ES2245733T3 - Sintesis enantioselectiva de compuestos intermedios de azetidinona. - Google Patents
Sintesis enantioselectiva de compuestos intermedios de azetidinona.Info
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Abstract
Un procedimiento para preparar un compuesto de la **fórmula** que se prepara por medio de un procedimiento que comprende: a) mezclar un compuesto de la Fórmula II en tetrahidrofurano, en presencia de un ácido o, de forma alternativa, en tetrahidrofurano en ausencia de un ácido, para formar una mezcla; b) combinar la mezcla de la etapa a) con un catalizador seleccionado de (A) un compuesto seleccionado del grupo de compuestos representados por la Fórmula III, o (B) un compuesto de la Fórmula IV, en donde R1 de la Fórmula III es un alquilo-(C1-C6), y en donde R y S indican estereoquímica de los carbonos quirales; c) reducir la cetona adyacente al p-fluorofenilo con un complejo de borano-tetrahidrofurano; y d) interrumpir la reacción con MeOH.
Description
Síntesis enantioselectiva de compuestos
intermedios de azetidinona.
Esta invención se refiere a un procedimiento para
producir intermedios de azetidinonas sustituidas con hidroxialquilo.
Azetidinonas sustituidas con hidroxialquilo, por ejemplo,
1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3(S)-hidroxi-3-(4-fluorofenil)-propil)]-4(S)-(4-hidroxifenil)-2-azetidinona,
se describen en la Patente de EE.UU. Nº 5.767.115. Estos compuestos
son útiles como agentes hipocolesterolémicos en el tratamiento y la
prevención de la aterosclerosis.
En las Patentes de EE.UU. N^{os} 5.728.827 y
5.561.227 se reivindican procedimientos para la preparación de
azetidinona sin el sustituyente 3-hidroxi. Otros
procedimientos para preparar
1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3(S)-hidroxi-3-(4-fluorofenil)-propil)]-4(S)-(4-hidroxifenil)-2-azetidinona
se describen en las Patentes de EE.UU. N^{os} 5.631.365, 5.739.321
y 6.207.822 B1 (la patente `822).
De acuerdo con el procedimiento descrito en la
patente `822, el compuesto intermedio de la Fórmula I está protegido
con un grupo hidroxi-protector adecuado tal como un
grupo protector de sililo tal como el derivado de
cloro-trimetil-silano (TMSCI) o
cloruro de
t-butil-dimetil-sililo
(TBDMSCl). Este producto sililado se hace reaccionar,
adicionalmente, con un agente de sililación de éter de
silil-enol tal como
bis-trimetil-silil-acetamida
(BSA). A continuación, se agrega un agente de ciclación tal como una
sal fluoruro de alquil-amonio cuaternario, de
aril-alquilo, o
arilalquil-alquilamonio cuaternario, para generar
una ciclación intramolecular del compuesto previamente sililado de
la Fórmula I. Por último, los grupos protectores se retiran del
compuesto ciclado utilizando métodos convencionales tales como
tratamiento con un ácido diluido, para formar la azetidinona
hipocolesterolémica que tiene la Fórmula
Esta invención ofrece un procedimiento mejorado,
sencillo y de alto rendimiento para preparar un compuesto
intermedio, que resulta de utilidad en la producción de
azetidinonas. El intermedio, un compuesto de la Fórmula I:
se prepara mediante un proceso que
comprende:
a) mezclar un compuesto de la Fórmula II
en tetrahidrofurano, en presencia
de un ácido o, de forma alternativa, en tetrahidrofurano, en
ausencia de un ácido, para formar una
mezcla;
b) combinar la mezcla de la etapa a) con un
catalizador seleccionado de (A) un compuesto seleccionado del grupo
de compuestos representados por la Fórmula III, o (B) un compuesto
de la Fórmula IV,
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} de la Fórmula III
es un alquilo-(C_{1}-C_{6}), y en la que
R y S indican estereoquímica en los carbonos
quirales;
c) reducir la cetona adyacente al
p-fluorofenilo con un complejo de
borano-tetrahidrofurano;
y
d) interrumpir la reacción con MeOH.
En una realización, se describe en este documento
un procedimiento para preparar un compuesto de la Fórmula I
que comprende las etapas (a) hasta
(d) que se han descrito
anteriormente.
En una realización preferida, el procedimiento
comprende:
a) mezclar un compuesto de la Fórmula II en
tetrahidrofurano, en presencia de un ácido, para formar una
mezcla;
b) combinar la mezcla de la etapa a) con un
catalizador seleccionado de (A) un compuesto seleccionado del grupo
de compuestos representados por la Fórmula III, o (B) un compuesto
de la Fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} en la Fórmula III
es un alquilo-(C_{1}-C_{6}), y en las que
R y S indican estereoquímica en los carbonos
quirales;
c) reducir la cetona adyacente al
p-fluorofenilo con un complejo de
borano-tetrahidrofurano;
y
d) interrumpir la reacción con MeOH.
Excepto donde se indica lo contrario, en las
presentes descripción y reivindicaciones son aplicables las
siguientes definiciones. Estas definiciones son aplicables,
independientemente de que un término o expresión se utilice de
manera aislada o en combinación con otro término o expresión. Por lo
tanto, la definición de "alquilo" es aplicable tanto a
"alquilo" como a las porciones "alquilo" de "alcoxi",
"alquilamino", etc.
"Alquilo" representa una cadena de
hidrocarburos saturados, lineal o ramificada, con el número
designado de átomos de carbono. Cuando no se especifica el número de
átomos, se da a entender que presenta entre 1 y 6 carbonos.
El ácido de la etapa a) se selecciona del grupo
consistente en BF_{3}\cdotOEt_{2}, BCl_{3}, ácido
p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido
metanosulfónico y ácido canfor-sulfónico.
Si se emplea el catalizador de la Fórmula IV, se
le debe usar en presencia de un borato trialquílico, preferentemente
borato trimetílico.
En otra realización adicional de la presente
invención, la relación del ácido al compuesto de la Fórmula II se
encuentra en un porcentaje en moles de 1-10%,
preferentemente 1-5% y, más preferentemente en un
porcentaje en moles de 2-3%.
En otra realización adicional de la presente
invención, la relación del catalizador al compuesto de la Fórmula II
de la etapa b) se encuentra en un porcentaje en moles de
0,1-10%, preferentemente 1-5% y, más
preferentemente en un porcentaje en moles de
2-3%.
En realizaciones adicionales de la presente
invención, la temperatura de la etapa reductora c) se encuentra, por
lo general, entre -15 y 65ºC, preferentemente entre -10 y 55ºC, más
preferentemente entre 0º y 30ºC y, típicamente, entre 23º y
28ºC.
En otra realización adicional de la invención, se
describe un procedimiento para preparar un compuesto de la Fórmula
I
en el cual no se utiliza ácido en
la etapa (a). El procedimiento comprende, de esta
forma:
a) disolver un compuesto de la Fórmula II en
tetrahidrofurano para formar una mezcla;
b) combinar la mezcla de la etapa a) con un
catalizador seleccionado de (A) un compuesto seleccionado del grupo
de compuestos representados por la Fórmula III, o (B) un compuesto
de la Fórmula IV
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} en la Fórmula III
es un alquilo-(C_{1}-C_{6}), y en donde R
y S indican estereoquímica en los carbonos
quirales;
c) reducir la cetona adyacente al
p-fluorometilo con un complejo de
borano-tetrahidrofurano; y
d) interrumpir la reacción con MeOH.
En una realización preferida del procedimiento
alternativo (sin ácido en la etapa a)) anteriormente descrito, la
temperatura de la etapa reductora c) es de entre 23 y 28ºC.
En otra realización adicional del procedimiento
alternativo (sin ácido en la etapa a)) anteriormente descrito, la
relación del catalizador al compuesto de la Fórmula II de la etapa
b) se encuentra en un porcentaje en moles de
0,1-10%, preferentemente 1-5%, más
preferentemente en un porcentaje en moles de
2-3%.
La presente invención describe una nueva
reducción quimio-selectiva y
estéreo-selectiva de la cetona adyacente al
p-fluorofenilo, utilizando un complejo de
BH_{3}-THF. En una patente de procedimiento
anterior, la Patente de EE.UU. Nº 6.207.822 B1 (la patente `822), se
describe una reducción de dicha cetona utilizando un complejo de
BH_{3} Me_{2}S (BMS) como agente reductor. Sin embargo, el uso
de dicho complejo BMS puede generar problemas medioambientales. La
sustitución de BMS con el complejo de
borano-tetrahidrofurano elimina las cuestiones
medioambientales derivadas del empleo del complejo BMS.
Sin embargo, el simple reemplazo de BH_{3}
Me_{2}S por BH_{3}-THF en la reducción provocó
una cantidad sustancial de sobre-reducción del
enlace amida, en comparación con la reducción de la cetona adyacente
al p-fluorofenilo, dando lugar, de este modo, a una
escasa selectividad. Por consiguiente, los experimentos iniciales
con BH_{3}-THF proporcionaron un porcentaje
deseable del enantiómero deseado (SS) frente al enantiómero
no deseado (SR), si bien el rendimiento de la solución no se
optimizó a causa de la aparición del anteriormente citado producto
secundario sobre-reducido de la amida. Los
solicitantes han encontrado, en el presente procedimiento, que la
inversión de la secuencia de adición resuelve, sorprendentemente, la
escasa quimio-selectividad en la reducción. La
producción del producto secundario sobre-reducido de
la amida disminuyó de manera significativa, dando lugar,
simultáneamente, a una alta diastéreo-selectividad
en el producto.
El nuevo procedimiento establece agregar
BH_{3}-THF a la solución de la Fórmula II y el
catalizador
(R)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]-oxaza-borolidina
(abreviada como (R)-MeCBS) en THF (de
Sigma-Aldrich, St. Louis, Missouri).
Varios experimentos han proporcionado resultados
en los que el producto secundario sobre-reducido se
minimizó a <1%, con una diastéreo-selectividad de
97:3. De hecho, el equivalente molar (eq) de
BH_{3}-THF se mantuvo en \sim0,6 eq, en tanto
que los rendimientos en porcentaje molar fueron, por lo general,
mayores que 97%. Se obtuvieron resultados similares con un
catalizador preparado in situ, usando el compuesto de la
Fórmula IV (R-difenil-prolinol) y
borato trimetílico. (Véase la referencia: M. Masui, T. Shioiri,
Synlett, 1997, 273).
Los siguientes Ejemplos empleados para preparar
el compuesto de la Fórmula I ilustran la presente invención, aunque
no se debe considerar que estos ejemplos limitan el alcance de la
invención. Para los expertos en la técnica, resultarán evidentes
reactivos alternativos y procedimientos análogos dentro del alcance
de la invención. Las soluciones de producto de los siguientes
ejemplos (que contienen el compuesto de la Fórmula I) se pueden
utilizar directamente como tales en etapas procedimentales
subsiguientes para preparar azetidinonas sustituidas con
hidroxialquilo o, de forma alternativa, los compuestos de la Fórmula
I se pueden cristalizar o aislar usando métodos conocidos y
reconocidos por los expertos en la técnica.
Las abreviaturas que se utilizan en la
descripción de los esquemas, preparaciones y ejemplos son:
(R)-MeCBS =
(R)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]-oxazaborolidina
THF = tetrahidrofurano
HPLC = Cromatografía Líquida de Alto
Rendimiento
MeOH = metanol
Atm = atmósferas
ml = mililitros
g = gramos
pTSA = ácido
p-toluenosulfónico
CSA = ácido
(1S)-(+)-10-canfor-sulfónico
TFA = ácido trifluoroacético
D_{e} = diferencia entre % de SS y % de SR
Se cargaron 50 g del compuesto de la Fórmula II
es un matraz de fondo redondo, de tres cuellos y 1000 ml de
capacidad, equipado con un termómetro, entrada de N_{2} y un
embudo de adición. Se agregaron 500 ml de THF para disolver 50 g del
compuesto de la Fórmula II a aproximadamente 20ºC a 25ºC. El lote se
concentró a 1 atm hasta un volumen de lote de aproximadamente 150
ml. Se ajustó la temperatura a aproximadamente 20ºC hasta 25ºC. Se
agregaron 4,2 ml del catalizador (R)-MeCBS,
preformado en laboratorio, en tolueno (3% en moles). Se agregaron
lentamente 70,4 ml de complejo de borano-THF 1M en
solución de THF (de Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin),
durante 1,5 h, a una temperatura entre aproximadamente 23ºC y 28ºC.
El lote se sometió a muestreo para HPLC, para controlar el progreso
de la reacción. Después de que se considerara que la reacción se
había completado, se agregaron lentamente 20 ml de MeOH para
mantener la temperatura por debajo de 25ºC, para interrumpir la
reacción. El lote se concentró al vacío para proporcionar un volumen
de lote de 1p 100 ml, a una temperatura menor de 40ºC. Se agregaron
250 ml de tolueno y una solución de 5 ml de ácido sulfúrico en 100
ml de agua. La mezcla se agitó durante aproximadamente 10 min,
dejando que el lote se asentara. Se separó la capa de ácido
inferior. Se agregaron 100 ml de agua para lavar dos veces el lote.
El lote se concentró al vacío a menos de 50ºC para dar un volumen de
aproximadamente 100 ml. Los resultados variaron, pero, en general,
se obtuvieron rendimientos de \sim99% y una D_{e} del 95%.
Se cargaron 50 kg del compuesto de la Fórmula II
y 0,8 kg de ácido p-toluenosulfónico (pTSA) en un
reactor revestido de vidrio, de 1.364 litros de capacidad, equipado
con un termopar, una entrada de N_{2} y un tanque de alimentación.
Se agregaron 267 kg de THF anhidro para disolver los 50 kg de
compuesto de la Fórmula II y el ácido
p-toluenosulfónico a aproximadamente 20 hasta 25ºC.
El lote se concentró a 1 atm hasta un volumen de lote de
aproximadamente 185 litros. Se ajustó la temperatura a
aproximadamente 20 hasta 25ºC. Se agregaron al lote 200 litros de
THF. El lote se concentró a 1 atm hasta un volumen de lote de
aproximadamente 185 litros. Se ajustó la temperatura a
aproximadamente 20 hasta 25ºC. Se agregaron 3,4 kg del catalizador
(R)-MeCBS preformado, en tolueno (3% en moles). Se
agregaron lentamente 70,3 kg de complejo de
borano-THF 1M en solución de THF durante 1,5 h, a un
intervalo de temperatura entre aproximadamente 23 y 28ºC. El lote se
sometió a muestreo para HPLC, para controlar el progreso de la
reacción. Después de que se considerara que la reacción se había
completado, y utilizando el mismo procedimiento subsiguiente
descrito en el Ejemplo 1 (es decir, interrupción con MeOH,
concentración al vacío del lote, etc., pero en relaciones apropiadas
de los reactivos para este ejemplo), se obtuvo el compuesto de la
Fórmula I con un rendimiento medio de 98,4%. Se obtuvo un
rendimiento porcentual de \sim97%, un rendimiento en solución de
100% y una D_{e} del 93,6%.
Se cargaron 15 kg del compuesto de la Fórmula II
en un reactor revestido con vidrio, de 227 litros de capacidad,
equipado con un termopar, entrada de N_{2} y un tanque de
alimentación. Se agregaron 150 litros de THF anhidro para disolver
los 15 kg del compuesto de la Fórmula II a aproximadamente 20 hasta
25ºC. El lote se concentró a 1 atm hasta un volumen de lote de
aproximadamente 55 litros. Se ajustó la temperatura a
aproximadamente 20 hasta 25ºC. Se agregaron 1,5 kg del catalizador
(R)-MeCBS preformado, en tolueno (3% en moles). Se
agregaron 18,55 kg de complejo de borano-THF 1M en
solución de THF durante 1,5 h, a un intervalo de temperatura entre
aproximadamente 23 y 28ºC. El lote se sometió a muestreo para HPLC,
para controlar el progreso de la reacción. Después de que se
considerara que la reacción se había completado, y utilizando el
mismo procedimiento subsiguiente descrito en el Ejemplo 1 (es decir,
interrupción con MeOH, concentración al vacío del lote, etc., pero
en relaciones apropiadas de los reactivos para este ejemplo), se
obtuvo el compuesto de la Fórmula I con un rendimiento de 100%, con
una D_{e} del 95,4%.
En un matraz de fondo redondo, de 3 cuellos, de
500 ml de capacidad, equipado con un termómetro, entrada de N_{2}
y un embudo de adición, se depositaron 30 g del compuesto de la
Fórmula II y 0,386 g (2% en moles) de ácido
(1S)-(+)-10-canfor-sulfónico
(CSA). Se agregaron 111 ml de THF anhidro para disolver los 30 g del
compuesto de la Fórmula II y el ácido
(1S)-(+)-10-canfor-sulfónico
a aproximadamente 20 hasta 25ºC. Se agregaron 2,2 ml del catalizador
(R)-MeCBS preformado en tolueno (3% en moles). Se
agregaron lentamente 39,9 ml de complejo de
borano-THF en solución de THF durante 1,5 h, en un
intervalo de temperatura entre aproximadamente 23 y 28ºC. El lote se
sometió a muestreo para HPLC, para controlar el progreso de la
reacción. Después de que se considerara que la reacción se había
completado, y utilizando el mismo procedimiento subsiguiente
descrito en el Ejemplo 1 (es decir, interrupción con MeOH,
concentración al vacío del lote, etc., pero en relaciones apropiadas
de los reactivos para este ejemplo), se obtuvo el compuesto de la
Fórmula I. Los resultados variaron, pero, en general, se obtuvieron
rendimientos de \sim99% y una D_{e} \sim94%.
Utilizando el método anteriormente descrito en el
Ejemplo 4, se sustituyó el CSA con otros ácidos. Este grupo de otros
ácidos incluyó BF_{3}\cdotOEt_{2}, ácido trifluoroacético
(TFA) o ácido metanosulfónico. Los resultados variaron, pero, en
general, todos proporcionaron resultados con relaciones favorables
de SS:SR de \sim95-97% y un porcentaje de
intervalo de la D_{e} desde \sim91 hasta \sim93,8%.
En general, se obtuvieron rendimientos químicos
próximos a 97% y mayores.
Claims (20)
1. Un procedimiento para preparar un compuesto de
la Fórmula I
que se prepara por medio de un
procedimiento que
comprende:
a) mezclar un compuesto de la Fórmula II
en tetrahidrofurano, en presencia
de un ácido o, de forma alternativa, en tetrahidrofurano en ausencia
de un ácido, para formar una
mezcla;
b) combinar la mezcla de la etapa a) con un
catalizador seleccionado de (A) un compuesto seleccionado del grupo
de compuestos representados por la Fórmula III, o (B) un compuesto
de la Fórmula IV,
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} de la Fórmula III
es un alquilo-(C_{1}-C_{6}), y en donde R
y S indican estereoquímica de los carbonos
quirales;
c) reducir la cetona adyacente al
p-fluorofenilo con un complejo de
borano-tetrahidrofurano;
y
d) interrumpir la reacción con MeOH.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el ácido en la etapa a) es BF_{3}\cdotOEt_{2},
BCl_{3}, ácido p-toluenosulfónico, ácido
trifluoroacético, ácido metanosulfónico, o ácido
canfor-sulfónico.
3. El procedimiento según la reivindicación 2, en
el que el catalizador de la Fórmula IV se emplea en presencia de un
borato trialquílico.
4. El procedimiento según la reivindicación 3, en
el que dicho borato trialquílico es borato trimetílico.
5. El procedimiento según la reivindicación 2, en
el que dicho ácido está presente en una relación de
1-10 por ciento en moles con respecto a dicho
compuesto de la Fórmula II.
6. El procedimiento según la reivindicación 2, en
el que dicho ácido está presente en una relación de
1-5 por ciento en moles con respecto a dicho
compuesto de la Fórmula II.
7. El procedimiento según la reivindicación 2, en
el que dicho ácido está presente en una relación de
2-3 por ciento en moles con respecto a dicho
compuesto de la Fórmula II.
8. El procedimiento según la reivindicación 1, en
el que dicho catalizador está presente en una relación de
0,1-10 por ciento en moles con respecto a dicho
compuesto de la Fórmula II.
9. El procedimiento según la reivindicación 1, en
el que dicho catalizador está presente en una relación de
1-5 por ciento en moles con respecto a dicho
compuesto de la Fórmula II.
10. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que dicho catalizador está presente en una relación de
2-3 por ciento en moles con respecto a dicho
compuesto de la Fórmula II.
11. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la temperatura en la etapa reductora c) es de entre -15 y
65ºC.
12. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la temperatura en la etapa reductora c) es de entre -10 y
55ºC.
13. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la temperatura en la etapa reductora c) es de entre 0 y
30ºC.
14. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la temperatura en la etapa reductora c) es de entre 23 y
28ºC.
15. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que hay ácido presente en la etapa (a).
16. El procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el ácido está ausente en la etapa (a).
17. El procedimiento según la reivindicación 16,
en el que la temperatura en la etapa reductora c) es de entre 23 y
28ºC.
18. El procedimiento según la reivindicación 16,
en el que dicho catalizador está presente en una relación de
0,1-10 por ciento en moles con respecto a dicho
compuesto de la Fórmula II.
19. El procedimiento según la reivindicación 16,
en el que dicho catalizador está presente en una relación de
1-5 por ciento en moles con respecto a dicho
compuesto de la Fórmula II.
20. El procedimiento según la reivindicación 16,
en el que dicho catalizador está presente en una relación de
2-3 por ciento en moles con respecto a dicho
compuesto de la Fórmula II.
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