯基甲基硅基。
优选式 IV所示的化合物为 (2尺3 -3-(3- (叔丁基二甲基硅氧基)苯基) -3-羟 基 -2-甲基丙醛。
本发明实现的有益的技术效果如下：
( 1 ) 本路线为制备他喷他多的全新路线， 所有中间体为新化合物。
(2 )本路线一歩通过 L-脯氨酸催化的 aldol缩合生成两个手性中心， 优 于以往的手性拆分路线。
( 3 )原料和催化剂为间取代苯甲醛、丙醛和 L-脯氨酸，市场供应充足， 价格便宜。
总之，采用式 II所示化合物制备他喷他多的方法，路线新颖，操作简便。 附图说明
图 1为 (2? R)-N,N,2-三甲基 -3-(3-硝基苯基)戊基 -1-胺的 NMR谱图。 具体实施方式
通过以下实施例进一歩说明本发明，以下实施例仅用于更具体说明本发明 的优选实施方式， 不对本发明的技术方案构成限定。 上述本发明的技术方案 均为可实现本发明目的之技术方案。
在下述制备例中， 核磁共振由 BrukerAMX-400型和 INVOA-600型核磁 共振仪测定， TMS 为内标， 化学位移单位为 ppm; 质谱由 MAT-711 型和 MAT-95 型质谱仪测定； 柱层析用硅胶 200-300 目， 青岛海洋化工厂生产； TLC硅胶板为烟台化工厂生产的 HSGF-254型薄层层析预制板； 石油醚沸程 为 60— 90°C ; 采用紫外灯， 碘缸显色。 制备例中若未特别指出操作方法， 所 述浓缩指用旋转蒸发仪将制备化合物溶液中的溶剂蒸出； 所述干燥指用 DHG-9240A恒温干燥箱在 60 °C将制备化合物烘干。 实施例 1
Figure imgf000010_0001
往 100ml单口烧瓶中依次投入 30ml Ν,Ν-二甲基甲酰胺、3-叔丁基二甲基 硅氧基苯甲醛 14.2g (0.06mol, leq)、 R-脯氨酸 2.07g (0.018mol, 0.3eq)， 在冰 水浴下缓慢滴加丙醛 8.8ml (0.12mol, 2eq), 反应约 3h后加入 30ml水终止反 应； 再加适量乙酸乙酯进行萃取， 干燥， 旋干后得到油状物 (2尺3 -3-羟基 -2- 甲基 -3-(3-叔丁基二甲基硅氧基苯基)丙醛， 该油状物直接投入下一歩反应。 实施例 2
Figure imgf000010_0002
往 250ml 单口烧瓶中依次投入 20ml 二氯甲烷、 二甲胺盐酸盐 3.59g (0.044mol， l. leq) , 冰水浴下慢慢加入三乙胺 4.45g ( 0.044mol， l. leq) , 反 应一段时间后加入上述制备油状物 (2R,3S)-3-羟基 -2-甲基 -3-(3-叔丁基二甲基 硅氧基苯基)丙醛 （0.04mol， l.Oeq) 的甲醇溶液 50ml， 再分批加入 NaB¾， 低温下反应 2h; 然后， 加入适量水和乙酸乙酯进行萃取， 干燥， 旋干后得到 油状物 (L，2S 3- (二甲基胺基 )-2-甲基 -1-(3-叔丁基二甲基硅氧基苯基 )-1-丙 醇， 该油状物直接投入下一歩反应。
实施例 3
Figure imgf000011_0001
在冰水浴中， 向上述实施例 2制备的油状物 (lS,2S)-3- (二甲基胺基 )-2-甲 基 -1-(3-叔丁基二甲基硅氧基苯基) -1-丙醇中依次投入 50ml二氯甲烷，对甲苯 乙胺 6.06g (0.06mol, 1.5eq) ,
Figure imgf000011_0002
4- 二甲氨基吡啶， 反应约 3h; 然后， 加入适量水终止反应， 用乙酸乙酯萃取， 干燥， 旋干， 得到白色固体 (lS,2S)-3- (二甲基胺基 )-2-甲基 -1-(3-叔丁基二甲基 硅氧基苯基)丙基 -4-甲苯磺酸酯， 两歩收率 85%。 实施例 4
σ
Figure imgf000011_0003
将 Cul(2 mmol)、四氢呋喃 (5 ml ) 加入到反应瓶中，冰盐浴冷却到 -10°C， 加入乙基溴化镁（2mmol)， 搅拌五分钟， 然后加入 (lS,2S)-3- (二甲基胺基 )-2- 甲基 -1-(3-硝基苯基:)丙基 -4-甲苯磺酸酯 （lmmol) 的四氢呋喃溶液 （5ml)， -10°C下搅拌 24小时。 反应结束后， 加入氯化铵溶液 （10ml) 淬灭， 乙酸乙 酯萃取，干燥，旋干，即可得到 (2R,3R)-3-(3-叔丁基二甲基硅氧基苯基) -N,N,2- 三甲基戊基 -1-胺， 产率 70%。
实施例 5
Figure imgf000012_0001
向实施例 4得到的 (2R,3R)-3-(3-叔丁基二甲基硅氧基苯基) -N,N,2-三甲基 戊基 -1-胺 （lmmol) 溶解于 10ml甲醇中， 滴加三氟醋酸 （lmmol) , 常温下 搅拌 1小时， 浓缩反应液， 有固体析出， 过滤， 得到他喷他多 （0.8mmol)， 产率 98%。
实施例 6
Figure imgf000012_0002
除了将 3-叔丁基二甲基硅氧基苯甲醛替换为 3-硝基苯甲醛外， 以与实施 例 1相同的方式制备得到 尺3 -3-羟基 -2-甲基 -3-(3-硝基苯基：)丙醛。
实施例 7
Figure imgf000013_0001
除了将 (2尺3 -3-羟基 -2-甲基 -3-(3-叔丁基二甲基硅氧基苯基)丙醛替换 为 (2尺3 -3-羟基 -2-甲基 -3-(3-硝基苯基：)丙醛外， 以与实施例 2相同的方式制 备得到 ( S 3- (二甲基胺基 )-2-甲基小(3-硝基苯基) -1-丙醇。 实施例 8
Figure imgf000013_0002
除了将 ( S 3- (二甲基胺基 )-2-甲基 -1-(3-叔丁基二甲基硅氧基苯基) -1- 丙醇替换为 ( S 3- (二甲基胺基 )-2-甲基 -1-(3-硝基苯基 )-1-丙醇外， 以与实 施例 3 相同的方式制备得到 ( S 3- (二甲基胺基 )-2-甲基 -1-(3-硝基苯基)丙 基 -4-甲苯磺酸酯。 实施例 9
Figure imgf000013_0003
除了将 ( S 3- (二甲基胺基 )-2-甲基 -1-(3-硝基苯基)丙基 -4-甲苯磺酸酉 i 替换为 (L，2S 3- (二甲基胺基 )-2-甲基 -l-(3-叔丁基二甲基硅氧基苯基)丙基 -4- 甲苯磺酸酯外， 以与实施例 4相同的方式制备 (2R，3R)-N,N,2-三甲基 -3-(3-硝 基苯基:)戊基 -1-胺。
实施例 10
Figure imgf000014_0001
将上述实施例 9 所得的 (2? R)-N,N,2-三甲基 -3-(3-硝基苯基:)戊基 -1-胺 ( lmmol)溶于甲醇 (10ml)， 加入兰尼镍， 然后氢化过夜， 过滤， 旋干甲醇溶 液， 即得产物 (2R，3R)-N,N,2-三甲基 -3-(3-氨基苯基)戊基 -1-胺， 两歩收率 60% 左右。
实施例 11
Figure imgf000014_0002
0°C下， 将实施例 10制备的 (2R，3R)-N,N,2-三甲基 -3-(3-氨基苯基)戊基 -1- 胺 （lmmol) 加入到浓硫酸 （0.3ml) 和水 （3ml) 的溶液中， 然后加入 NaN02 ( 90mg)， 搅拌半个小时， 接着将此溶液加入到 5ml沸水中， 回流 20分钟， 冷却至室温， 调节 pH=8， 用乙酸乙酯萃取， 干燥， 旋干， 制得他喷他多， 收率 75%。

Claims

权利要求
1、 一种如下式 π所示的化合物及其对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体、 对映异构体或非对映异构体的混合物以及它们的盐：
Figure imgf000015_0001
其中， R选自 0 、 硝基和氨基之中，
其中， 选自 C1-C10烷基、 C2-C10链烯基、 三 （C1-C10烷基或芳基） 硅基、芳基 C1-C10烷基、甲酰基、 C1-C10烷基羰基、芳基羰基、芳基 C1-C10 烷基羰基、 C1-C10烷氧基羰基和芳基 C1-C10烷氧基羰基之中， 其中， 所述 芳基为苯基或萘基；
R2为对甲苯磺酰基、 三氟甲磺酰基或甲磺酰基。
2、如权利要求 1所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋 体、对映异构体或非对映异构体的混合物以及它们的盐， 其中， 所述 为甲 酰基、 乙酰基、 苯甲酰基、 苄基、 三甲基硅基、 二甲基叔丁基硅基或二苯基 甲基硅基； R2的定义同权利要求 1。
3、如权利要求 1所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋 体、对映异构体或非对映异构体的混合物以及它们的盐，其为 (L，2 )-l-(3- (叔 丁基二甲基硅氧基)苯基) -3- (二甲基胺基 )-2-甲基丙基 -4-甲苯磺酸酯。
4、一种权利要求 1所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消 旋体、 对映异构体或非对映异构体的混合物以及它们的盐的制备方法， 该方 法包括： 在碱存在下， 式 III所示化合物与化合物 R2X进行常规取代反应， 得到式 II所示化合 其反应式为：
Figure imgf000015_0002
其中 R和 R2的定义同权利要求 1， X为氯、 溴或碘。
5、 如权利要求 4所述的制备方法， 其中， 所述式 III所示化合物按如下 方法得到： 在还原剂存在下， 式 IV所示化合物与二甲胺发生常规还原胺化 反应， 得到式 III所示化合物， 其反应式为：
Figure imgf000016_0001
其中， R的定义同权利要求 1。
6、 如权利要求 5所述的制备方法， 其中， 所述式 IV所示化合物按如下 方法得到： 在 R-脯氨酸存在下， 化合物 V与丙醛发生 Aldol缩合反应得到化 合物 IV， 其反应式为：
Figure imgf000016_0002
其中， R的定义同权利要求 1。
7、权利要求 1所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、 对映异构体或非对映异构体的混合物以及它们的盐用于制备他喷他多的用 途， 其特征在于，
当 R为 0 ， 定义同权利要求 1， R2为对甲苯磺酰基、 三氟甲磺酰基 或甲磺酰基时， 式 II所示化合物与乙基格氏试剂进行常规格氏反应， 得到化 合物 I； 以及化合物 I再脱去保护基得到他喷他多， 其反应式为：
Figure imgf000017_0001
他
(ID
R=OR1 当 R为硝基， R2为对甲苯磺酰基、 三氟甲磺酰基或甲磺酰基时， 式 II 所示化合物与乙基格氏试剂进行常规格氏反应， 得到 R为硝基的化合物 I; R 为硝基的化合物 I再常规还原得到 R为氨基的化合物 I， 再经过常规重氮化、 水解得到他喷他多， 其反应式为：
Figure imgf000017_0002
8、 一种下式 (III)所示的化合物及其对映异构体、 非对映异构体、 外消旋 体、 对映异构体或非对映异构体的混合物以及它们的盐，
Figure imgf000017_0003
(III)
其中， R选自 0 、 硝基和氨基之中，
其中， 选自 C1-C10烷基、 C2-C10链烯基、 三 （C1-C10烷基或芳基） 硅基、芳基 C1-C10烷基、甲酰基、 C1-C10烷基羰基、芳基羰基、芳基 C1-C10 烷基羰基、 C1-C10烷氧基羰基和芳基 C1-C10烷氧基羰基之中， 所述芳基为
9、如权利要求 8所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消旋 体、对映异构体或非对映异构体的混合物以及它们的盐，其中， 为甲酰基、 乙酰基、 苯甲酰基、 苄基、 三甲基硅基、 二甲基叔丁基硅基或二苯基甲基硅 基。
10、 如权利要求 8所述的化合物及其对映异构体、 非对映异构体、 外消 旋体、 对映异构体或非对映异构体的混合物以及它们的盐， 其为 ( 2S l-(3- (叔丁基二甲基硅氧基)苯基) -3- (二甲基胺基 )-2-甲基 -1-丙醇。
11、 如下式 (IV)所示的化合物及其对映异构体、 非对映异构体、 外消旋 体、 体或非对映异构体的混合物以及它们的盐，
Figure imgf000018_0001
(IV)
其中， R选自 0 、 硝基和氨基之中，
其中， 选自 C1-C10烷基、 C2-C10链烯基、 三 （C1-C10烷基或芳基） 硅基、芳基 C1-C10烷基、甲酰基、 C1-C10烷基羰基、芳基羰基、芳基 C1-C10 烷基羰基、 C1-C10烷氧基羰基和芳基 C1-C10烷氧基羰基之中， 所述芳基为 苯基或萘基。
12、如权利要求 11所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消 旋体、 对映异构体或非对映异构体的混合物以及它们的盐， 其中， 为甲酰 基、 乙酰基、 苯甲酰基、 苄基、 三甲基硅基、 二甲基叔丁基硅基或二苯基甲 基娃基。
13、如权利要求 11所述的化合物及其对映异构体、非对映异构体、外消 旋体、 对映异构体或非对映异构体的混合物以及它们的盐， 其为
(2¾_^-3-(3- (叔丁基二甲基硅氧基)苯基) -3-羟基 -2-甲基丙醛。
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