WO2007094480A1 - 光学活性アルコールを製造する方法 - Google Patents
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Definitions
- Patent Document 1 US Patent No. 5,631,365
- R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxycarbonyl group (1-5 carbon atoms), a lower alkoxy group (1-5 carbon atoms), a lower alkylthio group (1-5 carbon atoms), a lower alkylsulfonyl group (carbon number). 1-5), an amino group which may have a substituent, a carpamoyl group which may have a substituent, an aromatic ring or a heterocyclic ring which may have a substituent, or the following formula ( ⁇ ) Or a group represented by the following formula (III).
- Nylpropyl group 4-tetrahydrobiranylbutyl group, 5-tetrahydrobromylpentyl group, 2- (fluorotetradorobiranyl) ethyl group, 2- (chlorotetrahydrodropranyl) ethyl group, 2- (methyltetrahydrodropirayl) ethyl Group, 2- (methoxytetradobrobiranyl) ethyl group, 2- (hydroxytetradotrobiranyl) ethyl group, 2- (acetoxite tradotrobiranyl) ethyl group, 2- (benzoxytetradotrobiranyl) ethyl group, 2 -(Trimethylsilylo Alkyl group containing an amino group which may be quaternized (for example, dimethylaminomethyl group, 2-dimethylaminoethyl group, etc.) , 3-dimethylaminopropyl group, 4-dimethylamino
- the production method can also be produced from D- or L-proline according to known methods (for example, Journal of Chemical Soci ety, Perkin Trans 1, 1985, 2039; Journal of Ameri can Soc i ety, 1987, 109, 5551; see Tetrahedron, 1993, 49, 5127; Synthes is, 2004, 217).
- Second step Add an optically active 2- [bis (4-methoxyphenyl) hydroxymethyl] pyrrolidine to the reaction mixture to prepare an asymmetric reducing agent.
- reaction solvents ethereal solvents such as jetinoreethenore, disopropenoleetenore, t-butinoremethinoleite, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dichloromethane, 1, 2 -A halogen-based solvent such as dichloroethane can be used, and a preferred reaction solvent is tetrahydrofuran.
- the reaction is carried out at the solvent reflux temperature and the reaction time is about 1 hour.
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Description
明細書 光学活性アルコールを製造する方法 技術分野
本発明は、 芳香族ケトンから不斉還元反応によって光学活性アルコー ルを製造する方法に関する。 背景技術
次式で表されるェゼチミブ ： [1- (4-フルォロフェニル） -（3R)- [3- (4- フルォロフヱニル）-（3S)-ヒ ドロキシプロピル]- (4S)- (4-ヒ ドロキシフ ェニル）ァゼチジン -2-ォン ：
のようなヒ ドロキシアルキル置換ァゼチジノン誘導体は、 ァテローム性 動脈硬化症の予防及び治療において有用な血清コレステロール低下剤と して有用である。 これに関連したジフエ二ルァゼチジノン誘導体の製造 方法が種々報告されている （特許文献 1 一 8、 非特許文献 1 _ 2) 。
これらの製造方法は、 3 - [(5S)- (4-フルオロフヱ二ル）- 5 -ヒ ドロキシ ペンタノィル ]- (4S)-フエニル- 1,3-ォキサゾリジン- 2-オン (VII：数字 は後述の式番号、以下同様）を使用し、 i3-ラクタム環を構築する方法（方 法 1 ) 、 及ぴ（4S)- (4-ベンジルォキシフエ二ル）- 1- (4-フルオロフヱ二 ノレ）-（3R)- [3- (4-フルォロフエ二ル）- 3ォキソプロピル]ァゼチジン- 2-ォ ン （X) のような -ラクタム環 3位側鎖内にカルボ二ル基を有する誘導体 を不斉還元反応する方法 （方法 2) に大別される。
上記の方法 1では、 3- [(5S)- (4-フルオロフヱ二ル）- 5-ヒ ドロキシペン
タノィル] -(4S)-フエニル- 1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン （VII) の水酸基 を適当な保護基 （例えば、 トリメチルシリル基、 t -ブチルジメチルシリ ル基等） で保護した合成中間体が使用されている （特許文献 3、 特許文 献 6— 8 ) 。 そして、 3- [(5S)- (4-フルォロフェニル）-5 -ヒ ドロキシペン タノィル] -(4S)-フエニル- 1， 3 -ォキサゾリ ジン- 2-オン （VII) は、 3- [5- (4-フルォロフエ二ル）— 5-ォキソペンタノィル]- (4S) -フエニル -1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン （VI) の立体選択的微生物還元反応により 合成されている（特許文献 9)。
また、 3- [5- (4-フルォロフェニル）-5-ォキソペンタノィル ]- (4S)-フエ ニル- 1， 3-ォキサゾ リ ジン- 2-オン （VI) の不斉還元反応による 3— [(5S) -（4ーフノレオ口フェニノレ） - 5 -ヒ ドロキシペンタノィル]一（4S)—フェ ニル- 1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン (VII) の合成も報告されている (特許 文献 3、 特許文献 1 0、 非特許文献 3) 。 これらの方法は、 次式で表さ れる （R) -テ ト ラ ヒ ドロ - 1-メ チル - 3， 3-ジフ エ -ル- 1H， 3H-ピロ 口 (1, 2- c) (1， 2， 3)-ォキサザポロリジン (以下、 (R)-MeCBS という） ：
を触媒として使用するポラン · ジメチルスルフィ ド錯体或はポラン ·テ トラヒ ドロフラン錯体による還元であり、高いェナンチォ選択性を示す。 しかし、 ェナンチォ選択性はポラン錯体の添加方法及び添加速度、 反応 系中の水分、 反応温度に依存し、 更に次式 （XIV) ：
—一 (XIV)
で表される化合物の生成等の問題を有している （非特許文献 3 )。また、
ポラン ' ジメチルスルフィ ド錯体或はポラン ' テ トラヒ ドロフラン錯体 は高価であり、 毒性が高く、 ポランがガスであるためにハンドリ ングが 容易ではない。更に、上記の（R) - MeCBSは市販されている力 S、高価である。 また、 反応終了時には' (R)-MeCBSではなく、 次式で表される（R)- 2- (ジフ ェニルヒ ドロキシメチル）ピロ リジン （XV) ：
で回収されてく るため、 再生の操作 （工程） を必要と し、 この場合には 高価な トリメチルポロキシン等のポロンキヤリヤーの使用を必要とする。
また、 次式で表される (一）一 Β -ク口口ジィ ソピノカンフエイルポラン
(XVI)
を還元剤と して使用した 3 - [(5S)- (4-フルォロフヱニル） -5-ヒ ドロキシ ペンタノィル]- (4S) -フエニル- 1， 3 -ォキサゾリジン _2_オン (VII) 及 び（5S)_(4 -フノレオ口フエ二ル）- 5-ヒ ドロキシペンタン酸メチノレエステル (IX) の合成法が報告されている （特許文献 6 ) 。 （5S)- 5- (4-フルォロ フェニル）-5 -ヒ ドロキシペンタン酸メチルエステル（ IX)は、 3_ [ (5S) - (4- フルオロフェニル）—5—ヒ ドロキシペンタノィル] -（4S) -フェニル - 1, 3—ォ キサゾリジン - 2-オン （VII) に変換されている。 この反応もまた高い選 択性を示すが、 化学量論量の還元剤を必要とする。
上記の方法 2では、（4S)- (4-ベンジルォキシフヱ二ル）- 1- (4-フルォロ フェニル）_(3R)_[3- (4-フルォロフエ二ル）- 3ォキソプロピル]ァゼチジ ン- 2-オン （X) の（R)- MeCBSを触媒と して使用するポラン錯体による不斉
還元反応に よ り 高い立体選択性で （4S) - (4-ベンジォキシフ エ二 ル） -1- (4-フルォロフヱニル）-（3R) - [ (3S) - (4-フルォロフヱニル）- 3 -ヒ ドロキシプロピル]ァゼチジン - 2 -オン （XI) が製造されており、 この化 合物はべンジル基の除去によりェゼチミプ（XI I) へ誘導されている。 （非 特許文献 1 ) 。 しかし、 このプロセスもまた（R) - MeCBS及ぴボラン錯体を 使用していることより、 上述の問題点を有している。
また、 水素化ホウ素ナトリ ウム、 クロロ トリメチルシラン及ぴ触媒量 の光学活性 2- (ジフエニルヒ ドロキシメチル）ピロ リ ジン （XV) からなる システムによる芳香族ケトンの不斉還元反応が報告されている （非特許 文献 4 )。 この反応の特徴は、 低温を必要とせず、 安価で、 毒性が低い試 薬を使用し、 更に反応終了時には 2 -（ジフエニルヒ ドロキシメチル）ピロ リ ジン （XV) が高収率で回収され、 再結晶等の精製操作の後に再利用で きる点である。 この方法によって、 例えば、 3- [5- (4-フルオロフヱ二 ル） - 5 -ォキソペンクノィル] -（4S) -フェニル- 1， 3-ォキサゾリジン - 2-ォ ン (VI) を還元して、 3- [ (5S) - (4-フルオロフヱ二ル）- 5-ヒ ドロキシペン タノィル] - (4S) -フエニル- 1, 3-ォキサゾリ ジン- 2-オン （VI II) を製造す ると、 高収率、 高工ナンチォ選択性で目的物質を製造できる 〔lgスケー ル（（R) - 2- (ジフエニルヒ ドロキシメチル）ピロ リ ジン 10 mol°/。）： de 87%〕。 しかし、 反応をスケールアップすると、 ェナンチォ選択性が低下する傾 向が観察される 〔10g スケール （（R) - 2 -（ジフエニルヒ ドロキシメチル） ピロリ ジン 10 mol%) ： de 74%] 。 従って、 大量スケールにおいても高い ェナンチォ選択性を示す優れた触媒の開発が望まれている。 なお、 この明細書で引用する文献は次のとおりである
特許文献 1 ： 米国特許第 5, 631, 365号明細書
特許文献 2 ： 米国特許第 5， 886, 171号明細書
特許文献 3 米国特許第 6， 207， 822号明細書
特許文献 4 米国特許第 6, 133, 001号明細書
特許文献 5 米国特許第 5, 856, 473号明細書
特許文献 6 国際公開第 2005/066120号パンフレッ 卜
特許文献 7 特表 2002- 531546号公報
特許文献 8 特開 2005-53931号公報
特許文献 9 米国特許第 5， 618, 707号明細書
特許文献 1 0 ： 米国特許第 6， 627， 757号明細書
非特許文献 1 ： Journal of Organi c Chemi stry, 1999, 64, 3714 非特許文献 2 ： Journal of Medicinal Chemi stry,
非特許文献 3 ： Tetrahedron Letters, 2003, 44, 801
非特許文献 4 ： Tetrahedron Letters, 2000, 41. 10281
発明の開示 0 0 *
1寸 本発明は、 芳香族ケトンから不斉還元反応によって光学活性アルコー ルを製造する方法において、 大量スケールにおいても高いェナンチトォ選 択性を示す製造方法を提供することを目的とする。
本発明者は、 芳香族ケトンを不斉還元反応させて光学活性アルコール を製造する方法について鋭意検討を行った結果、 従来の水素化ホウ素ナ トリ ウム、 クロロ ト リメチルシラン及ぴ光学活性 2 - (ジフエニルヒ ドロ キシメチル）ピロ リ ジンを用いる不斉還元反応において、 光学活性 2- (ジフヱニルヒ ドロキシメチル）ピロ リジンに代えて、 光学活性 2- [ビ ス（4-メ トキシフエニル）ヒ ドロキシメチル]ピロ リジン （IV) を用いるこ とにより、 大量スケールにおいても高いェナンチォ選択性を示すことを 見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 式 （I) ：
[式中、 R 1は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基 （炭素数 1 一 5 ) 、 低級ハロアルキル基 （炭素数 1— 5 ) 、 低級アルコキシカルポュ ル基 （炭素数 1一 5) 、 低級アルコキシ基 （炭素数 1— 5 ) 、 水酸基、 ュ トロ基、 シァノ基、 低級ァシルォキシ基 （炭素数 1 一 5 ) 、 低級アル キルチオ基 （炭素数 1一 5 ) 、 低級アルキルスルホニル基 （炭素数 1一 5 ) 、 置換基を有してもよいアミノ基、 置換基を有してもよいカルバモ ィル基、 置換基を有してもよい芳香環或は複素環である。
R 2は、 -（CH2)n- R3である。
〔式中、 nは 1一 5の整数である。
R 3は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルコキシカルボニル基 （炭素 数 1— 5) 、 低級アルコキシ基 （炭素数 1一 5) 、 低級アルキルチオ基 (炭素数 1一 5 ) 、 低級アルキルスルホニル基 （炭素数 1一 5 ) 、 置換 基を有してもよいアミノ基、 置換基を有してもよいカルパモイル基、 置 換基を有してもよい芳香環又は複素環、 或は次式 （Π) で表される基、 或は次式 （III) で表される基である。
R 5及び R 6は同一または異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基（炭素 ί: 1 - 5 )、低級ハロアルキル基（炭素数 1 — 5 )、 低級アルコキシカルボニル基 （炭素数 1一 5) 、 低級アルコキシ基 （炭 素数 1 一 5 ) 、 低級ァシルォキシ基 （炭素数 1一 5) 、 水酸基、 ニトロ 基、 シァノ基、 置換基を有してもよいべンジルォキシ基、 置換シリルォ キシ基、 低級アルキルチオ基 （炭素数 1一 5 ) 、 低級アルキルスルホ二 ル基 （炭素数 1— 5) 、 置換基を有してもよいアミノ基、 置換基を有し てもよい力ルバモイル基、 置換基を有してもよい芳香環或は複素環、 置 換基を有してもよいテ トラヒ ドロビラ-ル基、 置換基を有してもよいテ トラヒ ドロビラ二ル基を含む低級アルキル基 （炭素数 1— 5 ) 、 4級化 されてもよいアミノ基を含む低級アルキル基（炭素数 1— 5)である。〕 ] で表される芳香族ケトンを、 水素化ホウ素ナトリ ウム、 クロロ ト リメチ ルシラン及ぴ次式 (IV) ：
で表される光学活性 2- [ビス（4 -メ トキシフエニル）ヒ ドロキシメチル]ピ 口 リジンを用いて還元することを特徴とする立体選択的に次式 （V) ：
(式中、 R1 、 R2は前述と同義である。 ）
で表される光学活性アルコールを製造する方法である
また、 本発明は、 次式 （VI) ：
で表される 3- [5- (4-フルォロフエ二ル）- 5-ォキソペンタノィル]- ( フエニル- 1， 3-ォキサゾリジン- 2-オンを、 水素化ホウ素ナトリ ウム 口ロ ト リメチルシラン及ぴ次式 （IV) ：
で表される（R) - 2- [ビス（4-メ トキシフエ二ル）ヒ ドロキシメチル]ピロ リ ジンを用いて還元して、 次式 （VII) ：
Ph (VII) '
で表される 3-[(5S)- (4-フルォロフエ -ル）- 5 -ヒ ドロキシペンタノィ ル]- (4S)-フヱニル _1， 3-ォキサゾリジン- 2 -ォンを製造する方法である。 また、 本発明は、 次式 （VIII) ：
で表される 5- (4-フルォロフエ二ル）- 5 -ォキソペンタン酸メチルエステ ルを、水素化ホウ素ナトリ ウム、クロロ トリメチルシラン及ぴ次式 (IV) ：
で表される（R)- 2- [ビス（4 -メ トキシフエニル）ヒ ドロキシメチル]ピロ リ
ジンを用いて還元して、 次式 （IX) ：
で表される（5S)- (4-フルォロフエ二ル）- 5-ヒ ドロキシペンタン酸メチル エステルを製造する方法である。
また、 本発明は、 次式 （X) ：
で表される （4S)- (4-ベンジルォキシフエ二ル）- 1- (4-フルォロフエ二 ノレ）一（3R)— [3—（4—フノレ才ロフヱ二ル）- 3ォキソプロピル]ァゼチジン- 2-ォ ンを、 水素化ホウ素ナトリ ウム、 クロ口 ト リメチルシラン及び式 （IV) ：
で表される（R)- 2- [ビス（4 -メ トキシフ
ジンを用いて還元して、 式 （XI) ：
で表される （4S)- (4-ベンジォキシフエニル） -1- (4-フルォロ フエ二 ノレ）-（3R)- [(3S)- (4—フルオロフヱニル） -3(S)- 3-ヒ ドロキシプロピノレ]ァ ゼチジン -2-ォンを製造する方法である。
発明を実施するための最良の形態
本発明につき詳述する。 一般式 （I) で表される化合物の R 1は、 具体 的には、 水素原子、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子、 ヨウ素原子） '、 アルキル基 （例えば、 メチル基、 ェチル基、 プ 口ピル基、 ブチル基、 ペンチル基等） 、 ハロアルキル基 （例えば、 トリ フルォロメチル基、 2, 2, 2-トリ フルォロェチル基等） 、 アルコキシカル ボ-ル基 （例えば、 メ トキシカルボニル基、 エ トキシカルポニル基、 プ 口ピルォキシカルボュル基、 ブトキシカルボ二ル基、 ペンチ/レオキシカ ルボニル基等） 、 アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プ 口ピルォキシ基、 ブトキシ基、 ペンチルォキシ基等） 、 水酸基、 ニトロ 基、 シァノ基、 ァシルォキシ基 （例えば、 ァセチルォキシ基、 プロピオ ニルォキシ基等） 、 アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ基、 ェチルチ ォ基、 プロピルチオ基、 プチルチオ基、 ペンチルチオ基等） 、 アルキル スルホニル基 （例えば、 メチルスルホュル基、 ェチルスルホニル基、 プ 口ピノレスルホニル基、ブチルスルホニル基、ペンチルスノレホニル基等）、 置換基を有してもよいアミノ基 （例えば、 アミノ基、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 ブチルァミノ基、 ペンチルァミノ 基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ジブ チルァミノ基、 ジペンチルァミノ基、 ァセチルァミノ基、 プロピオニル アミノ基、メ トキシカルボ-ルァミノ基、ェトキシカルボ-ルァミノ基、 プロピルォキシカルボニルァミノ基、 プトキシカルボニルァミノ基、 ぺ ンチルォキシ力ルポ-ルァミノ基、 メチルスルホニルァミノ基、 ェチル スルホニルァミ ノ基等） 、 置換基を有してもよい力ルバモイル基 （例え ば、 力ルバモイル基、 メチルァミノカルボニル基、 ェチルァミノカルボ 二ノレ基、 プロピノレアミノカノレポニル基、 プチ/レアミノカルポニル基、 ぺ ンチルァミノカルボニル基、 ジメチルアミノ基、 ジェチルァミノカルボ
ュル基、ジプロピルァミノカルボ二ル基、ジブチルァミノカルボニル基、 ジペンチルァミノカルボニル基等） 、 置換基を有してもよい芳香環 （例 えば、 フエニル基、 フルオロフェニル基、 クロ口フエ二ノレ基、 プロモフ ェニル基、 ョードフェニル基、メチルフェ-ル基、メ トキシフヱニル基、 ァミノフエ二ル基、 シァノフエニル基、 メチルチオフエニル基、 メチル スノレホニノレフエニル基、 ナフチル基、 ァズレュル基、 ビフエ二ノレ基、 フ エノキシフヱニル基等） 或は複素環 （例えば、 ピリジン環、 フラン環、 チォフェ ン環、 イミダゾール環、 チアゾ一ル環、 ベンゾフラン環、 ベン ゾチォフェ ン環、 ベンゾイ ミダゾール環、 ベンゾチアゾール環等） であ る。
また、 一般式 （I) で表される化合物の R 2は、 具体的には、 アルキル 基 （例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 ペンチル基 等） 、 ハロゲン原子を含むアルキル基 （例えば、 クロロメチル基、 2 -ク ロロェチノレ基、 3_クロ口プロピノレ基、 4一クロ口プチノレ基、 5—クロ口ペン チノレ基、 プロモメチゾレ基、 2 -プロモェチノレ基、 3-ブロモプロピ /レ基、 4- ブロモブチル基、 5-ブロモペンチル基、 ョードメチル基、 2 -ョードエチ ル基、 3-ョ一 .ドプロピル基、 4-ョ一ドブチル基、 5-ョ一ドペンチル基等）、 メ トキシカルボ二ル基を含むアルキル基 （例えば、 メ トキシカルボニル メチル基、 2-メ トキシカノレボニルェチル基、 3 -メ トキシカノレポ二/レブ口 ピル基、 4 -メ トキシカルポニノレブチル基、 5-メ トキシカノレポ二/レペンチ ノレ基、 3-エトキシカルボニルプロピル基、 3_プロピルォキシカルポニル プロピル基、 3-ブトキシカルポニルプロピル基、 3-ペンチルォキシカル ポニルプロピル基等） 、 アルコキシ基を含むアルキル基 （例えば、 メ ト キシメチル基、 2-メ トキシェチル基、 3-メ トキシプロピル基、 4-メ トキ シブチル基、 5 -メ トキシペンチル基、 4-エトキシブチル基、 4-プロピル ォキシブチル基、 4-ブトキシブチル基、 4-ペンチルォキシブチル基等）、
水酸基、 アルキルチオ基を含むアルキル基 （例えば、 メチルチオメチル 基、 2-メチルチオェチル基、 3 -メチルチオプロピル基、 4-メチルチオブ チル基、 5-メチルチオペンチル基、 4-ェチルチオプチル基、 4-プロピル チォブチル基、 4-プロヒ。ルチオプチル基、 4-ペンチルチオブチル基等）、 アルキルスルホ二ル基を含むアルキル基 （例えば、 メチルスルホニルメ チル基、 2-メチルスルホニルェチル基、 3-メチルスルホニルプロピル基、 4-メチノレスルホニルプチル基、 5 -メチゾレスルホュルペンチル基、 4 -ェチ ルスルホニルブチル基、 4-プロピルスルホニルブチル基、 4-プチルスル ホニルブチル基、 4-ペンチルスルホニルブチル基等） 、 置換基を有して もよいアミノ基を含むアルキル基 （例えば、 ジメチルァミノメチル基、 2-ジメチルアミノエチル基、 3 -ジメチルァミノプロピル基、 4 -ジメチル アミノブチル基、 5 -ジメチルァミノペンチル基、 4 -ジェチルアミノブチ ル基、 4 -ジプロピルアミノブチル基、 5 -ジペンチルァミノブチル基、 ァ セチルァミノメチル基、 2 -ァセチルァミノエチル基、 3 -ァセチルァミノ プロピル基、 4-ァセチルァミノブチル基、 5 -ァセチルァミノペンチル基、 4 -プロピオニルアミ.ノブチル基、 メ トキシカルポニルァミノメチル基、 2-メ トキシカルポニルアミノエチル基、 3-メ トキシカルボニルアミノブ 口ピル基、 4 -メ トキシカルボニルァミノブチル基、 5-メ トキシカルボ二 ルァミノペンチル基、 4-エトキシカルポニルアミノブチル基、 4 -プロピ ルォキシカルボニルァミノプチル基、 4-ブトキシカルポニルアミノブチ ル基、 4-ペンチルォキシカルポニルァミノプチル基、 メチルスルホニノレ アミノメチル基、 2 -メチルスルホニルァミノェチル基、 3 メチノレスノレホ ニルァミノプロピル基、 4-メチルスルホニルアミノブチル基、 5-メチル スルホニルァミノペンチル基、 4-ェチルスルホニルアミノブチル基、 4- プロピルスルホニルアミノブチル基、 4 -ブチルスルホニルアミノブチル 基、 4-ペンチルスルホニルアミノブチル基等） 、 置換基を有してもよい
力ルバモイル基を含むアルキル基 （例えば、 力ルバモイルメチル基、 2 - 力ルバモイルェチル基、 3-カルパモイルプロピル基、 4-カルパモイルブ チル基、 5 -力ルバモイルペンチル基、 3-メチルアミノカルボニルプロピ ル基、 3 -ジメチルァミノ力ルバモイルプロピル基、 3-ェチルァミノカル ボニルプロピル基、 3-ジェチルァミノカルボニルプロピル基、 3-プロピ ルァミノカルポニルプロピル基、 3 -ジプロピルァミノカルボニルプロピ ル基、 3-ブチルァミノカルボニルプロピル基、 3-ジブチルァミノ力ルポ ニルプロピル基、 3-ペンチルァミノ力ルポ-ルプロピル基、 3-ジペンチ ルァミノカルポニルプロピル基等） 、 置換基を有してもよい芳香環を含 むアルキル基 [例えばべンジル基、 2-フェニルェチル基、 3-フエニルプロ ピル基、 4 -フエニルブチル基、 5 -フエ二ルペンチル基、 4 - (フルォロ フエニル）プチル基、 4 _ (クロ口フエ二ノレ）ブチノレ基、 4 - (プロモフエ二 ル）ブチル基、 4 - (ョードフエ-ル）ブチル基、 4 - (メチルフエニル）ブチ ル基、 4 - (メ トキシフエニル）ブチル基、 4 - (アミノフエニル）ブチル基、 4 -（シァノフェニル）ブチル基、 4 - (メチルチオフエニル）プチル基、 4 -（メチルスルホニルフヱニル）ブチル基、 4 - (ナフチル）ブチル基、 4 -（ァ ズレニル）プチル基等]、 置換基を有してもよい複素環を含むアルキル基 [4 -（ピリジル）プチル基、 4 -（フリルブチル）基、 4 -（チオフエイル）プチル 基、 4- (ィ ミダゾリル）ブチル基、 4- (チアゾリル）ブチル基、 4- (ベンゾフ リル）ブチル基、 4- (ベンゾチオフエイル）ブチル基、 4- (ベンゾイ ミダゾ リル） ブチル基、 4 - (ベンゾチアゾリルブチル基等）、 或は式 （XVI I) で 表される基、 或は式 （XVI II) で表される基等である。
一般式 （II) における R 4は、 低級アルキル基 （例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 .イソプチル基、 t - プチル基、 ペンチル基等） 、 置換基を有してもよい芳香環 （例えば、 フ ェニノレ基、フノレオロフェニノレ基、クロ口フエ二ノレ基、プロモフェニノレ基、 ョードフエ二ノレ基、 メチノレフエ二ノレ基、 メ トキシフエ二ル基、 アミノフ ェニノレ基、 シァノフエ二ノレ基、 メチノレチオフヱ二ノレ基、 メチノレスノレホュ ルフエ二ル基、 ナフチノレ基、 ァズレニル基、 ビフエ二ノレ基、 フエノキシ フエニル基等） 、 置換基を有しでもよいベンジル基 （例えば、 ベンジル 基、 フルォロベンジノレ基、 クロ口べンジル基、 ブロモベンジノレ基、 ョー ドベンジル基、 メチルベンジル基、 メ トキシベンジル基、 ァミノべンジ ル基、 シァノベンジル基、 メチルチオべンジル基、 メチルスルホエルべ ンジル基、 ナフチルメチル基、 ァズレニルメチル基、 ビフエ二ルメチル 基、 フエノキシベンジル基等） である。
一般式 （III) における R 5及ぴ R 6は、 同一または異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子 （例えば、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子、 ヨウ素原子） 、 アルキル基 （例えば、 メチル基、 ェチル基、 プ 口ピル基、 ブチル基、 ペンチル基等） 、 ハロアルキル基 （例えば、 トリ フルォロメチノレ基、 2, 2， 2-トリ フノレオロェチノレ基、 クロロメチル基、 ブ ロモメチル基、 ョードメチノレ基、 2-ブロモェチ/レ基、 3 -ブロモプロピ レ 基、 4 -プロモブチル基、 5-プロモペンチル基等） 、 低級アルコキシカル ポニル基 （例えば、 メ トキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 プ
口ピルォキシカルポニル基、 ブトキシカルボニル基、 ペンチルォキシカ ルポニル基等） 、低級アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ基、 ェ トキシ基、 プロピルォキシ基、 ブトキシ基、 ペンチルォキシ基等） 、 低級ァシルォ キシ基 （例えば、 ァセチルォキシ基、 プロピオニルォキシ基等） 、 水酸 基、 ニ トロ基、 シァノ基、 置換基を有してもよいベンジルォキシ基 （例 えば、 ベンジルォキシ基、 フノレオ口ペンジノレオキシ基、 クロ口べンジノレ ォキシ基、 ブロモベンジルォキシ基、 ョードベンジルォキシ基、 メチル ベンジルォキシ基、 メ トキシベンジルォキシ基、 了ミノベンジルォキシ 基、 シァノベンジルォキシ基、 メチルチオべンジルォキシ基、 メチルス ノレホニルベンジルォキシ基、 ナフチノレメチルォキシ基、 ァズレニルメチ ノレォキシ基、 ビフエニルメチノレオキシ基、 フエノキシベンジルォキシ基 等） 、 置換シリルォキシ基 （例えば、 トリメチルシリル基、 トリェチル シリル基、 トリプロビルシリル基、 t -ブチルジメチルシリル基、 t-プチ ルジフヱニルシリル基等） 、 アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 プチルチオ基、 ペンチルチオ基等） 、 アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホニ ノレ基、 プロピルスルホ二ノレ基、 ブチノレスノレホニノレ基、 ペンチルスノレホニ ル基等） 、 置換基を有してもよいアミノ基 （例えば、 アミノ基、 メチル アミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 プチルァミノ基、 ペン チルァミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミ ノ基、 ジブチルァミノ基、 ジペンチルァミノ基、 ァセチルァミノ基、 プ 口ピオニルァミノ基、 メ トキシカルボュルァミノ基、 エ トキシカルボ二 ルァミノ基、 プロピルォキシカルボニルァミノ基、 ブトキシカルボニル アミノ基、 ペンチルォキシカルボニルアミノ基、 メチルスルホニルァミ ノ基、 ェチルスルホニルァミノ基等） 、 置換基を有してもよいカルパモ ィル基 （例えば、 力ルバモイル基、 メチルァミノカルボ二ル基、 ェチル
ァミノカルボ二ル基、 プロピルアミノカルボニル基、 プチルァミノカル ポニル基、 ペンチルァミノカルポニル基、 ジメチルァミノ基、 ジェチル アミノカルポニル基、 ジプロピルアミノカルボニル基、 ジブチルァミノ カルボニル基、 ジペン^ルァミノカルボニル基等） 、 置換基を有しても よい芳香環 （例えば、 フエニル基、 フルオロフェニル基、 クロ口フエ二 ノレ基、 ブロモフエニル基、 ョードフエニル基、 メチルフエ二ノレ基、 メ ト キシフエ-ル基、 ァミノフエ二ル基、 シァノフエニル基、 メチルチオフ ェニノレ基、 メチルスルホユルフェ二/レ基、 ナフチル基、 ァズレニノレ基、 ビフエ-ル基、 フエノキシフエニル基等） 或は複素環 （例えば、 ピリジ ン環、 フラン環、 チオフヱン環、 イ ミダゾール環、 チアゾール環、 ベン ゾフラン環、 ベンゾチォフェン環、 ベンゾイミダゾール環、 ベンゾチア ゾール環等）、置換基を有してもよいテ トラヒ ドロビラニル基（例えば、 テトラヒ ドロビラニル基、 フルォロテ トラヒ ドロピラエル基、 クロロテ トラヒ ドロビラ二ル基、 メチルテ トラヒ ドロビラニル基、 メ トキシテ ト ラヒ ドロビラニル基、 ヒ ドロキシテ トラヒ ドロビラ-ル基、 ァセ トキシ テトラヒ ドロビラ二ル基、 ベンジルォキシテ トラヒ ドロビラニル基、 ト リメチルシリソレオキシテ トラヒ ドロビラニル基、 メ トキシカルボニルテ トラヒ ドロビラニル基等） 、 置換基を有してもよいテ トラヒ ドロビラ二 ル基を含むアルキル基 [例えば、 テ トラヒ ドロビラニルメチル基、 2-テ ト ラヒ ドロビラニルェチル基、 3-テ トラヒ ドロビラニルプロピル基、 4 - テトラヒ ドロビラニルブチル基、 5 -テ トラヒ ドロビラ二ルペンチル基、 2- (フルォロテ トラヒ ドロビラニル）ェチル基、 2- (クロロテ トラヒ ドロピ ラニル）ェチル基、 2- (メチルテ トラヒ ドロピラエル）ェチル基、 2 -（メ ト キシテ トラヒ ドロビラニル）ェチル基、 2- (ヒ ドロキシテ トラヒ ドロビラ ニル）ェチル基、 2- (ァセ トキシテ トラヒ ドロビラニル）ェチル基、 2- (ベ ンジルォキシテ トラヒ ドロビラニル）ェチル基、 2- (トリメチルシリルォ
キシテ トラヒ ドロビラニル）ェチル基、 2 - (メ トキシカルボ-ルテ トラヒ ドロビラニル）ェチル基等]、 4級化されてもよいァミノ基を含むアルキル 基 （例えば、 ジメチルァミノメチル基、 2 -ジメチルアミノエチル基、 3 - ジメチルァミノプロピル基、 4 -ジメチルアミノブチル基、 5 -ジメチルァ ミノペンチル基、 4-ジェチルアミノブチル基、 4 -ジプロピルアミノブチ ル基、 5 -ジペンチルァミノブチル基） である。
本発明は、 上記一般式 （ I ) で表される芳香族ケ トンを、 水素化ホウ 素ナト リ ウム、 クロロ ト リメチルシラン及び光学活性 2- [ビス （4-メ ト キシフヱニル）ヒ ドロキシメチル]ピロ リジン （IV) を用いて不斉還元反 応させて光学活性アルコールを製造する方法である。 本発明方法で用い る光学活性 2 - [ビス (4-メ トキシフエニル)ヒ ドロキシメチル]ピロ リジ ン （IV) は、 既知の物質 （例えば、 米国特許第 5 2 6 4 5 7 4号明細書 参照） であり、 その製造方法も既知の方法に準じて D-或は L-プロ リ ンか ら製造できる （例えば、 Journal of Chemi cal Soci ety, Perkin Trans 1， 1985， 2039； Journal of Ameri can Soc i ety, 1987, 109, 5551 ; Tetrahedron, 1993， 49, 5127； Synthes i s, 2004, 217参照） 。
本発明の不斉還元反応は、 前述の非特許文献 4に記載されている方法 に準じて行なう。 すなわち、 この反応は、 1つの反応容器内で行われ、 以下の 3段階で構成される。
第 1段階 ： 水素化ホウ素ナトリ ウムとクロロ トリメチルシランとを反応 させる。
第 2段階 ： この反応液中に光学活性 2- [ビス（4-メ トキシフヱ-ル）ヒ ド 口キシメチル]ピロ リジンを添加して不斉還元剤を調製する。
第 3段階 ： この不斉還元剤中に芳香族ケ トンを添加して還元させて光学 活性アルコールを得る。
上記第 1段階において、 水素化ホウ素ナトリ ウムとクロロ トリメチル
シランの使用量は、それぞれ芳香族ケ トンに対して 1倍モルから 1 . 5倍 モルであり、 好ましく は 1 . 2倍モルから 1 . 4倍モルである。 反応溶媒 と してジェチノレエーテノレ、 ジィソプロピノレエーテノレ、 t -ブチノレメチノレエ 一テル、 テ トラヒ ドロフラン、 1， 4-ジォキサン等のエーテル系溶媒、 ジ クロロメタン、 1， 2 -ジクロロェタン等のハロゲン系溶媒が使用でき、 好ましい反応溶媒はテ トラヒ ドロフランである。 反応は、 溶媒還流温度 で行われ、 反応時間は約 1時間である。
第 2段階において、 水素化ホウ素ナトリ ウムとクロ口 トリメチルシラ ンの反応物に、 光学活性 2- [ビス（4 -メ トキシフエニル）ヒ ドロキシメチ ル]ピロ リジンを、例えば滴下により添加し反応させる。この反応は、 0 °C から 4 0 °Cの範囲で行われ、 好ましい反応温度と しては 1 5でから 3 0 °Cであり、 反応時間は約 3 0分である。 光学活性 2- [ビス（4-メ トキ シフエニル）ヒ ドロキシメチル]ピロリジンの使用量は、 芳香族ケトンに 対して 5モル0 /0から 2 0モル0 /0であり、 好ましく は 1 0モル0 /0である。 第 3段階において、 第 1、 2段階で調製した不斉還元剤に、 芳香族ケ トン類を例えば滴下により添加し、 還元反応を行なう。 還元反応は 0 °C から 4 0 °Cの範囲で行われ、 好ましい反応温度と しては 1 5 °Cから 3 0 °cである。
また、 本発明の出発原料である 3- [5- (4-フルオロフェニル）-5 -ォキソ ペンタノィル] - (4S) -フエニル- 1, 3-ォキサゾリ ジン- 2-オン （VI) 及ぴ 5-（4-フルオロフェ二ル）- 5-ォキソペンタン酸メチルエステル（VIII)は、 それぞれ特許文献 3に記載された方法により製造できる。また、（4S) - (4- ベンジルォキシフェニル）-1- (4-フルォロフェニル）-（3R) - [3- (4-フルォ 口フエ二ル）- 3ォキソプロピル]ァゼチジン- 2-オン (X) は、 非特許文献 1又は非特許文献 2に記載された方法により製造できる。
そして、 3- [5- (4—フルォロフェ二ル）- 5-ォキソペンタノィル] - (4S) -
フ：:ニル- 1， 3-ォキサゾリ ジン- 2-オン （VI) を不斉還元して得られた 3- [(5S)- (4-フルォロフヱ二ル）- 5 -ヒ ドロキシペンタノィル]- (4S)-フェ ニル- 1， 3-ォキサゾリジン- 2-オン （VII) は、 β —ラクタム環の構築によ つてェゼチミブの製造に利用される。 また、 5- (4-フルォロフエニル） - 5 - ォキソペンタン酸メチルエステル （VIII) を不斉還元して得られた (5S)- (4—フルォロフェニル）—5-ヒ ドロキシペンタン酸メチルエステル (IX) は、 3- [(5S)-(4-フルオロフヱ二ル）- 5-ヒ ドロキシペンタノィ ル]- (4S) -フエニル- 1, 3-ォキサゾリジン-2-オン （VII) の製造に利用さ れる。 更に、 （4S)- (4-ベンジルォキシフエ二ル）- 1- (4-フルオロフェニ ル）-（3R)- [3- (4-フルォロフエニル） -3ォキソプロピル]ァゼチジン- 2-ォ ン（X)を不斉還元して得られた (4S)- (4-ベンジルォキシフヱ二ル）- 1- (4- フルォロフヱ二ル）—（3R)- [3 (S)- (4—フルォロフエ-ル）- 3ヒ ドロキシプ 口ピル]ァゼチジン- 2-オン （XI) は、 ェゼチミプの製造に利用される。 実施例 1
3- [(5S)— (4-フルオロフヱュル） -5-ヒ ドロキシペンタノィノレ]- (4S)-フ ェニル - 1， 3-ォキサゾリジン- 2-オンの製造例
水素化ホウ素ナトリ ウム （7.45 g, 0.197 モル） のテ トラヒ ドロブラ ン（700.0 mL)懸濁液に 2 4 °Cでクロロ トリメチルシラン（25· 0 mL, 0.197 モル） を加え、 1時間加熱還流した。 反応液を 2 4 °Cに冷却した後、 (R)- 2 - [ビス（4-メ トキシフエニル）ヒ ドロキシメチル]ピロリジン （4.41 g, 0.01 モル） のテトラヒ ドロフラン （280· 0 mL) 溶液を滴下した。 3 0分間攪拌した後、 3- [5- (4-フルオロフヱニル） - 5 -ォキソペンタノィ ル]- (4S)-フヱニル- 1, 3-ォキサゾリジン- 2-オン （化合物 VI) (50.00 g, 0.141 モル） のテ トラヒ ドロフラン （280.0 mL) 溶液を 1時間 2 0分間 かけて滴下した。 1 0分間攪拌した後、 4°Cに冷却した。 6規定塩酸を 滴下した後、 水及びトルエンを加えた。 3 0分間攪拌した後、 有機層を
分液した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液、 飽和食塩水に て洗浄した後、 無水硫酸ナトリ ウムにて乾燥した。 ろ過した後、 ろ液を 減圧留去し、 3- [(5S)- (4 -フルオロフェニル）-5-ヒ ドロキシペンタノィ ル]- (4S) -フエニル- 1, 3-ォキサゾリジン- 2-オン 4 8. 7 1 gを無色油状 物として得た。
1 H-NMR(CDC13) 8 = 1.56-1.75 (m， 4H) , 1.97 (d, J=3Hz, 1H), 2.96-2.99 (m, 2H)， 4.28 (dd， J=3Hz, 9Hz, 1H), 4.56-4.66 (m, 1H) , 4.68 (t, J=9Hz, 1H)， 5.40 (dd， J=3Hz, 9 Hz, 1H)， 6.98—7.02 (m, 2H) , 7.25-7.37 (m， 7H) .
得られた目的化合物のジァステレオ選択性 （ジァステレオ過剰率） d e (%) = 〔 (S, S)% - (S,R)% 〕 を測定 （HPLC により測定。 カラム ： CHIRALCELL 0D— H (DAICEL)、移動層：エタノーノレ/ n—へキサン = 1/5 (v/v)、 測定波長 ： 258 nm) したところ、 9 3 %であった。
実施例 2
(R)- 2- [ビス（4-メ トキシフエニル）ヒ ドロキシメチル]ピロリジンの使 用モル数 （モル0 /0) と 3- [5- (4-フルオロフェニル）-5-ォキソペンタノィ ル]- (4S)-フエニル- 1, 3-ォキサゾリジン- 2-オン (化合物 VI) の使用量 ( g ) とを表 1の如く変えて、 実施例 1 と同様にして、 3- [(5S) -（4 -フル ォロフエニル） - 5-ヒ ドロキシペンタノィル ]- (4S)-フエニル- 1， 3-ォキサ ゾリジン- 2-オンを製造した。 そして、得られた目的化合物のそれぞれの d e (%) を上記測定法で測定した。 その結果を表 1に示す。
また、 比較のために、 （R) -2- [ビス（4-メ トキシフエニル）ヒ ドロキシメ チル]ピロ リジン代えて（R) -2- (ジフエニルヒ ドロキシメチル）ピロ リ ジ ンを用い、 実施例 1 と同様にして、 3- [(5S)- (4-フルオロフヱニル） - 5- ヒ ドロキシペンタノィル] - (4S)-フェニル -1,3-ォキサゾリジン - 2-オン を製造した。 このとき、 （R)- 2- (ジフエニルヒ ドロキシメチル）ピロ リジ
ンの使用モル数 （モル0 /0) と 3-[5- (4-フルオロフヱ二ル）- 5-ォキソペン タノィル] -(4S)-フエニル- 1,3-ォキサゾリ ジン- 2-オン （化合物 V I ) の 使用量 （ g ) とを表 1の如く変えて製造した。 そして、 得られた目的化 合物のそれぞれの d e ' (%) を上記測定法で測定した。 その結果を表 1 に示す。
また、比較のために、 （R) - 2- [ビス（4-メ トキシフエ二ル）ヒ ドロキシメ チル]ピ口 リ ジン代えて'（R)- 2 - [ビス（4-ト リ フルォロメチルフエニル）ヒ ドロキシメチル]ピロリジンを用い、実施例 1 と同様にして、 3-[(5S)- (4 - フノレオ口フェニノレ）— 5—ヒ ドロキシペンタノィノレ]一（4S)—フエニスレ— 1， 3 -ォ キサゾリジン- 2-オンを製造した。 このとき、 （R)- 2- [ビス（4-ト リ フルォ 口メチルフエニル）ヒ ドロキシメチル]ピロ リ ジンの使用モル数（モル0 /0) と 3— [5— (4—フルォロフェニル）一 5—ォキソペンタノィル]- (4S) -フェニル - 1， 3 -ォキサゾリジン- 2-オン （化合物 V I ) の使用量 （ g) とを表 1の 如く して製造した。 そして、 得られた目的化合物の d e (%) を上記測 定法で測定した。 その結果を表 1に示す。
表 1
実施例 3
(5S)- (4-フルォロフエ二ル）- 5-ヒ ドロキシペンタン酸メチルエステル の製造例
水素化ホウ素ナトリ ウム （0.61 g, 0.01606 モル） のテ トラヒ ドロフ
ラン （63.0 mL) 懸濁液に 2 0 °Cでクロロ ト リ メチルシラン （2.0 mL, 0.01606 モル） を加え、 1時間加熱還流した。 反応液を 2 4 °Cに冷却し た後、 （R) - 2 - [ビス（4-メ トキシフエニル）ヒ ドロキシメチル]ピロ リジン (0.42 g, 0.0013 モル） のテ トラヒ ドロフラン （10· 0 mL) 溶液を滴 下した。 3 0分間攪拌した後、 5- (4-フルオロフェニル）-5-ォキソペンタ ン酸メチルエステル （化合物 VIII) (3.00 g, 0.01338 モル） のテ トラ ヒ ドロフラン （10.0 mL) 溶液を 4 5分間かけて滴下した。 1時間 3 0分 間攪拌した後、 2 °Cに冷却した。 6規定塩酸を滴下した後、 水及び酢酸 ェチルを加えた。 3 0分間攪拌した後、有機層を分液した。有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸 ナトリ ウムにて乾燥した。 ろ過した後、 ろ液を減圧留去し、 得られた残 留物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィー （酢酸ェチル /n -へキサン） にて精製して（5S)- (4 -フルォロフエ二ル）- 5-ヒ ドロキシペンタン酸メチ ルエステル 2. 7 9 gを無色油状物として得た。
XH-NMR(CDC13) δ = 1.59-1.80 (m, 4H) , 2.21 (s, 1Η), 2.32-2.36 (m， 2H), 3.65 (s， 3H), 4.63—4.68 (m， 1H) , 7.00-7.04 (m, 2H)， 7.26-7.32 (m, 2H) .
得られた目的化合物のェナンチォ選択性（ェナンチォ過剰率） e e (%) = 〔 (S) % 一 (R) % 〕 を測定（ HPLC により測定。 カラム ： CHIRALPAK AD (DAICEL) 、 移動層 ：エタノール/ n-へキサン = 1/20 (v/v；)、 測定波長 ： 258 nm)した。 その結果を表 2に示す。
比較例 1
水素化ホウ素ナトリ ウム （0.202 g， 0.005352 モノレ） のテトラヒ ドロ フラン （21.0mL) 懸濁液に 2 1 °Cでクロロ トリメチルシラン （0.68 mL， 0.005352 モル） を加え、 1時間加熱還流した。 反応液を 2 4°Cに冷却 した後、 （R)- 2- (ジフエニルヒ ドロキシメチル）ピロ リ ジン （0.114 g，
0. 0004466 モル） のテトラヒ ドロフラン （5. 0 mL) 溶液を滴下した。 3 0分間攪拌した後、 5- (4-フルォロフエ二ル）- 5-ォキソペンタン酸メチル エステル （化合物 VII I) ( 1. 00 g, 0. 00446 モル） のテ トラヒ ドロフラ ン （5. 0 mL) 溶液を 4 8分間かけて滴下した。 3 0分間攪拌した後、 2 °C に冷却した。 6規定塩酸を滴下した後、 水及び酢酸ェチルを加えた。 3 0分間攪拌した後、 有機層を分液した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナト リ ウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸ナトリ ウムにて乾 燥した。 ろ過した後、 ろ液を減圧留去し、 得られた残留物をシリカゲル カラムク ロマ トグラフィー （酢酸ェチル /n «キサン） にて精製して
(5S) - (4-フルォロフエ二ル）- 5-ヒ ドロキシペンタン酸メチルエステル 0 · 9 0 gを無色油状物として得た。 得られた目的化合物の e e %を実施例 3記載の測定法で測定した。 その結果を表 2に示す。
表 2
表 2によれば、触媒として本発明の（R) - 2 - [ビス（4-メ トキシフエニル） ヒ ドロキシメチル]ピロ リジンを使用した場合は、 従来の（R) - 2- (ジフエ ニルヒ ドロキシメチル）ピロ リジンを用いた場合に比し、反応スケールが 大きいにもかかわらず、 e e ( % ) が大きいことが分かる。
実施例 4
(4S)-(4-ベ ン ジルォ キ シ フ エ 二 ル）- 1- (4-フ ルォ ロ フ エ 二 ル）-（3R)- [(I3S)- (4-フルォロフエニル） -3ヒ ドロキシプロピル]ァゼチジ ン- 2-オンの製造例 '
水素化ホウ素ナトリ ウム （0.099 g, 0.002613 モル） のテ トラヒ ドロ フラン （15. l mL) 懸濁液に 1 9 °Cでクロロ トリメチルシラン （0.33 mL， 0.002613 モル） を加え、 1時間加熱還流した。 反応液を 2 2 °Cに冷却 した後、 （R)- 2- [ビス（4-メ トキシフエニル）ヒ ドロキシメチル]ピロリジ ン （0.063 g, 0.000201 モル） のテトラヒ ドロフラン （5.2 mL) 溶液を 滴下した。 3 0分間攪拌した後、 （4S)- (4-ベンジルォキシフエ二 ル）— 1— (4一フルォロフェニル）—（3R)— [3- (4-フルォロフエ二ル）— 3ォキソ プロピル]ァゼチジン- 2-オン （化合物 X) (1.00 g, 0.00201 モル） の テトラヒ ドロフラン （5.2mL) 溶液を 8分間かけて滴下した。 1時間攪拌 した後、 2°Cに冷却した。 6規定塩酸を滴下した後、 水及び酢酸ェチル を加えた。 3 0分間攪拌した後、 有機層を分液した。 有機層を水、 飽和 炭酸水素ナトリ ウム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸ナト リ ウムにて乾燥した。 ろ過した後、 ろ液を減圧留去し、 得られた残留物 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル /n-へキサン） にて 精製して（4S)- (4-ベンジルォキシフエ -ル）- 1- (4-フルォロ フエ二 ル）-（3R)- [3(S)- (4-フルオロフヱ二ル）- 3ヒ ドロキシプロピル]ァゼチジ ン- 2 -オン 0. 8 9 gを白色結晶として得た。
- NMR(CDC13) 6 =1.88-2.01 (m, 4H) , 2.19 (d, J-4Hz, 1H)， 3.07 (dt， J=2Hz, 8Hz, 1H)， 4.57 (d， J=2Hz, 1H), 4.71~4.73 (m， 1H), 5.29 (s, 2H)， 6.90—7.03 (m, 6H) , 7.21—7.43 (m， 11H).
得られた目的化合物のェナンチォ選択性（ェナンチォ過剰率） e e (%) = 〔 (S)% ― (R) % 〕 を測定（ HPLC により測定。 カラム ： CHIRALPAK AD
(DAICEL) 、移動層：ェタノール /n ·キサン = 1/9 (v/v)、 測定波長： 258 nm)した。 その結果を表 3に示す。
比較例 2 .
水素化ホウ素ナトリウム （0. 099 g， 0. 002613 モル） のテ トラヒ ドロ フラン （15. l mL) 懸濁液に 1 9 °Cでクロロ トリメチルシラン （0. 33 mL， 0. 002613 モル） を加え、 1時間加熱還流する。 反応液を 2 2 °Cに冷却 した後、 (R) - 2- (ジフェニルヒ ドロキシメチル）ピロ リ ジン ( 0. 051 g, 0. 000201 モル） のテ トラヒ ドロフラン （5. 2 mL) 溶液を滴下した。 3 0分間攪拌した後、（4S) - (4-ベンジルォキシフヱュル） -1- (4-フルォロフ ェニル）-（3R) - [3- (4-フルォロフェニル）-3ォキソプロピル]ァゼチジン - 2-オン （化合物 X) ( 1. 00 g， 0. 00201 モル） のテ トラヒ ドロフラン （5. 2 mL) 溶液を 7分間かけて滴下した。 1時間 1 0分間攪拌した後、 2 °Cに 冷却する。 6規定塩酸を滴下した後、 水及び酢酸ェチルを加えた。 3 0 分間攪拌した後、 有機層を分液した。 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸ナトリ ウムにて乾燥 した。 ろ過した後、 ろ液を減圧留去し、 得られた残留物をシリカゲル力 ラムク ロマ トグラフィー （酢酸ェチル /n _キサン） にて精製して (4S) -（4-ベ ン ジ ル ォ キ シ フ ェ ニ ル ）— 1— (4— フ ノレ オ 口 フ ェ 二 ル）-（3R) - [3 (S) - (4-フルォロフエ二ル）- 3ヒ ドロキシプロピル]ァゼチジ ン- 2-オン 0. 92 g を白色結晶として得た。
得られた目的化合物の e e %を実施例 4記載の測定法で測定した。 そ の結果を表 3に示す。
表 3
ピロ リジン誘導体 ピロ リ ジン誘導体 反応スケール ee ( % )
の使用量（モル0 /0 ) (化合物 X、 g ) C (S) % - (R) %] へ ,OMe
ひ 10 1 90
10 1 44
表 3によれば、触媒として本発明の（R) - 2- [ビス（4-メ トキシフヱニル） ヒ ドロキシメチル]ピロリジンを使用した場合は、 従来の（R) - 2 -（ジフエ ニルヒ ドロキシメチル）ピロリジンを用いた場合に比し、反応スケールが 同じとき e e ( % ) が 2倍程度も大きいことが分かる 産業上の利用可能性
本発明の還元方法を用いることによって、 大量スケールにおいても、 高いェナンチォ選択性をもって、 芳香族ケトンから光学活性アルコール を製造することができる。 そのため、 本発明は、 例えば、 ァテローム性 動脈硬化症の予防及ぴ治療において有用な血清コレステロール低下剤で あるェゼチミプ ： 1- (4-フルオロフェ二ル）-（3R) - [3- (4-フルォロフヱニ ル）-（3S) -ヒ ドロキシプロ ピル] - (4S) - (4-ヒ ドロキシフエニル）ァゼチジ ン- 2-オン（XII)などの光学活性アルコールを製造するのに有用である。 また、 本発明は、 反応終了時の抽出等の操作で触媒の 2- [ビス（4-メ トキ シフエニル）ヒ ドロキシメチル]ピロ リジン （IV) が高収率で回収される ため、 再結晶等の精製工程の後、 再利用できる利点がある。 また、 反応 は室温付近で進行するため、 低温を必要と しない有利がある。
Claims
請求の範囲
式 （I)
[式中、 R 1は、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基 （炭素数 1 一 5 ) 、 低級ハロアルキル基 （炭素数 1一 5) 、 低級アルコキシ力ルポ ニル基 （炭素数 1一 5 ) 、 低級アルコキシ基 （炭素数 1一 5 ) 、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 低級ァシルォキシ基 （炭素数 1一 5 ) 、 低級アル キルチオ基 （炭素数 1一 5 ) 、 低級アルキルスルホニル基 （炭素数 1一 5 ) 、 置換基を有してもよいアミノ基、 置換基を有してもよいカルパモ ィル基、 置換基を有してもよい芳香環或は複素環である
R2は、 -（CH2)n - R3である。
〔式中、 nは 1— 5の整数である。 R 3は、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルコキシカルボニル基 （炭素数 1一 5) 、 低級アルコキシ基 （炭 素数 1一 5 ) 、 低級アルキルチオ基 （炭素数 1一 5 ) 、 低級アルキルス ルホニル基 （炭素数 1一 5 ) 、 置換基を有してもよいアミノ基、 置換基 を有してもよい力ルバモイル基、 置換基を有してもよい芳香環又は複素 環、或は次式（II) で表される基、或は次式（III) で表される基である。
—— (III)
式中、 R4は低級アルキル基 （炭素数 1一 5 ) 、 置換基を有してもよ い芳香環、 置換基を有してもよいべンジル基である。
R5及び R6は同一または異なってもよく、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基（炭素数 1 一 5)、低級ハロアルキル基（炭素数 1一 5 )、 低級アルコキシ力ルポニル基 （炭素数 1一 5) 、 低級アルコキシ基 （炭 素数 1一 5) 、 低級ァシルォキシ基 （炭素数 1一 5 ) 、 水酸基、 ニ トロ 基、 シァノ基、 置換基を有してもよいべンジルォキシ基、 置換シリルォ キシ基、 低級アルキルチオ基 （炭素数 1一 5 ) 、 低級アルキルスルホ二 ル基 （炭素数 1— 5) 、 置換基を有してもよいアミノ基、 置換基を有し てもよい力ルバモイル基、 置換基を有してもよい芳香環或は複素環、 置 換基を有してもよいテ トラヒ ドロビラニル基、 置換基を有してもよいテ トラヒ ドロビラ-ル基を含む低級アルキル基 （炭素数 1一 5 ) 、 4級化さ れてもよいアミノ基を含む低級アルキル基 （炭素数 1一 5 ) である。 〕 ] で表される芳香族ケトンを、 水素化ホウ素ナトリ ウム、 クロロ トリメチ ルシラン及び次式 （IV) ：
(IV)
で表される光学活性 2 - [ビス（4 -メ トキシフヱニル）ヒ ドロキシメチル]ピ 口 リジンを用いて還元することを特徴とする立体選択的に次式 （V) ：
(式中、 R1 、 R 2は俞述と同義である。 ）
で表される光学活性アルコールを製造する方法。
2. 次式 （VI) ：
(VI)
で表される 3- [5- (4-フルォロフヱ二ル）- 5 -ォキソペンタノィル] -（4 フエニル- 1, 3 -ォキサゾリジン- 2-オンを、 水素化ホウ素ナトリ ウム、 ロロ トリメチルシラン及ぴ次式 （IV) ：
で表される（R)- 2 - [ビス (4 -メ トキシフエ二ル）ヒ ドロキシメチル」ピロ リ ジンを用いて還元して、 次式 （VII) ：
(VII)
で表される 3 - [ (5S) -（4-フルオロフェニル） -5 -ヒ ドロキシペンタノィ ル]- (4S) -フエニル- 1, 3-ォキサゾリジン- 2-オンを製造する方法。
3. 次式 （VIII) ：
(VIII)
で表される 5- (4 -フルォロフエ二ル）- 5 -ォキソペンタン酸メチルエステ ルを、水素化ホウ素ナトリ ウム、クロロ トリメチルシラン及ぴ次式（IV) ：
で表される（R) - 2- [ビス（4-メ トキシフエニル）ヒ ドロキシメチル]ピロ リ ジンを用いて還元して、 次式 （IX) ：
で表される (5S) - (4-フルォ口フエ二ル）- 5-ヒ ドロキシペンタン酸メチル エステルを製造する方法。
4 . 次式 （X) ：
で表される (4S) -（4 -べンジルォキシフエ二ル）- 1- (4-フルオロフェニ ル）-（3R) - [3- (4-フルォロフェニル）-3ォキソプロピル]ァゼチジン- 2 -ォ ンを、 水素化ホウ素ナトリ ウム、 クロロ トリメチルシラン及び式 ( IV) ：
で表される（R) - 2- [ビス (4 -メ トキシフエニル）ヒ ドロキシメチル]ピロ リ ジンを用いて還元して、 式 （XI) ：
で表される （4S)- (4-ベンジォキシフエ二ル）- 1- (4-フルオロ フェニ ル）-（3R)- [(3S)- (4-フルォロフェニノレ）一 3(S)— 3—ヒ ドロキシプロピル]ァ ゼチジン - 2 -オンを製造する方法。
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