UA75644C2 - Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds - Google Patents
Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds Download PDFInfo
- Publication number
- UA75644C2 UA75644C2 UA2003109666A UA2003109666A UA75644C2 UA 75644 C2 UA75644 C2 UA 75644C2 UA 2003109666 A UA2003109666 A UA 2003109666A UA 2003109666 A UA2003109666 A UA 2003109666A UA 75644 C2 UA75644 C2 UA 75644C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- acid
- differs
- compound
- mentioned
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 47
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims description 7
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical class C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 6
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical group COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N oxazaborolidine Chemical compound B1CCON1 BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 101100123850 Caenorhabditis elegans her-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується способу одержання проміжних сполук для гідроксиалкілзаміщених азетидинонів.
Гідроксиалкілзаміщені азетидинони, наприклад, 1-«4-фторфеніл)-3(К)-(З(5)-гідрокси-3-(4-фторфеніл)пропіл)|-4(5)-(4-гідроксифеніл)-2-азетидинон, описані в патенті О5 Мо5,767,115. Ці сполуки є придатними як гіпохолестеринемічні агенти при лікуванні та профілактиці атеросклерозу.
Способи одержання відповідних азетидинонів без З3-гідроксизамісника описані в патентах 05 Мо5,728,827 та 70 5,561,227. Інші способи одержання 1-(4-фторфеніл)-3(К)-(З(5)-гідрокси-3-(4-фторфеніл)пропіл)|-4(5)-(4-гідроксифеніл)-2-азетидинону розкриті в патентах ОЗ Мо5,631,365, Мо5,739,321 та патентній заявці ОБ Моб,207,822 В1 (патент О5 Моб,207,822).
Згідно із способом, описаним в патенті 5 Моб,207,822, проміжну сполуку Формули І, захищають придатною гідроксизахисною групою, такою як силілзахисна група, похідна від хлортриметилсилану (ТМЗСІ) або 12 трет-бутилдиметилсилілхлориду (ТВОМ5СІ). Такий силілований продукт в подальшому піддають взаємодії з силілувальним агентом - силіл-енольним етером, таким як, бістриметилсилілацетамід (ВЗА). Потім додають циклізуючий агент, такий як, фторидна сіль четвертинного алкіл-, арилалкіл- або арилалкілалкіламонію, щоб викликати внутрішньомолекулярну циклізацію попередньо силілованої сполуки Формули І. На завершення захисні групи видаляють з циклізованої сполуки, використовуючи звичайні способи, такі як, обробка розбавленою кислотою, з одержанням азетидинону з гіпохолестеринемічними властивостями, який має Формулу
Що жк ДОВ . ж й ко: КІ | с : з кв Що Дін і й ОО а ль: ій Ї . її й зайн це її 1 Ї м «а. : го Н Н ЩЕ. х сан гарна ТА « т-х 2 ' з. у й юю
Б Я
Ше - а МИ і -
Даним винаходом передбачується простий, високоефективний спосіб одержання проміжної сполуки, « придатної для одержання азетидинонів. Проміжну сполуку, сполуку Формули І: З с СД " кс ЩО щен
У в я Що ие чл | й Я в. М и (Ф
ФО . | т й | й ж т-тя й 7 зара: -ї 7 чн ей дя
Як тож й
Ф) іме) 59 Формула 1. одержують способом, який передбачає: а) змішування сполуки Формули ЇЇ б5 ес ще: г
Ей м о й чі й хі ча . -й т: її їй ; Йов ква й - о (о у: но НИ в тетрагідрофурані в присутності кислоти або, альтернативно, в тетрагідрофурані у відсутності кислоти з сч утворенням суміші; о
Б) об'єднання суміші зі стадії а) з каталізатором, вибраним або (А) із сполуки, вибраної із групи сполук, предсталвених Формулою ІІІ, або (В) сполуки Формули ІМ, щ Ще» « д ШИ От. ж уй й « се ут фев й
Х М В що - з - с жі ; в и? о . сш ії до. ь й
Ф ов В алвсія тб ; сли ШИ за --ерЕ
Їх Ок : 5Б ? ке
Ф) з Ї; а, му І на Гм де КЕ" у Формулі ІІЇ означає (С.-Св)алкіл і де Я та 5 вказують на стереохімічну конфігурацію при хіральних атомах вуглецю; с) відновлення кетонної групи, прилеглої до п-фторфенілу, за допомогою бор-тетрагідрофуранового комплексу; і 65 а) зупинку реакції шляхом додавання до суміші Меон.
В одному з втілень описується спосіб одержання сполуки Формули й Я Що ? ї їй
Е йо Є б діла ги пре жай Я їЯ й дай й Формупа який включає стадії (а)-(4), наведені вище.
В переважному втіленні спосіб включає: а) змішування сполуки Формули ІІ в тетрагідрофурані в присутності кислоти з утворенням суміші;
Б) об'єднання суміші зі стадії а) з каталізатором, вибраним або (А) із сполуки, вибраної із групи сполук, с представлених Формулою І, або (В) сполуки Формули ІМ г) її ра г Ї ій світив х Я : - ісе) пи я о йо. и | ї- че - с с Ще вс ту т: Ж ши (2) Я ' Кк НД Я щ ' ден е-- 26 ь ня / ми щі
Т» нь що.
Ф) де КЕ" у Формулі ІІЇ означає (С.і-Св)алкіл і де К та 5 вказують на стереохімічну конфігурацію при хіральних атомах вуглецю; с) відновлення кетонної групи, прилеглої до п-фторфенілу, за допомогою бор-тетрагідрофуранового комплексу; і бо а) зупинку реакції шляхом додавання до суміші Меон.
За виключенням випадків, коли вказано інакше, в даному описі та формулі винаходу застосовують наступні визначення. Ці визначення використовуються незалежно від того, вживається термін сам по собі або в комбінації з іншими термінами. Таким чином, визначення "алкіл" застосовується для "алкілу"у, а також до "алкільних" частин груп "алкокси", "алкіламіно" і т.д. "Алкіл" означає насичений лінійний або розгалужений вуглеводневий ланцюг, який має вказану кількість атомів вуглецю. Якщо кількість атомів не вказана, томається на увазі 1-6 атомів вуглецю.
Кислоту на стадії а) вибирають з групи, яка складається з ВЕ 3.ОЕБ, ВСіз, п-толуол-сульфокислоти, трифтороцтової кислоти, метансульфокислоти та камфорсульфокислоти. 70 Якщо використовують каталізатор Формули ІМ, то він повинен використовуватися в присутності триалкілборату, переважно, триметилборату.
В іншому втіленні даного винаходу співвідношення кількості кислоти до кількості сполуки Формули І (в мол.бо) лежить в межах 1-1095, переважно 1-595, більш переважно 2-390.
В іншому втіленні даного винаходу співвідношення кількості каталізатору до кількості сполуки Формули ЇЇ 7/5 (в мол.бо) на стадії 5) лежить в межах 0,1-1095, переважно 1-595, більш переважно 2-3905.
В іншому втіленні даного винаходу температура відновлення на стадії с) зазвичай знаходиться в інтервалі між -15 та 652С, переважно між -10 та 552С, більш переважно між 0 та 302 і зазвичай між 23 та 2826.
В іншому втіленні винаходу описується спосіб одержання сполуки Формули І,
ОН. п Н БК ті і ре ік "еще я Ва США ся Шен ИЙ В дшани
Ї В ше: . 1. . т. : с Мне
Ї й чІ в й
З ий і-й і - формула! « в якому на стадії (а) відсутня кислота. Спосіб, таким чином, полягає в: - с а) розчиненні сполуки Формули ІІ в тетрагідрофурані з утворенням суміші; "» Б) об'єднання суміші зі стадії а) з каталізатором, вибраним або (А) із сполуки, вибраної із групи сполук, " представлених Формулою ІІІ, або (В) сполуки Формули ІМ, іт у:
Ф :Й бе сьо її : ї шо "ї З чз» І СК че і я: ри ре Й
Ж
60 формула НІ б5 с. шийні о. . В ян ши рааеє Ви: - Би шк мети і «тк формула у , 2, с, , , , де КЕ" у Формулі ІІЇ означає (С.і-Св)алкіл і де К та 5 вказують на стереохімічну конфігурацію при хіральних атомах вуглецю; с) відновлення кетонної групи, прилеглої до п-фторфенілу, за допомогою бор-тетрагідрофуранового комплексу; і а) зупинку реакції шляхом додавання до суміші Меон.
В переважному втіленні альтернативного процесу (без кислоти на стадії (а)), описаного безпосередньо вище, температура відновлення на стадії с) лежить в інтервалі між 23 та 2826.
В переважному втіленні альтернативного процесу (без кислоти на стадії (а)), описаного безпосередньо вище, співвідношення кількості каталізатору до кількості сполуки Формули ЇЇ (в мол.бо) на стадії Б) лежить в межах с 0,1-1095, переважно 1-595, більш переважно 2-395. о си ча ФІ геї ше ч ще гай вок Й
Ї Шо їм
Даний винахід розкриває нові хемоселективні та стереоселетивні способи відновлення відновлення кетонної « групи, прилеглої до п-фторфенілу, за допомогою ВНУЗ-ТНЕ комплексу. В раніше згаданій патентній заявці О5 - 50 Моб,207,822 В1 (патент Моб,207,822), розкриття якої включено сюди як посилання, описується відновлення с згаданого кетону зх використанням ВН 3-Ме25 (ВМ5) комплексу як відновного агенту. Однак, використання з» згаданого ВМО комплексу може привести до екологічних проблем. Заміна ВМ5 бор-тетрагідрофурановим комплексом усуває екологічні проблеми, пов'язані з використанням ВМ5 комплексу.
Однак, проста заміна ВНі-Ме»З на ВНУЗ-ТНЕ при відновленні викликає суттєве надвідновлення амідного зв'язку в порівнянні з відновленням кетонної групи, прилеглої до п-фторфенілу, призводячи, відповідно, до і низької селективності. Таким чином, вихідні експерименти з ВНЗ-ТНЕ комплексом забезпечували необхідне с співвідношення (905) бажаного енантіомеру (55) до небажаного енантіомеру (ЗК), однак, ефективність розділення не була оптимальною, внаслідок утворення вищезгаданого надвідновленого побічного продукту з аміду. б Заявники встановили в даному способі, що зміна послідовності додавання несподіваним чином додала низьку «» 20 хемоселективність при відновленні. Утворення надвідновленого побічного продукту з аміду значно зменшувалось, в той же самий час спостерігалась висока діастереоселективність продукту.
Т» Новий спосіб передбачує додавання ВН о 5-ТНЕ до розчину сполуки Формули | та (К)-тетрагідро-1-метил-3,3-дифеніл-1Н,ЗН-піроло|1,2-сІ(1,3,2)оксазаборолідинового (скорочено як (к)-Месво) каталізаї тора в ТНЕ (одержаного від Зідта-Аїагіснп, її. І оців, Мівзошгі|Ї. В деяких експериментах отримані результати, в яких утворення надвідновленого побічного продукту було мінімізоване до «196 з
ГФ) діастереоселективністю 97: 3. Фактично, молярний еквівалент (екв.) ВН 3-ТНЕ забезпечували на рівні «0,бекв., в той час як молярні виходи загалом перевищували 9795. Подібні результати можуть бути одержані з о каталізатором, який отримується "іп-зйи" з використанням сполуки Формули ІМ (К-дифенілпролінол) та три метил борату. |Див: М. Мавиї, Т. ЗпПіоїігі, Зупіейї, 19972731. 60 Наступні приклади, використовувані для одержання сполук Формули І, ілюструють даний винахід, хоча такі приклади не повинні роглядатися як такі, що обмежують обсяг правової охорони винаходу. Для фахівця буде очевидним використання альтернативних реагентів та аналогічних процесів в межах даного винаходу. Розчини продуктів наступних прикладів (які містять сполуку Формули І) можуть бути використані безпосередньо в наступних стадіях процесу для одержання гідроксиалкілзаміщених азетидинонів або, альтернативно, сполуки бо Формули | можуть бути отримані кристалізацією або виділені з використанням способів, відомих та загальновизнаних фахівцями в даній галузі.
Приклади
В описі схем, препаративних прикладів та прикладів використовується наступна абревіатура: (юю-МеСсвз - (В)-тетрагідро-1-метил-3,3-дифеніл-1Н,З3Н-піроло|1,2-с1(/1,3,2|оксазаборолідин
ТНЕ - тетрагідрофуран
НРІ С - високоефективна рідинна хроматографія меон - метанол
Атм - атмосфера 70 мл - мілілітр ге грам
РТЗА - п-толуолсульфокислота
СА - (15)-(-)-10-камфорсульфокислота
ТЕА - трифтороцтова кислота де - різниця між 55905 та ЗКУ.
Приклад 1 (Відсутність кислоти на стадії (а))
П'ятдесят (50) г сполуки Формули ІЇ завантажували в 1000мл тригорлу круглодонну колбу, обладнану термометром, вхідним отвором для М» та додатковою воронкою. Для розчинення 50г сполуки Формули ЇЇ завантажували при температурі близько 20-25 500мл ТНЕ. Суміш концентрували при Татм до об'єму близько 15Омл. Температуру доводили до приблизно 20-252С. Завантажували 4,2мл розчину попередньо отриманого в лабораторії (К)-МесСво5 каталізатора в толуолі (Змол.б5). Потім протягом 1,5 годин при температурі між приблизно 23 та 2823 повільно додавали 70,4мл 1М розчину бор-ТНЕ комплексу в ТНЕ |від Аїагіспй Спетісаї!
Сотрапу, Мім"аийКее, У/ізсопвіп|. Суміш піддавали аналізу за допомогою НРІ С з метою контролю за протіканням реакції. Після того, як було встановлено, що реакція завершена, додавали повільно 20мл Меон для того, щоб Ге зупинити реакцію, підтримуючи температуру нижче 2520. Суміш концентрували у вакуумі при температурі нижче о 402С, доводячи об'єм до 100мл. Додавали 250мл толуолу та розчин 5мл сірчаної кислоти в 100мл води. Суміш перемішували протягом 10 хвилин і залишали відстоюватися. Кислотний шар, що утворювався на дні колби, відокремлювали. Додавали по 100мл, щоб двічі промити суміш. Суміш концентрували у вакуумі при температурі нижче 502С, доводячи об'єм до приблизно 100мл. Результати змінювались, але загалом вихід складав 79995 та «І
Бор, «
Приклад 2 (Наявність кислоти (РТЗА на стадії (а))
П'ятдесят (50) кг сполуки Формули ІІ та 0,вкг п-толуолсульфокислоти (РТ5А) завантажували в 300 галонний ре) скляний футерований реактор, обладнаний термопарою, вхідним отвором для М о та резервуаром для ю завантаження реагентів. При температурі близько 20-25 додавали 267кг сухого ТНЕ для розчинення 5Окг
Зо сполуки Формули ІІ та п-толуолсульфокислоти. Суміш концентрували при Татм до об'єму близько 185 літрів. -
Температуру доводили до приблизно 20-25. Додавали до суміші 200 літрів ТНЕ. Суміш концентрували при 1атм до об'єму близько 185 літрів. Температуру доводили до приблизно 20-25. Завантажували З,4кг розчину попередньо отриманого (К)-МесСВ5 каталізатора в толуолі (Змол.9о). Потім протягом 1,5 годин при температурі « між приблизно 23 та 282 повільно додавали 70,Зкг 1М розчину бор-ТНЕ комплексу в ТНЕ. Суміш піддавали З7З 70 аналізу за допомогою НРІ Си з метою контролю за протіканням реакції. Після того, як було встановлено, що с реакція завершена, з використанням тієї ж самої послідовності операцій, яка описана в Прикладі 1 (тобто, :з» зупинка реакції за допомогою Меон, концентрування у вакуумі, і т.д., але у відповідному для цього прикладу співвідношенні реагентів), отримували сполуку Формули | з середнім виходом 98,495. Вихід у відсотках складав -9790, вихід розчину 100965 і де 93,690. й - - Приклад З (Наявність кислоти на стадії (а)) Й Й Й
П'ятнадцять (15) кг сполуки Формули І завантажували у 50 талонний скляний футерований реактор, 1 обладнаний термопарою, вхідним отвором для М» та резервуаром для завантаження реагентів. Для розчинення б 15кг сполуки Формули ІІ завантажували при температурі близько 20-252С 150л сухого ТНЕ. Суміш концентрували при Татм до об'єму близько 55 літрів. Температуру доводили до приблизно 20-252С. Завантажували 1,5кг - розчину попередньо отриманого (К)-МесСВ5 каталізатора в толуолі (Змол.бо). Потім протягом 1,5 годин при
Їх» температурі між приблизно 23 та 2823 додавали 18,55кг 1М розчину бор-ТНЕ комплексу в ТНЕ. Суміш піддавали аналізу за допомогою НРІ Си з метою контролю за протіканням реакції. Після того, як було встановлено, що реакція завершена, з використанням тієї ж самої послідовності операцій, яка описана в Прикладі 1 (тобто, ов Зупинка реакції за допомогою Меон, концентрування у вакуумі, і т.д., але у відповідному для цього прикладу співвідношенні реагентів), отримували сполуку Формули І з виходом 10095 з величиною де 95,490. (Ф) Приклад 4 (Наявність кислоти (С5А) на стадії (а)) ка Тридцять (30) г сполуки Формули ІІ та 0,386бг (2мол.бо) (15)-(-)-10-камфорсульфонової кислоти (СЗА) завантажували в 500мл З-горлу круглодонну колбу, обладнану термометром, вхідним отвором для М.» та бо додатковою воронкою. Для розчинення З0г сполуки Формули ІІ завантажували при температурі близько 20-252С 111мл ТНЕ та (15)-(-)-10-камфорсульфонової кислоти. Завантажували 2,2мл розчину попередньо отриманого (к)-МесСвВ5 каталізатора в толуолі (Змол.Оо). Потім протягом 1,5 годин при температурі між приблизно 23 та 2820 повільно додавали 39,9мл 1М розчину бор-ТНЕ комплексу в ТНЕ. Суміш піддавали аналізу за допомогою НРІ С з метою контролю за протіканням реакції. Після того, як було встановлено, що реакція завершена, з 65 використанням тієї ж самої послідовності операцій, яка описана в Прикладі 1 (тобто, зупинка реакції за допомогою МеонН, концентрування у вакуумі, і т.д., але у відповідному для цього прикладу співвідношенні реагентів), отримували сполуку Формули |. Результати змінювались, але загалом вихід складав 79995 та 594905 де.
Приклад 5
З використання методики, описаної вище для Прикладу 4, були використані інші замість СЗА. Ця група інших кислот включає ВЕз.ОЕБ, ВСІз, трифтороцтову кислоту (ТРА) або метансульфонову кислоту. Результати змінювались, але загалом отримувались виходи із сприятливим 55: К5 співвідношенням від х95-9790 до «3-590 та 95 де в інтервалі від 591 до 793,8905.
Загалом, були отримані виходи, близькі до 9795 та більше.
Claims (1)
- Формула винаходу1. Спосіб одержання сполуки формули ОН о о 0 бе а я т --Е у Е пе В у ря який передбачає: а) змішування сполуки формули ЇЇ о 8 ес (1) с с. АХ о Що о Е нт ни с. ій А « в тетрагідрофурані в присутності кислоти або, альтернативно, в тетрагідрофурані у відсутності кислоти з «0 утворенням суміші; ою Б) об'єднання суміші зі стадії а) з каталізатором, вибраним або (А) із сполуки, вибраної із групи сполук, представлених формулою ІІ, або (В) сполуки формули ІМ ї- . РИ (ПІ), в (т) РИМ. о « В | ші с Р Ри (М), ;» ве ще тет І ан Н і де КЕ" у формулі ІЇЇ означає (С.--Св)алкіл, і де К та З вказують на стереохімічну конфігурацію при хіральних сл атомах вуглецю; с) відновлення кетонної групи, прилеглої до л-фторфенілу, за допомогою бор-тетрагідрофуранового Ме комплексу; і «їз» 20 а) зупинення реакції шляхом додавання до суміші Ммеон.2. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що кислотою на стадії а) є ВЕ з3.ОЕБ, Всі», л-толуолсульфокислота, Т» трифтороцтова кислота, метансульфонова кислота або камфорсульфонова кислота.З. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що каталізатор формули ІМ застосовують в присутності триалкілборату. 29 4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що згаданим триалкілборатом є триметилборат. ГФ) 5. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що згадана кислота присутня в кількості 1-10 моль. по юю відношенню до згаданої сполуки формули ІІ.б. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що згадана кислота присутня в кількості 1-5 моль. по відношенню до згаданої сполуки формули ІІ. бо 7. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що згадана кислота присутня в кількості 2-3 моль. по відношенню до згаданої сполуки формули ІІ.8. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що згаданий каталізатор присутній у кількості 0.1-10 моль.бо по відношенню до згаданої сполуки формули ІІ.9. Спосіб за п. 1, якій відрізняється тим, що згаданий каталізатор присутній у кількості 1-5 моль.бо по бо відношенню до згаданої сполуки Формули ЇЇ.10. Спосіб за п. 1, якій відрізняється тим, що згаданий каталізатор присутній у кількості 2-3 моль.бо по відношенню до згаданої сполуки Формули ЇЇ.11. Спосіб за п. 1, якій відрізняється тим, що температура на стадії відновлення с) знаходиться в інтервалі між -15 та 65 20.12. Спосіб за п. 1, якій відрізняється тим, що температура на стадії відновлення с) знаходиться в інтервалі між -10 та 55 20.13. Спосіб за п. 1, якій відрізняється тим, що температура на стадії відновлення с) знаходиться в інтервалі між 0 та ЗО 2б.14. Спосіб за п. 1, якій відрізняється тим, що температура на стадії відновлення с) знаходиться в інтервалі між 23 та 28 26.15. Спосіб за п. 1, якій відрізняється тим, що на стадій (а) присутня кислота.16. Спосіб за п. 1, якій відрізняється тим, що на стадій (а) відсутня кислота.17. Спосіб за п. 16, якій відрізняється тим, що температура на стадії відновлення с) знаходиться в 75 інтервалі між 23 та 28 26.18. Спосіб за п. 16, якій відрізняється тим, що згаданий каталізатор присутній у кількості 0.1-10 моль.бо по відношенню до згаданої сполуки Формули ІІ.19. Спосіб за п. 16, якій відрізняється тим, що згаданий каталізатор присутній у кількості 1-5 моль.бо по відношенню до згаданої сполуки Формули ЇЇ.20. Спосіб за п. 16, якій відрізняється тим, що згаданий каталізатор присутній у кількості 2-3 моль.95 по відношенню до згаданої сполуки Формули ЇЇ. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 5, 15.05.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і С науки України. о «І «І (Се) юю - -с . а -І 1 (е)) т» ГТ» ко бо б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27928801P | 2001-03-28 | 2001-03-28 | |
| PCT/US2002/009123 WO2002079174A2 (en) | 2001-03-28 | 2002-03-25 | Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75644C2 true UA75644C2 (en) | 2006-05-15 |
Family
ID=23068350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003109666A UA75644C2 (en) | 2001-03-28 | 2002-03-25 | Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6627757B2 (uk) |
| EP (1) | EP1373230B1 (uk) |
| JP (1) | JP4145663B2 (uk) |
| KR (1) | KR100590342B1 (uk) |
| CN (1) | CN1275949C (uk) |
| AT (1) | ATE305459T1 (uk) |
| AU (1) | AU2002258605B2 (uk) |
| BG (1) | BG66189B1 (uk) |
| BR (1) | BRPI0208384B1 (uk) |
| CA (1) | CA2442219C (uk) |
| CZ (1) | CZ304929B6 (uk) |
| DE (1) | DE60206365T2 (uk) |
| DK (1) | DK1373230T3 (uk) |
| EA (1) | EA006898B1 (uk) |
| EE (1) | EE05453B1 (uk) |
| ES (1) | ES2245733T3 (uk) |
| HK (1) | HK1057546A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20030760B1 (uk) |
| HU (1) | HU230229B1 (uk) |
| IL (2) | IL157552A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA03008803A (uk) |
| NZ (1) | NZ527852A (uk) |
| PL (1) | PL205952B1 (uk) |
| RS (1) | RS50386B (uk) |
| SI (1) | SI1373230T1 (uk) |
| SK (1) | SK287408B6 (uk) |
| UA (1) | UA75644C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002079174A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200306612B (uk) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0215579D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US20040132058A1 (en) | 2002-07-19 | 2004-07-08 | Schering Corporation | NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof |
| US7135556B2 (en) | 2002-07-19 | 2006-11-14 | Schering Corporation | NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof |
| AR040588A1 (es) | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
| EP1918000A2 (en) | 2003-11-05 | 2008-05-07 | Schering Corporation | Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions |
| DE602004029715D1 (de) | 2003-12-23 | 2010-12-02 | Astrazeneca Ab | Diphenylazetidinonderivate mit die cholesterinabsorption hemmender wirkung |
| JP4590417B2 (ja) | 2004-01-16 | 2010-12-01 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | Ｎｐｃ１ｌ１（ｎｐｃ３）およびこのリガンドの同定方法 |
| WO2006039334A1 (en) * | 2004-09-29 | 2006-04-13 | Schering Corporation | Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists |
| ES2435790T3 (es) | 2004-12-03 | 2013-12-23 | Intervet International B.V. | Piperazinas sustituidas como antagonistas de CB1 |
| US8308559B2 (en) * | 2007-05-07 | 2012-11-13 | Jay Chun | Paradise box gaming system |
| TW200726746A (en) * | 2005-05-06 | 2007-07-16 | Microbia Inc | Processes for production of 4-biphenylylazetidin-2-ones |
| EA200702450A1 (ru) * | 2005-05-09 | 2008-04-28 | Майкробиа, Инк. | Металлоорганические бензолфосфонатные связующие вещества |
| AU2006244043A1 (en) * | 2005-05-11 | 2006-11-16 | Microbia, Inc. | Processes for production of phenolic 4-biphenylylazetidin-2-ones |
| US20090099355A1 (en) * | 2005-05-25 | 2009-04-16 | Microbia, Inc. | Processes for Production of 4-(Biphenylyl)Azetidin-2-One Phosphonic Acids |
| JP2008546784A (ja) * | 2005-06-20 | 2008-12-25 | シェーリング コーポレイション | ヒスタミンｈ３アンタゴニストとして有用なピペリジン誘導体 |
| SA06270191B1 (ar) | 2005-06-22 | 2010-03-29 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم |
| BRPI0605934A2 (pt) * | 2005-09-08 | 2009-05-26 | Teva Pharma | processos para a preparação de ( 3r, 4s) - 4 - ( (4-benziloxi ) fenil ) - 1 - ( 4 - fluorofenil ) - 3 - ( (s) - 3 - ( 4 - fluorofenil ) - 3 - hidroxipropil) - 2 - azetidinona, um intermediário para a sìntese da ezetimiba |
| HUP0501164A2 (en) * | 2005-12-20 | 2007-07-30 | Richter Gedeon Nyrt | New industrial process for the production of ezetimibe |
| MX2008009354A (es) | 2006-01-18 | 2008-09-30 | Schering Corp | Moduladores de receptores cannabinoides. |
| CA2642388C (en) * | 2006-02-16 | 2013-11-05 | Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparing optically active alcohols |
| WO2007100807A2 (en) | 2006-02-24 | 2007-09-07 | Schering Corporation | Npc1l1 orthologues |
| AR060623A1 (es) | 2006-04-27 | 2008-07-02 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 2-azetidinona y un metodo de preparacion |
| CA2661404A1 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Schering Corporation | Pharmaceutical combinations for lipid management and in the treatment of atherosclerosis and hepatic steatosis |
| WO2008130616A2 (en) * | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Schering Corporation | Diaryl morpholines as cb1 modulators |
| JP2010529148A (ja) * | 2007-06-07 | 2010-08-26 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | エゼチミブ製造のための還元方法 |
| US20100286160A1 (en) * | 2007-06-28 | 2010-11-11 | Intervet Inc. | Substituted piperazines as cb1 antagonists |
| NZ582249A (en) * | 2007-06-28 | 2012-06-29 | Intervet Int Bv | Substituted piperazines as cb1 antagonists |
| WO2009032264A1 (en) * | 2007-08-30 | 2009-03-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing intermediates of ezetimibe by microbial reduction |
| US20090312302A1 (en) * | 2008-06-17 | 2009-12-17 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating nonalcoholic fatty liver disease-associated disorders |
| CN102186972B (zh) | 2008-08-29 | 2014-08-20 | 科德克希思公司 | 用于立体选择性生产(4s)-3-[(5s)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮的酮还原酶多肽 |
| EP2414529A2 (en) | 2009-04-01 | 2012-02-08 | Matrix Laboratories Ltd | Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe |
| SG10201405022PA (en) | 2009-08-19 | 2014-10-30 | Codexis Inc | Ketoreductase polypeptides for the preparation of phenylephrine |
| EP2566497B1 (en) | 2010-05-04 | 2015-07-29 | Codexis, Inc. | Biocatalysts for ezetimibe synthesis |
| WO2012155932A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Pharmathen S.A. | Improved process for the preparation of ezetimibe |
| CN111518046B (zh) * | 2020-06-04 | 2022-04-15 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 依泽替米贝中间体及依泽替米贝的制备方法 |
Family Cites Families (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2046823A1 (de) | 1970-09-23 | 1972-03-30 | Farbwerke Hoechst AG vormals Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt | Neue Azetidinone-(2) und Verfahren zu deren Herstellung |
| JPS5628057A (en) | 1979-08-13 | 1981-03-19 | Isuzu Motors Ltd | Front cab suspension device for tiltable cab |
| DE3006193C2 (de) | 1980-02-19 | 1984-04-12 | Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München | Elektrische Anschlußverbindung der Elektroden eines Gasentladungs-Überspannungsableiters |
| US4680391A (en) | 1983-12-01 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| JPS61121479A (ja) | 1984-11-19 | 1986-06-09 | Mitsubishi Electric Corp | 太陽電池素子 |
| JPS61180212A (ja) | 1985-02-06 | 1986-08-12 | Asahi Optical Co Ltd | 後絞り型写真レンズ |
| JPS62219681A (ja) | 1986-03-20 | 1987-09-26 | Toshiba Corp | 光信号処理素子の基準光源 |
| ATE79119T1 (de) | 1986-10-03 | 1992-08-15 | Lilly Co Eli | 7-((meta-substituiert)-phenylglycin>-1-carba-1dethia-cephalosporine. |
| US4803266A (en) | 1986-10-17 | 1989-02-07 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-Oxoalkylidene-2-azetidinone derivatives |
| EP0333268A1 (en) | 1988-03-18 | 1989-09-20 | Merck & Co. Inc. | Process for synthesis of a chiral 3-beta hydrogen (3R) 4-aroyloxy azetidinone |
| IL89835A0 (en) | 1988-04-11 | 1989-12-15 | Merck & Co Inc | Substituted azetidinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4952689A (en) | 1988-10-20 | 1990-08-28 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(substituted propylidene)-2-azetidinone derivates for blood platelet aggregation |
| US4876365A (en) | 1988-12-05 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems |
| FR2640621B1 (fr) | 1988-12-19 | 1992-10-30 | Centre Nat Rech Scient | N-aryl-azetidinones, leur procede de preparation et leur utilisation comme inhibiteurs des elastases |
| US4983597A (en) | 1989-08-31 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as anticholesterolemic agents |
| US5120729A (en) | 1990-06-20 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as antihypercholesterolemics |
| IL99658A0 (en) | 1990-10-15 | 1992-08-18 | Merck & Co Inc | Substituted azetidinones and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH04356195A (ja) | 1991-05-30 | 1992-12-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | アゼチジノン誘導体の製造法 |
| US5561227A (en) | 1991-07-23 | 1996-10-01 | Schering Corporation | Process for the stereospecific synthesis of azetidinones |
| US5688785A (en) | 1991-07-23 | 1997-11-18 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5688787A (en) | 1991-07-23 | 1997-11-18 | Schering Corporation | Substituted β-lactam compounds useful as hypochlesterolemic agents and processes for the preparation thereof |
| CZ14294A3 (en) | 1991-07-23 | 1994-07-13 | Schering Corp | Substituted beta-lactam compounds usable as hypocholesterol pharmaceutical preparations and process for preparing thereof |
| LT3300B (en) | 1992-12-23 | 1995-06-26 | Schering Corp | Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor |
| LT3595B (en) | 1993-01-21 | 1995-12-27 | Schering Corp | Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| CN1071745C (zh) | 1993-07-09 | 2001-09-26 | 先灵公司 | 合成氮杂环丁酮类化合物的方法 |
| US5631365A (en) | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5627176A (en) | 1994-03-25 | 1997-05-06 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5633246A (en) | 1994-11-18 | 1997-05-27 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5624920A (en) | 1994-11-18 | 1997-04-29 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5656624A (en) | 1994-12-21 | 1997-08-12 | Schering Corporation | 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents |
| US5631635A (en) * | 1995-05-08 | 1997-05-20 | Motorola, Inc. | Message/response tracking system and method for a two-way selective call receiving device |
| US5618707A (en) | 1996-01-04 | 1997-04-08 | Schering Corporation | Stereoselective microbial reduction of 5-fluorophenyl-5-oxo-pentanoic acid and a phenyloxazolidinone condensation product thereof |
| MY114803A (en) | 1995-10-31 | 2003-01-31 | Schering Corp | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| AU7472896A (en) | 1995-11-02 | 1997-05-22 | Schering Corporation | Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(r)-(3(s)-hydroxy-3-({phenyl or 4-fluorophenyl})-propyl)-4(s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon |
| JP2000505063A (ja) | 1995-12-08 | 2000-04-25 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | アテローム性動脈硬化症の治療のためのアゼチジノン化合物 |
| BR9709196A (pt) | 1996-04-26 | 1999-05-25 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de azetidinona para o tratamento de aterosclerose |
| US5886171A (en) | 1996-05-31 | 1999-03-23 | Schering Corporation | 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones |
| US5739321A (en) | 1996-05-31 | 1998-04-14 | Schering Corporation | 3-hydroxy γ-lactone based enantionselective synthesis of azetidinones |
| GB9611947D0 (en) | 1996-06-07 | 1996-08-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| WO1998001100A2 (en) | 1996-07-09 | 1998-01-15 | Merck & Co., Inc. | Method for treating homozygous familial hypercholesterolemia |
| EP0930882A2 (en) | 1996-08-02 | 1999-07-28 | Institut Pasteur De Lille | Prevention or treatment of type 2 diabetes or cardiovascular disease with ppar modulators |
| IL129242A0 (en) | 1996-10-01 | 2000-02-17 | Cima Labs Inc | Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture |
| US5756470A (en) | 1996-10-29 | 1998-05-26 | Schering Corporation | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| FR2758461A1 (fr) | 1997-01-17 | 1998-07-24 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| EP1021405B1 (en) | 1997-10-07 | 2002-09-25 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Azetidinone derivatives for the treatment of hcmv infections |
| US6133001A (en) | 1998-02-23 | 2000-10-17 | Schering Corporation | Stereoselective microbial reduction for the preparation of 1-(4-fluorophenyl)-3(R)-[3(S)-Hydroxy-3-(4-fluorophenyl)propyl)]-4(S)-(4 -hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
| US5919672A (en) | 1998-10-02 | 1999-07-06 | Schering Corporation | Resolution of trans-2-(alkoxycarbonylethyl)-lactams useful in the synthesis of 1-(4-fluoro-phenyl)-3(R)- (S)-hydroxy-3-(4-fluorophenyl)-propyl!-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
| US6207822B1 (en) * | 1998-12-07 | 2001-03-27 | Schering Corporation | Process for the synthesis of azetidinones |
| WO2000034240A1 (en) | 1998-12-07 | 2000-06-15 | Schering Corporation | Process for the synthesis of azetidinones |
| JP3679715B2 (ja) | 1999-04-05 | 2005-08-03 | シェーリング コーポレイション | １−（４−フルオロフェニル）−３（ｒ）−［３（ｓ）−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）プロピル）］−４（ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンの調製のための立体選択的微生物還元 |
| WO2000063703A1 (en) | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Schering Corporation | Use of azetidinone compounds |
| IL155771A0 (en) | 2000-12-20 | 2003-12-23 | Schering Corp | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| KR100833089B1 (ko) | 2000-12-21 | 2008-05-29 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 신규한 1,2-디페닐아제티딘온 및 당해 화합물을 함유하는 지질 대사 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물 |
| TWI291957B (en) | 2001-02-23 | 2008-01-01 | Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd | Beta-lactam compounds, process for repoducing the same and serum cholesterol-lowering agents containing the same |
-
2002
- 2002-03-25 CN CNB028075374A patent/CN1275949C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-25 NZ NZ527852A patent/NZ527852A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-03-25 EP EP02728561A patent/EP1373230B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-25 SK SK1186-2003A patent/SK287408B6/sk unknown
- 2002-03-25 CZ CZ2003-2610A patent/CZ304929B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-03-25 PL PL363864A patent/PL205952B1/pl unknown
- 2002-03-25 BR BRPI0208384A patent/BRPI0208384B1/pt active IP Right Grant
- 2002-03-25 CA CA002442219A patent/CA2442219C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-25 AT AT02728561T patent/ATE305459T1/de active
- 2002-03-25 KR KR1020037012486A patent/KR100590342B1/ko active IP Right Grant
- 2002-03-25 JP JP2002577801A patent/JP4145663B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-25 EE EEP200300464A patent/EE05453B1/xx unknown
- 2002-03-25 WO PCT/US2002/009123 patent/WO2002079174A2/en active IP Right Grant
- 2002-03-25 UA UA2003109666A patent/UA75644C2/uk unknown
- 2002-03-25 SI SI200230193T patent/SI1373230T1/sl unknown
- 2002-03-25 DE DE60206365T patent/DE60206365T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-25 MX MXPA03008803A patent/MXPA03008803A/es active IP Right Grant
- 2002-03-25 HU HU0303526A patent/HU230229B1/hu unknown
- 2002-03-25 EA EA200300970A patent/EA006898B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-03-25 DK DK02728561T patent/DK1373230T3/da active
- 2002-03-25 IL IL15755202A patent/IL157552A0/xx unknown
- 2002-03-25 RS YUP-748/03A patent/RS50386B/sr unknown
- 2002-03-25 ES ES02728561T patent/ES2245733T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-25 US US10/105,710 patent/US6627757B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-25 AU AU2002258605A patent/AU2002258605B2/en not_active Expired
-
2003
- 2003-08-24 IL IL157552A patent/IL157552A/en unknown
- 2003-08-25 ZA ZA200306612A patent/ZA200306612B/en unknown
- 2003-09-09 BG BG108168A patent/BG66189B1/bg unknown
- 2003-09-19 HR HR20030760A patent/HRP20030760B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-07 HK HK04100111A patent/HK1057546A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA75644C2 (en) | Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds | |
| CN109311801A (zh) | (2r,6r)-羟基去甲氯胺酮和(2s,6s)-羟基去甲氯胺酮的晶型和合成方法 | |
| JPH02233643A (ja) | Ｆｋ―５０６及びトリカルボニル中間体の合成方法 | |
| CA2004355A1 (en) | Process for intermediate compounds for preparing penems and carbapenems | |
| JPH02160764A (ja) | ベータラクタム抗生物質中間体 | |
| CN104411682B (zh) | 用于制备立体选择性环氧酮化合物的方法 | |
| ES2242382T3 (es) | Procedimiento de preparacion de nuevos derivados pirrolidinicos, los nuevos intermediarios de este proceso y su utilizacion en la preparacion de antibioticos de quinolona. | |
| CN110698388A (zh) | 一种工业化生产(s)-3-(4-溴苯基)哌啶的方法 | |
| CN101743245B (zh) | 制备μ(mu)类鸦片受体拮抗剂的中间物的方法 | |
| ES2749100T3 (es) | Procesos para preparar compuestos de (ciclopentil[d]pirimidin-4-il)piperazina | |
| HUE031138T2 (en) | A method of producing lacosamide | |
| Davies et al. | A formal total asymmetric synthesis of (+)-thienamycin | |
| Steiner et al. | Asymmetric synthesis of 3‐hydroxyprolines by photocyclization of C (1′)‐substituted N‐(2‐benzoylethyl) glycine esters | |
| JPH01246259A (ja) | デオキシマンノジリマイシンの合成方法 | |
| Bräckow et al. | Direct synthesis of 4, 4-disubstituted N-silyl-1, 4-dihydropyridines | |
| Monasson et al. | Efficient synthesis of polyfunctionalised enantiopure diazepanone scaffolds | |
| Collis et al. | (4S, 5S)-4-Benzylamino-5-[((tert-butyl) diphenylsilyl) oxymethyl]-dihydro-2 (3H)-furanone. A new intermediate for the enantiospecific synthesis of β-aminoesters and β-lactams | |
| Das | A General Method for Stereo-and Regio-Specific Oxyamination of Olefins | |
| FI88294B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av azetidinoner | |
| CN107129440B (zh) | 一种天然产物(+)-负霉素的全合成方法 | |
| KR20050086548A (ko) | 경구 투여용 카르바페넴 화합물의 제조 방법 | |
| WO2009011551A2 (en) | Process for the efficient preparation of 3-hydroxy pyrrolidine and derivatives thereof | |
| CN107118144B (zh) | 依替米贝及其中间体的还原制备工艺 | |
| JP3233632B2 (ja) | （２Ｒ，３Ｓ）−β−フェニルイソセリン、その塩、その製造及びその利用 | |
| CN106831734B (zh) | 一种和田霉素a的全合成方法 |