DE60206365T2 - Verfahren für die enantioselektive synthese von azetidinon-zwischenprodukten - Google Patents
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Description
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten für hydroxyalkylsubstituierte Azetidinone. Hydroxyalkylsubstituierte Azetidinone, z.B. 1-(4-Fluorphenyl)-3(R)-[3(5)-hydroxy-3-(4-fluorphenyl)propyl)]-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone, werden in US-Patent Nr. 5,767,115 beschrieben. Diese Verbindungen sind als hypocholesterole Wirkstoffe bei der Behandlung und Prävention von Arteriosklerose nützlich.
- Verfahren zur Herstellung der entsprechenden Azetidinone ohne den 3-Hydroxy-Substituenten werden in den US-Patenten Nr. 5,728,827 und 5,561,227 beansprucht. Andere Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Fluorphenyl)-3(R)-[3(S)-hydroxy-3-(4-fluorphenyl)propyl)]-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone werden in den US-Patenten Nr. 5,631,365, 5,739,321 und 6,207,822 B1 (das '822er Patent) offenbart.
- Gemäß dem im '822er Patent beschriebenen Verfahren wird das Zwischenprodukt der Formel I mit einer geeigneten Hydroxy-Schutzgruppe geschützt, wie z.B. einer Silyl-Schutzgruppe, wie z.B. der von Chlortrimethylsilan (TMSCl) oder t-Butyldimethylsilylchlorid (TBDMSCl) abgeleiteten. Das silylierte Produkt wird weiter mit einem Silylenolether-Silylierungsagens, wie z.B. Bistrimethylsilylacetamid (BSA) reagiert. Ein Cyclisierungsagens wie z.B. ein quaternäres Alkyl-, Arylalkyl- oder Arylalkyl-alkylammoniumfluoridsalz wird dann zugeführt, um eine intramolekulare Cyclisierung der zuvor silylierten Verbindung der Formel I zu bewirken. Schließlich werden die Schutzgruppen von der cyclisierten Verbindung entfernt, wobei konventionelle Verfahren, wie z.B. die Behandlung mit einer verdünnten Säure eingesetzt werden, um das hypocholesterole Azetidinon mit der folgenden Formel zu bilden
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Die Erfindung stellt ein verbessertes, einfaches Verfahren mit hoher Ausbeute zur Herstellung von Zwischenprodukten zur Verfügung, die für die Herstellung von Azetidinonen verwendet werden können. Das Zwischenprodukt, eine Verbindung der Formel I Formel I wird durch ein Verfahren hergestellt, das Schritte umfaßt, bei denen man
- a) eine Verbindung der Formel II Formel II in Tetrahydrofuran in Anwesenheit einer Säure, oder alternativ in Tetrahydrofuran in Abwesenheit einer Säure, mischt, um eine Mischung zu bilden;
- b) die Mischung aus Schritt a) mit einem Katalysator vereinigt, der entweder (A) aus einer Verbindung, die aus der Gruppe von Verbindungen, die durch die Formel III dargestellt sind, oder (B) einer Verbindung der Formel IV ausgewählt wird Formel III Formel IV wobei R1 der Formel III ein (C1-C6)-Alkyl ist und R und S die Stereochemie an den chiralen Kohlenstoffatomen anzeigen;
- c) das Keton, das zu dem p-Fluorphenyl benachbart ist, mit einem Boran-Tetrahydrofurankomplex reduziert; und
- d) die Reaktion mit MeOH stoppt.
- DETAILLIERTE BESCHREIBUNG
-
- In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Verfahren Schritte, bei denen man
- a) eine Verbindung der Formel II in Tetrahydrofuran in Anwesenheit einer Säure mischt, um eine Mischung zu bilden;
- b) die Mischung aus Schritt a) mit einem Katalysator vereinigt, der entweder (A) aus einer Verbindung, die aus der Gruppe von Verbindungen, die durch die Formel III dargestellt sind, oder (B) einer Verbindung der Formel IV ausgewählt wird Formel III Formel IV wobei R1 bei Formel III ein (C1-C6)-Alkyl ist und wobei R und S die Stereochemie an den chiralen Kohlenstoffatomen anzeigen;
- c) das Keton, das zu dem p-Fluorophenyl benachbart ist, mit einem Boran-Tetrahydrofurankomplex reduziert; und
- d) die Reaktion mit MeOH stoppt.
- In der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen gelten die folgenden Definitionen, sofern nichts anderes angegeben wird. Diese Definitionen gelten unabhängig davon ob ein Begriff alleine oder in Kombination mit anderen Begriffen ver wendet wird. Daher gilt die Definition von "Alkyl" für sowohl "Alkyl", als auch für die "Alkyl"-Anteile von "Alkoxy", "Alkylamino" etc.
- "Alkyl" stellt eine gerade oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette dar, welche die angegebene Anzahl von Kohlenstoffatomen besitzt. Wo die Anzahl der Kohlenstoffatome nicht spezifiziert ist, sind 1 bis 6 Kohlenstoffatome gemeint.
- Die Säure in Schritt a) wird aus der Gruppe bestehend aus BF3·OEt2, BCl3, p-Toluensulfonsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure und Camphersulfonsäure ausgewählt.
- Wenn der Katalysator der Formel IV eingesetzt wird, muss er in der Gegenwart eines Trialkylborats verwendet werden, vorzugsweise eines Trimethylborats.
- In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, beträgt das Verhältnis der Säure zur Verbindung der Formel II, in 1–10 Mol%, vorzugsweise 1–5%, bevorzugt 2–3 Mol%.
- In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung beträgt das Verhältnis des Katalysators zur Verbindung der Formel II von Schritt b), in 0,1–10 Mol%, vorzugsweise 1–5%, bevorzugt 2–3 Mol%.
- In weiteren Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, beträgt die Temperatur des Reduktionsschritts c) im Allgemeinen zwischen –15 und 65°C, vorzugsweise zwischen –10 und 55°C, bevorzugt zwischen 0° und 30°C und typischerweise zwischen 23° und 28°C.
-
- a) eine Verbindung der Formel II in Tetrahydrofuran mischt, um eine Mischung zu bilden;
- b) die Mischung aus Schritt a) mit einem Katalysator vereinigt, der entweder (A) aus einer Verbindung der Gruppe von Verbindungen der Formel III oder (B) einer Verbindung der Formel IV ausgewählt wird Formel III Formel IV wobei R1 bei Formel III ein (C1-C6)-Alkyl ist und wobei R und S die Stereochemie an den chiralen Kohlenstoffatomen anzeigen;
- c) das Keton, das zu dem p-Fluorophenyl benachbart ist, mit einem Boran-Tetrahydrofurankomplex reduziert; und
- d) die Reaktion mit MeOH stoppt.
- In einer bevorzugten Ausführungsform des alternativen Verfahrens (ohne Säure in Schritt (a)), das oberhalb beschrieben wurde, beträgt die Temperatur des Reduktionsschritts C) zwischen 23 und 28°C.
- In einer weiteren Ausführungsform des alternativen Verfahrens (ohne Säure in Schritt (a)), das oberhalb beschrieben wurde, beträgt das Verhältnis von Katalysator zur Verbindung der Formel II in Schritt b) 0,1–10 Mol%, vorzugsweise 1–5%, bevorzugt 2–3 Mol%.
- Die vorliegende Erfindung offenbart eine neue chemoselektive und stereoselektive Reduktion des dem p-Fluorphenyl benachbarten Ketons unter Verwendung eines BH3-THF-Komplexes. In einem vorherigen Verfahrenspatent, US-Patent Nr. 6,207,822 B1 (das '822er Patent), wird eine Reduktion des besagten Ketons offenbart, bei der BH3Me2S (BMS)-Komplex als Reduktionsmittel eingesetzt wird. Die Verwendung des besagten BMS-Komplexes könnte jedoch zu umweltbezogenen Bedenken führen. Der Ersatz von BMS durch den Boran-Tetrahydrofurankomplex beseitigt die Umweltfragen, die im Zusammenhang mit der Verwendung des BMS-Komplexes stehen.
- Der einfache Ersatz von BH3Me2S durch BH3-THF bei der Reduktion, führte jedoch im Vergleich zur Reduktion des dem p-Fluorphenyl benachbarten Ketons zu einer beträchtlichen Überreduktion der Amidbindung und ergab auf diese Weise eine geringe Selektivität. Die anfänglichen Experimente mit BH3-THF ergaben folglich einen wünschenswerten Prozentsatz des gewünschten Enantiomers (SS) im Verhältnis zu dem unerwünschten Enantiomer (SR), die Lösungsausbeute, jedoch, war nicht optimiert, da das oben beschriebene überreduzierte Nebenprodukt des Amids entstand. Überraschenderweise fanden die Anmelder, dass sich beim vorliegenden Verfahren durch die Umkehr der Zu gabereihenfolge das Problem der schlechten Chemoselektivität der Reduktion bewältigen läßt. Die Herstellung des überreduzierten Nebenprodukts des Amids war signifikant verringert während gleichzeitig eine hohe Diastereoselektivität des Produkts erreicht wurde.
- Das neue Verfahren schlägt die Zugabe von BH3-THF zu einer Lösung der Formel II und (R)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborolidin (abgekürzt als (R)-MeCBS) Katalysator in THF (von Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri) vor. Verschiedene Experimente ergaben Resultate bei denen das überreduzierte Nebenprodukt auf < 1% minimiert war bei einer Diastereoselektivität von 97:3. Tatsächlich wurde das molare Äquivalent (eq) von BH3-THF bei ~0,6 eq gehalten, während prozentuale molare Ausbeuten im Allgemeinen über 97 lagen. Ähnliche Ergebnisse konnten mit einem "in situ" hergestellten Katalysator erreicht werden, wobei die Verbindung der Formel IV (R-Diphenylprolinol) und Trimethylborat verwendet wurde. (Siehe Referenz: M. Masui, T. Shiori, Synlett, 1997,273).
- Die folgenden Beispiele, die bei der Herstellung der Verbindung der Formel I eingesetzt wurden, verdeutlichen die vorliegende Erfindung, allerdings sollten derartige Beispiele nicht als einschränkend für den Umfang der Erfindung ausgelegt werden. Alternative Reagenzien und analoge Verfahren im Umfang der Erfindung werden Fachleuten bekannt sein. Die Endprodukte der folgenden Beispiele (welche die Verbindung der Formel I umfassen) können direkt in folgenden Verfahrensschritten eingesetzt werden, um hydroxyalkyl-substituierte Azetidinone herzustellen oder alternativ können die Verbindungen der Formel I durch Verfahren, die Fachleuten bekannt und bei diesen anerkannt sind, kristallisiert oder isoliert werden.
- Beispiele
- Abkürzungen, die in der Beschreibung der Schemata, Herstellungsverfahren und Beispiele verwendet werden:
- (R)-MeCBS
- = (R)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H-pyrrolo(1,2-c][1,3,2]oxazaborolidin
- THF
- = Tetrahydrofuran
- HPLC
- = High Performance Liquid Chromatography
- MeOH
- = Methanol
- Atm
- = Atmosphäre
- Ml
- = Milliliter
- G
- = Gramm
- PTSA
- = p-Toluensulfonsäure
- CSA
- = (1S)-(+)-10-Camphersulfonsäure
- TFA
- = Trifluoressigsäure
- de
- = Differenz zwischen SS% und SR%
- Beispiel 1 (Säure in Schritt (a) abwesend)
- Fünfzig (50) g der Verbindung der Formel II wurde in einen 1000 ml Dreihalsrundkolben gefüllt, der mit Thermometer, Stickstoffeinlass und Zuführtrichter versehen war. 500 ml THF wurden eingefüllt um die 50 g der Verbindung der Formel II bei ungefähr 20°C bis 25°C aufzulösen. Der Ansatz wurde bei 1 atm auf ein Chargenvolumen von ungefähr 150 ml aufkonzentriert. Die Temperatur wurde auf ungefähr 20 bis 25°C eingestellt. 4,2 ml von, im Labor, zuvor hergestelltem (R)-MeCBS-Katalysator in Toluol (3 Mol%) wurden zugeführt. 70,4 ml von 1 M Boran-THF-Komplex in THF-Lösung (von Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin) wurden langsam über 1,5 Stunden bei Temperaturen zwischen 23 und 28°C zugeführt. Der Ansatz wurde mittels HPLC untersucht, um den Fortschritt der Reaktion zu beobachten. Nachdem die Beobachtung den Abschluß der Reaktion anzeigte, wurden langsam, um die Temperatur unterhalb von 25°C zu halten, 20 ml MeOH zugesetzt, um die Reaktion zu stoppen. Der Ansatz wurde unter Vakuum aufkonzentriert, so dass sich ein Volumen von ungefähr 100 ml bei einer Temperatur unterhalb von 40°C ergab. 250 ml Toluol und eine Lösung von 5 ml Schwefelsäure in 100 ml Wasser wurden zugeführt. Das Gemisch wurde für etwa 10 Minuten gerührt und dann wurde dem Ansatz 10 Minuten Zeit gegeben sich zu setzen. Die untere, saure Phase wurde abgetrennt. 100 ml Wasser wurden zugeführt um den Ansatz zweimal zu waschen. Der Ansatz wurde unter Vakuum unterhalb von 50°C aufkonzentriert, so dass sich ein Volumen von ungefähr 100 ml ergab. Die Resultate variierten, aber im Allgemeinen wurden Ausbeuten von ~99% und 95% de erhalten.
- Beispiel 2 (Säure (pTSA) in Schritt (a) vorhanden)
- Fünfzig (50) kg der Verbindung der Formel II und 0,8 kg p-Toluensulfonsäure (PTSA) wurden in einen mit Glas ausgekleidetem 300 Gallonen-Reaktor gefüllt, der mit einem Thermoelement, einem Stickstoffeinlass und einem Zufülltank ausgestattet war. 267 kg trockenes THF wurde zugeführt, um die 50 kg der Verbindung der Formel II und die p-Toluensulfonsäure bei ungefähr 20 bis 25°C aufzulösen. Der Ansatz wurde bei 1 atm zu einem Ansatzvolumen von ungefähr 185 l aufkonzentriert. Die Temperatur wurde auf ungefähr 20 bis 25°C eingestellt. 200 l THF wurden dem Ansatz hinzugefügt. Der Ansatz wurde bei 1 atm auf ein Ansatzvolumen von ungefähr 185 l aufkonzentriert. Die Temperatur wurde auf ungefähr 20 bis 25°C eingestellt. 3,4 kg von zuvor hergestelltem (R)-MeCBS-Katalysator in Toluol (3 Mol%) wurden zugesetzt. 70,3 kg 1 M Boran-THF-Komplex in THF-Lösung wurden langsam über 1,5 Stunden in einem Temperaturbereich zwischen ungefähr 23°C und 28°C zugeführt. Der Ansatz wurde mittels HPLC untersucht um den Fortschritt der Reaktion zu beobachten. Nachdem die Beobachtung den Abschluß der Reaktion anzeigte, wurde das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren verwendet (d.h. Stoppen mit MeOH, Vakuumonzentration des Ansatzes, etc., aber mit angemessenen Verhältnissen der Reagenzien für dieses Beispiel) und die Verbindung der Formel I mit einer durchschnittlichen Ausbeute von 98,4% erhalten. Eine prozentuale Ausbeute von ~97%, eine Lösungsausbeute von 100% und ein de von 93,6% wurden erhalten.
- Beispiel 3 (Säure in Schritt (a) vorhanden)
- Fünfzehn (15) kg der Verbindung der Formel II wurden in einem mit Glas ausgekleideten 50 Gallonen-Reaktor eingefüllt, der mit einem Thermoelement, einem Stickstoffeinlass und einem Zufülltank ausgestattet war. 150 l trockenes THF wurden zugefüllt um die 15 kg der Verbindung gemäß Formel II bei etwa 20 bis 25°C aufzulösen. Der Ansatz wurde bei 1 atm auf ein Ansatzvolumen von ungefähr 55 l aufkonzentriert. Die Temperatur wurde auf etwa 20 bis 25°C eingestellt. 1,5 kg zuvor hergestellter (R)-MeCBS-Katalysator in Toluol (3 Mol%) wurden zugesetzt. 18,55 kg 1 M Boran-THF-Komplex in THF-Lösung wurde über 1,5 Stunden in einem Temperaturbereich zwischen ungefähr 23°C und 28°C zugeführt. Der Ansatz wurde mittels HPLC untersucht um den Fortschritt der Reaktion zu beobachten. Nachdem die Beobachtung den Abschluß der Reaktion anzeigte, wurde das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren verwendet (d.h. Stoppen mit MeOH, Vakuumkonzentration des Ansatzes, etc., aber mit angemessenen Verhältnissen der Reagenzien für dieses Beispiel) und die Verbindung der Formel I mit einer Ausbeute von 100% und einem de von 95,4% erhalten.
- Beispiel 4 (Säure (CSA) in Schritt (a) vorhanden)
- Dreißig (30) g der Verbindung der Formel II und 0,386 g (2 Mol%) (1S)-(+)-10-Camphersulfonsäure (CSA) wurde in einen 500 ml Dreihalsrundkolben eingefüllt, der mit einem Thermometer, einem Stickstoffeinlass und einem Zufülltrichter ausgestattet war. 111 ml trockenes THF wurden zugesetzt um die 30 g der Verbindung der Formel II und die (1S)-(+)-10-Camphersulfonsäure bei ungefähr 20 bis 25°C aufzulösen. 2,2 ml des zuvor hergestellten (R)-MCBS-Katalysators in Toluol (3 Mol%) wurden zugesetzt. 39,9 ml 1 M Boran-THF-Komplex in THF-Lösung wurden langsam über 1,5 Stunden in einem Temperaturbereich zwischen ungefähr 23 und 28°C zugesetzt. Der Ansatz wurde mittels HPLC untersucht, um den Fortschritt der Reaktion zu beobachten. Nachdem die Beobachtung den Abschluß der Reaktion anzeigte, wurde das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren verwendet (d.h. Stoppen mit MeOH, Vakuumkonzentration des Ansatzes, etc., aber mit angemessenen Verhältnissen der Reagenzien für dieses Beispiel), wurde die Verbindung der Formel I erhalten. Die Ergebnisse variierten, aber im Allgemeinen wurden ~99% Ausbeute und ~94% de erhalten.
- Beispiel 5
- Unter Verwendung der in Beispiel 4 beschrieben Verfahren wurden andere Säuren anstelle von CSA eingesetzt. Die Gruppe von anderen Säuren umfasste BF3·OEt2, BCl3, Trifluoressigsäure (TFA) oder Methansulfonsäure. Die Resultate variierten aber im Allgemeinen wurden Ergebnisse mit günstigen SS:RS-Verhältnissen von ~95–97% zu ~3 bis 5% und einem %de-Bereich von ~91 bis ~93,8% erhalten.
- Im Allgemeinen wurden chemische Ausbeuten nahe 97% und mehr erhalten.
Claims (20)
- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wobei das Verfahren Schritte umfasst bei denen man: a) eine Verbindung der Formel II in Tetrahydrofuran in Anwesenheit einer Säure, oder alternativ Tetrahydrofuran in Abwesenheit einer Säure, mischt, um eine Mischung zu bilden; b) die Mischung aus Schritt a) mit einem Katalysator, der entweder (A) aus einer Verbindung, die aus der Gruppe von Verbindungen, die durch die Formel III dargestellt sind, oder (B) einer Verbindung der Formel IV ausgewählt wird, vereinigt wobei R1 der Formel III ein (C1-C6) Alkyl ist und R und S die Stereochemie an den chiralen Kohlenstoffatomen anzeigen; c) das Keton, das zu dem p-Fluorophenyl benachbart ist, mit einem Boran-Tetrahydrofurankomplex reduziert; und d) die Reaktion mit MeOH stoppt.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die Säure in Schritt a) BF3·OEt2, BCl3, p-Toluen Sulfonsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder Kamphorsulfonsäure ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 2, bei dem der Katalysator der Formel IV in Anwesenheit eines Trialkylborats eingesetzt wird.
- Verfahren gemäß Anspruch 3, bei dem das Trialkylborat ein Trimethylborat ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 2, bei dem die Säure in einem Mol%-Verhältnis von 1–10 bezüglich der Verbindung der Formel II vorliegt.
- Verfahren gemäß Anspruch 2, bei dem die Säure in einem Mol%-Verhältnis von 1–5 bezüglich der Verbindung der Formel II vorliegt.
- Verfahren gemäß Anspruch 2, bei dem die Säure in einem Mol%-Verhältnis von 2–3 bezüglich der Verbindung der Formel II vorliegt.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem der Katalysator in einem Mol%-Verhältnis von 0,1–10 bezüglich der Verbindung der Formel II vorliegt.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem der Katalysator in einem Mol%-Verhältnis von 1–5 bezüglich der Verbindung der Formel II vorliegt.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem der Katalysator in einem Mol%-Verhältnis von 2–3 bezüglich der Verbindung der Formel II vorliegt.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die Temperatur im Reduktionsschritt c) zwischen –15 und 65°C beträgt.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die Temperatur im Reduktionsschritt c) zwischen –10 und 55°C beträgt.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die Temperatur im Reduktionsschritt c) zwischen 0 und 30°C beträgt.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die Temperatur im Reduktionsschritt c) zwischen 23 und 28°C beträgt.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die Säure in Schritt a) anwesend ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die Säure in Schritt a) abwesend ist.
- Verfahren gemäß Anspruch 16, bei dem die Temperatur im Reduktionsschritt c) zwischen 23 und 28°C beträgt.
- Verfahren gemäß Anspruch 16, bei dem der Katalysator in einem Mol%-Verhältnis von 0,1–10 bezüglich der Verbindung der Formel II vorliegt.
- Verfahren gemäß Anspruch 16, bei dem der Katalysator in einem Mol%-Verhältnis von 1–5 bezüglich der Verbindung der Formel II vorliegt.
- Verfahren gemäß Anspruch 16, bei dem der Katalysator in einem Mol%-Verhältnis von 2–3 bezüglich der Verbindung der Formel II vorliegt.
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