WO2011000212A1

WO2011000212A1 - 依泽替米贝的制备方法及其中间体

Info

Publication number: WO2011000212A1
Application number: PCT/CN2010/000953
Authority: WO
Inventors: 朱富强; 吴明军; 唐桂军; 李海泓
Original assignee: 上海特化医药科技有限公司; 山东特珐曼医药原料有限公司
Priority date: 2009-06-29
Filing date: 2010-06-25
Publication date: 2011-01-06
Also published as: CN101935309A; CN101935309B

Description

依泽替米贝的制备 ^及其中间体

¾^领域

本发明属于药物化学领域，涉及依泽替米贝的制备方法及其中间体。更具体而言，涉及结构式如下文所示的通式 I化合物及其制备方法和在制备过程中的中间体，以及通式 I化合物用于制备依泽替米贝 (结构式如下) 的用途。背景 ¾^

依泽替米贝（Ezetimibe, 结构式如下），化学名为（3R， 4S) -1-4- (4- 氟苯基) -3- (3S) -3- [3- (4-氟苯基) -3-羟苯基丙基] -4- (4-羟苯基) -2-氮杂环丁酮，是一种降血脂药物，属于选择性胆固醇吸收抑制剂，其与小肠刷状缘膜小囊泡上膜蛋白结合，抑制机体对于胆固醇的吸收，从而降低胆固醇水平，起到降血脂的作用。

依泽替米贝结构

从结构上看，依泽替米贝有三个手性中心，分别是氮杂丁酮的 3、 4 位和与 3位相连侧链上的并与羟基相连的 3'位手性碳原子。依泽替米贝的合成重点即在如何高效率 (包括化学产率和立体选择性)地形成这三个手性中心上。在现有文献中，基本的合成策略是引入 (S)-4-苄基 -2-噁唑酮手性助剂，在碱和催化剂存在下环合成 (3R，4S 氮杂丁酮，一步生成两个手性中心， 3' 位羟基的手性则由前手性酮用 CBS催化的不对称还原得到。例如，根据如下所示反应路线 (WO0034240、 US6207822和 CN1130342等)，第一步：即为化合物 M与 (5 4-苄基 -2-噁唑酮手性助剂反应生成酰胺;第二步: CBS 催化还原羰基生成 3，位羟基手性中心；第三步：再与取代亚胺反应生成关键中间体 N; 第四步：在 BSA(bistrimethylsilyl acetamide, 双三甲基甲硅垸基乙酰胺)和 TBAF (四丁基氟化铵)催化下生成带保护基的依泽替米贝；第五步：脱保护基即得到依泽替米贝。

由于助剂的位阻对立体选择性影响很大，在本发明中，本发明人尝试用位阻更大的三环茚并噁唑手性助剂来高效地生成氮杂丁酮的两个手性中心。

本发明人选用的三环茚并噁唑手性助剂，全名为 (3aS， R)-3，3a，8， - 四氢 -2H-茚并 [l，2- 噁唑 -2-酮，结构为

，该助剂已经被用于许多复杂的全合成策略中，如抗病毒药物西奈芬净 (Sinefongin) (Tetrahedron Lett., 1995, 36, p7619)以及 HIV蛋白酶沙奎那韦 (Saquinavir)抑制剂 (J. Org. Chem.，1997，62，p6080)中，发展已比较成熟，但是该助剂从未应用于依泽替米贝的合成中。发明内容

本发明人致力于寻找条件温和、操作简便、立体选择性高、安全环保、适合大规模商业化生产的依泽替米贝的制备方法。在以往的专利文献中，往往采用常见的手性助剂 (5 4- 基 -2-噁唑酮，本发明改用位阻更大的三环茚并噁唑手性助剂，化学产率达到 90%， ee值达到 99.97%，并在制备过程设计合成了如下通式 I所示的化合物，由其可以高效而安全地合成依泽替米贝。

因此，本发明的目的在于提供一种如下通式 I所示的化合物；本发明的另一个目的在于提供一种通式 I所示化合物的制备方法；本发明的还一目的在于提供通式 I所示化合物用于制备依泽替米贝的用途；

本发明的再一目的在于提供两种制备所述通式 I所示化合物的中间体，以及所述中间体的制备方法。

根据本发明的一方面，本发明提供一种结构式如下通式 I所示的化合物，它可高效且安全地合成依泽替米贝：

其中， PG^B PG₂各自独立地为氢或羟基保护基，优选 PG^B PG₂各自独立地为氢、乙酰基、丙酰基、叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基、三苯甲基、三甲基硅基、二甲基叔丁基硅基或二苯基甲基硅基；更优选 PG^n PG₂同时为氢、三甲基硅基或乙酰基。

本发明还提供所述通式 I所示化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括：在 PG^n PG₂的羟基保护基试剂存在下，化合物 Π与化合物 m 进行加成反应，同时上保护基，得到通式 I所示化合物，其反应式为：

其中， PG^n PG₂的定义如上所述。

化合物 ΙΠ按照中国专利 CN1130342制备。

化合物 Π可按如下制备方法制得：化合物 IV经不对称还原得到化合物 Π，其反应式为:

其中，所述化合物 IV可按如下制备方法制得： 5-(4-氟苯基 )-5-羰基戊酸与三环茚并噁唑反应，得到化合物 IV，其反应式为：

依泽替米贝本发明提供两种中间体化合物:

本发明提供的中间体化合物 Π 的化学名称为：（3aS，8aR)-3-((S 5-(4- 氟苯基 )-5-羟基戊酰基) -3，3a，8，8a-四氢 -2H-茚并 [1，2- 噁唑基 -2-酮。化合物 IV的化学名称为： 1-(4-氟苯基 )-5-((3aS，8aR)-2-羰基 -2H-茚并 [l，2-d]噁唑基 -3(3aH，8H，8aH 基)戊垸 -1,5-二酮。

本发明实现的技术效果如下：

(1)在本发明中，采用通式 I所示的化合物来制备依泽替米贝的方法，不同于已有文献的方法，采用了较新的手性助剂三环茚并噁唑，产率达到 90%, ee值达到 99.97%，高于以往应用的 (5 4- 基 -2-噁唑酮。

(2)所选择的手性助剂三环茚并噁唑可由商业化原料 ((1R，2S)-1-氨基 -2，3-二氢 -1H-茚 -2-醇)很方便地制备，且能以 95%的收率回收，循环利用。 (Chem commun 1992, 1673)

总之，采用通式 I所示的化合物制备依泽替米贝的方法，条件温和，操作简便，可以实现工业化生产。附图说明

图 1为制备的依泽替米贝的 HPLC谱图。具体实施力式

通过以下实施例进一步说明本发明，以下实施例仅用于更具体地说明本发明的优选实施方案，不用于对本发明的技术方案进行限定。上述本发明的技术方案均为可实现本发明目的之技术方案。即以下实施例所采用温度和试剂，均可用上文所述相应温度和试剂替代以实现本发明之目的。在下述制备实施例中，核磁共振由 BrukerAMX-400型和 INVOA-600 型核磁共振仪测定， TMS为内标，化学位移单位为 ppm; HPLC由 Agilent 1100高效液相色谱仪测定；柱层析用硅胶 200-300目，青岛海洋化工厂生产； TLC硅胶板为烟台化工厂生产的 HSGF-254型薄层层析预制板；石油醚沸程为 60—90°C ; 采用紫外灯，碘缸显色。制备例中若未特别指出操作方法，所述浓缩指用旋转蒸发仪将制备化合物溶液中的溶剂蒸出；所述干燥指用 DHG-9240A恒温干燥箱在 60 °C将制备化合物烘干。实施例 1 1-(4-氟苯基 )-5-((3aS,8aR)-2 基茚并噁唑基 -3(3a^,8 , 8aff^) ¾^-l,5-二酮 (化合物 IV)的合成

在氮气保护下，在 (TC将 5-(4-氟苯基 )-5-羰基戊酸（上海凯路化工有限公司）（30g)、二异丙基乙胺（40.8mL， 1.73eq) 溶解于二氯甲垸中 (150ml), 然后在 30分钟内向反应液中逐滴加入三甲基乙酰氯 (17.6mL, 1.0eq)。保持 0°C继续搅拌反应液约 3小时后，加入 (3izS， R)-3，3iz，8， -四氢 -2H-茚并 [l，2- 噁唑 -2-酮（即三环茚并噁唑）（25g， 1.0eq)， 4-二甲氨基吡啶(1.745g，0.1eq)和干燥DMF (25ml)，升温至回流，该温度下保持约 4 小时。然后，冷却至 10°C，将反应液缓慢加入 2N H₂SO₄ (160ml) 中，有固体析出，过滤沉淀，干燥，得到 44.5g 的 1-(4-氟苯基 )-5-((3aS，8aR)-2- 羰基 -2H-茚并 [l，2-d]噁唑基 -3(3aH，8H，8aH 基)戊垸 -1，5-二酮 (化合物 IV)，产率 85%。 NMR (300MHZ, CDC1₃): δ 2.16 (q， 2H), 3.05 (t， 5H)， 3.41 (s， 3H), 5.29 (m, 1H)， 5.95 (s+s, 1H)， 7.15 (t， 2H), 7.22-7.38 (m, 5H)， 7.63 (s+s, 1H)， 8.00 (m, 1H)。实麵 2 (3aS,8aR)-3-((5)-5-(4-氟苯基 )-5 ¾基戊藤 )-33a,8,8a-四氢 -2 -茚并 [1J ^噁喊 -2-酮（化合物 Π)的合成

将 (+)-二异松蒎基氯硼垸庚垸溶液 (上海飞腾化工有限公司） (69.1 ml， 1.2eq， 62%)加入到化合物 IV(39g)的四氢呋喃 (200ml)溶液中，保持在 30°C 搅拌 5小时，然后冷却至 10°C，加入二乙胺 (26.5ml， 2.6eq), 继续搅拌 2 小时，滤去沉淀，滤饼用四氢呋喃 (20ml)洗后合并有机相，用水 (100ml) 洗和盐水 (50ml)洗涤有机相，浓缩后得到黄色油状物。用 110ml石油醚 / 乙酸乙酯 =10:l(_V/v)溶解油状物，搅拌 14小时，有白色固体析出，过滤，干燥，得到 33.5g的标题化合物 Π，产率 86%。 rfNMR (300MHz, CDC1₃) ： δ 1.82 (m, 5H)， 2.98 (t， 2H), 3.41 (s， 3H), 4.68 (m, 1H)， 5.24 (m, 1H)， 5.85 (m, 1H)， 7.02-7.38 (m, 5H)， 7.63 (m, 1H)。

实麵 3 (3a5)-3-((2R,55)-5-(4-氟雜) -2-((5)-(4-氟雜氨基) (4- (三甲^^基)苯基)甲基) -5- (三甲 ¾ ^基)戊 ¾¾)-3,3a,8,8a-四氢 -2 -茚并

[1,2^噁唑 -2-酮 (化合物 I， Ρ =Ρ0₂=三甲基)的合成

在氮气保护下，实施例 2 制备的化合物 Π (2.06g, 5.58mmol) 和 ( ― 4-((4-氟苯基氨基)甲基)苯酚（化合物 ΠΙ) (2.401g, 11.15mmol, 2.0eq) 加入干燥的二氯甲垸（20ml) 中，将反应液冷却至 -5°C，缓慢加入二乙胺 (4.9ml, 29.28mmol, 5.25eq), 然后加入三甲基氯硅垸 (2.7ml， 20.97mmol, 3.76eq), 加完后将反应液冷却至 -25 °C到 -30 °C，缓慢加入 TiC (0.67ml, 6.13mmol, l . leq), Ti(OCH(CH₃)₂)₄ (0.6ml, 0.37mmol), 搅拌半小时后，保持温度在 -25°C到 -30°C，加入醋酸(1.611 1，27.8811 11 01，5.060)，继续搅拌半小时。将反应液倾入 7%酒石酸水溶液 (32ml)中， 0°C搅拌 1.5小时，然后将反应液逐渐升至室温。将 20%的 NaHSO₃加至反应液中，搅拌 1.5小时，分离有机相并用水洗，干燥，浓缩至小体积后加入二 (三甲基)甲酰胺 (2.7mL，2.0eq)。将上述得到的混合物加热至回流，保温 1小时，然后浓缩至干，得到粘稠油状物，用乙酸乙酯 /石油醚重结晶得到固体的 (3aS)-3-((2R，5S)-5-(4-氟苯基 )-2-((5 (4-氟苯基氨基) (4- (三苯甲基硅氧基)苯基)甲基) -5- (三苯甲基硅氧基)戊酰基 )-3，3a，8，8a-四氢 -2H-茚并 [l，2- 噁唑 -2-酮 (化合物 I， PG尸 PG₂=三甲基硅基)， 2 g，产率 52%。

H^JNM (300MHz, CDC1₃): δ 0.02 (s， 9Η)， 0.22 (s， (Η), 1.56 (dd, 4Η)， 3.38 (s， 2Η), 4.41 (m, 4H)， 5.21 (q， 1H)， 5.91 (s+s, 1H)， 6.28 (m, 1H)， 6.71-7.31 (m, 15H)。鎌例 4 依泽替米贝的合成

在氮气保护下，将实施例 3制备的化合物 I (PGfPG^三甲基硅

¾)(0.2g)加入到 2ml甲苯中，然后加入 BSA (双三甲基甲硅垸基乙酰胺） (0.12ml，0.72mmol，1.75eq)。将反应液加热到 30°C，在该温度下搅拌 20分钟后，加入四丁基氟化铵（4mg，0.05eq)，继续搅拌 1小时后，加入醋酸 (0.02ml)再继续搅拌 15分钟。将反应液冷却到 10°C，加入 lml的二异丙基胺，继续搅拌 10分钟，加入 0.5ml水，浓缩反应液，得到油状物。将油状物加入事先混合好的异丙醇 (1.5ml)和 2N硫酸 (0.15ml)溶液中，搅拌 2小时，过滤沉淀，滤饼用异丙醇洗涤，再用水洗涤至 pH值小于 5，干燥，得到 98mg 依泽替米贝，产率 90%，光学收率为 99.9696% c rfNMR (300MHz, DMSO): δ 9.54 (s, 1Η)， 7.32 (dd, 2Η), 7.21 (m, 4H)， 7.35 (m, 4H)， 6.77 (d, 2H), 5.3 (d, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 1,70-1.9 (m, 4H).

光学纯度测试方法： Agilent 1100高效液相色谱仪；流动相：800ml正己垸 +200ml 异丙醇，流速： 0.5mL/min，检测： 254 nm UV, 柱： CHIRALPAK AD-H 150*4.6mm,注射体积： 10uL,浓度： 0.5mg/mL，溶剂: 乙醇，温度.：周围温度。

光学纯度 HPLC谱图见图 1。

Claims

权利要求

1、如下通式 I所示的化合物：

其中， PG^n PG₂各自独立地为氢或羟基保护基。

2、根据权利要求 1所述通式 I所示的化合物，其中， PG^n PG₂各自独立地为氢、乙酰基、丙酰基、叔丁氧羰基、苄基、苄氧羰基、三苯甲基、三甲基硅基、二甲基叔丁基硅基或二苯基甲基硅基。

3、根据权利要求 1或 2所述通式 I所示的化合物，其中， PG^n PG₂ 同时为氢、三甲基硅基或乙酰基。

4、一种权利要求 1所述的通式 I所示的化合物的制备方法，其特征在于，在 PG1和 PG2的羟基保护基试剂存在下，化合物 Π与化合物 m 进行加成反应，同时上保护基，得到通式 I所示化合物，其反应式为：

其中， PG^n PG₂的定义如权利要求 1中所述。

5、如权利要求 4所述的制备方法，其中，所述化合物 Π按如下制备方法制得：化合物 IV经不对称还原得到化合物 π，其反应式为：

6、如权利要求 5所述的制备方法，其中，所述化合物 IV通过 5-(4- 氟苯基 5-羰基戊酸与三环茚并噁唑反应制得，其反应式为：

5-(

7、权利要求 1所述的通式 I所示的化合物用于制备依泽替米贝的用途，其特征在于，通式 I所示的化合物在强碱和催化剂作用下上保护基、环合和脱保护基得到依泽替米贝：

依泽替米贝

其中， PG^n PG₂如权利要求 1所述。

8、一种下式的化合物：

其化学名称为 (3aS,8a )-3-((S)-5-(4-氟苯基 )-5-羟基戊酰基) -3，3a，8,8a- 四氢 -2H-茚并 [1,2-d]噁唑基 -2-酮。

9、一种下式的化合物:

其化学名称为： 1-(4-氟苯基 )-5-((3aS,8aR)-2-羰基 -2H-茚并 [1,2-d]噁唑基 -3(3aH，8H，8aH)-基)戊垸- 1 ,5-二酮。