CN102093407B - 碳青霉烯类抗生素中间体的制备方法 - Google Patents
碳青霉烯类抗生素中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102093407B CN102093407B CN 201110028358 CN201110028358A CN102093407B CN 102093407 B CN102093407 B CN 102093407B CN 201110028358 CN201110028358 CN 201110028358 CN 201110028358 A CN201110028358 A CN 201110028358A CN 102093407 B CN102093407 B CN 102093407B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- minus
- solution
- methyl
- ketone
- tert
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明公开了一种碳青霉烯类抗生素中间体的制备方法。它是在-30℃～-40℃，将1～2摩尔的大位阻有机碱在30～90分钟内滴加到1摩尔乙酸对硝基苄酯的500～1000ml四氢呋喃溶液中，反应1.5～2小时，降温至-70℃～-78℃；将0.8～1摩尔的(3S,4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(1R)-1-1甲基-乙酸甲酯]-杂氧环丁-2-酮溶于500～1000ml四氢呋喃溶液中，降温至-70℃～-78℃；将两种溶液混合，反应2-3小时，加入质量百分比为10%的400～600ml氯化铵中和，饱和氯化钠溶液洗涤，在-0.095～-0.1MPa真空条件下，浓缩四氢呋喃后，加入正已烷析晶得到碳青霉烯类抗生素中间体(3S,4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基)-4-[(1R)-1-甲基-3-(对硝基苄氧基)羰基-2-氧代丙基]氮杂环丁-2-酮。本发明反应步骤少，操作要求低、溶剂使用量少、成本低。
Description
技术领域
本发明涉及一种碳青霉烯类抗生素中间体的制备方法。
背景技术
碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活性最强的β-内酰胺抗生素，国内已经上市的品种有亚胺培南、美洛培南、帕尼培南，因其具有对β-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一，在临床上得到了越来越广泛的关注应用。其中(3S,4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基)-4-[(1R)-1-甲基-3-(对硝基苄氧基)羰基-2-氧代丙基]氮杂环丁-2-酮（Ⅰ）是合成碳青霉烯类抗生素的关键中间体。
（Ⅰ）
专利CN101560219A公开了（Ⅰ）的合成方法，其步骤为丙二酸单对硝基苄酯与无水氯化镁在碱催化条件下反应得到一种溶液（A），(2R)-2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]氮杂环丁-2-酮-4-基]丙酸与N,N-羰基二咪唑反应得到另一种溶液(B)，两种溶液室温反应8小时以上得到溶液(C)，溶液C通过酸洗、碱洗、盐水洗等一系列后处理后处理得到含有目标物（Ⅰ）的溶液。
此方法用丙二酸单对硝基苄酯与无水氯化镁在碱催化条件下反应得到对硝基苄醇丙二酸单酯镁盐（简称镁试剂），无水操作要求高；再与(2R)-2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]氮杂环丁-2-酮-4-基]丙酸与N,N-羰基二咪唑的反应物反应，路线复杂。
WO2008020597公开了的合成的方法是(3S,4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[（1R）-1-甲基-1-羧乙基]-氮杂环丁-2-酮与对甲苯磺酰氯、邻三氟甲基苯胺反应合成中间体，然后再与丙二酸单对硝基苄酯与无水氯化镁反应形成的镁试剂反应合成（Ⅰ）
此方法以对甲苯磺酰氯、邻三氟甲基苯胺代替N,N-羰基二咪唑，反应更为复杂。
专利CN1824666以及中国医药工业杂志，32（11），512-514，2001公开的方法是(3S,4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[（1R）-1-甲基-1-羧乙基]-氮杂环丁-2-酮与3-(2-溴丙酰螺[2,3]-二氢-4H-1,3-苯并恶唑-2,1’-环己烷-4-酮反应合成中间体，再与镁试剂反应。
Tetrahedron Letters,30(11),1345-1348,1989公开的方法是 (3S,4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[（1R）-1-甲基-1-羧乙基]-氮杂环丁-2-酮与咪唑反应，再与镁试剂反应。
Journal of Antibiotics,42(3),371-374,1989公开的方法是 (3S,4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[（1R）-1-甲基-1-羧乙基]-氮杂环丁-2-酮与3-丙酰基-3H-苯并恶唑-2-酮反应，再与镁试剂反应。
上述合成方法都需要用到镁试剂为原料，当前合成所得的镁试剂都带有结晶水，带结晶水的镁试剂使用前需要使用溶剂脱水才能用于下一步反应，使工艺变的复杂。
us4990613公开的一种方法是 (3S,4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[（1R）-1-甲基-1-羧乙基]-氮杂环丁-2-酮与N-丙酰-1,3-噻唑啉-2-硫酮反应，再与对硝基苄醇丙二酸单酯汞盐与。
反应使用汞盐，有毒，对环境污染大。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种碳青霉烯类抗生素中间体的制备方法。
碳青霉烯类抗生素中间体的制备方法的步骤如下：
1)在-30℃～-40℃，将1～2摩尔的大位阻有机碱在30～90分钟内滴加到1摩尔乙酸对硝基苄酯的500～1000ml四氢呋喃溶液中，反应1.5～2小时，降温至-70℃～-78℃；
2)将0.8～1摩尔的(3S,4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(1R)-1-1甲基-乙酸甲酯]-杂氧环丁-2-酮溶于500～1000ml四氢呋喃溶液中，降温至-70℃～-78℃；
3)将步骤1)和步骤2)两种溶液混合，反应2～3小时，加入质量百分比为10%的400～600ml氯化铵中和，饱和氯化钠溶液洗涤，在-0.095～-0.1MPa真空条件下，浓缩四氢呋喃后，加入正已烷析晶得到碳青霉烯类抗生素中间体(3S,4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基)-4-[(1R)-1-甲基-3-(对硝基苄氧基)羰基-2-氧代丙基]氮杂环丁-2-酮。
所述的大位阻有机碱为双(三甲基硅基) 胺基锂或二异丙基胺基锂。
本发明用乙酸对硝基苄酯代替镁试剂，在大位阻碱的作用下直接与(2R)-2-[(3S,4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]氮杂环丁-2-酮-4-基]丙酸甲酯反应，反应步骤少，操作要求低、溶剂使用量少、成本低。
具体实施方式
碳青霉烯类抗生素中间体的制备方法的步骤如下：
1)在-30℃～-40℃，将1～2摩尔的大位阻有机碱在30～90分钟内滴加到1摩尔乙酸对硝基苄酯的500～1000ml四氢呋喃溶液中，反应1.5～2小时，降温至-70℃～-78℃；
2)将0.8～1摩尔的(3S,4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(1R)-1-1甲基-乙酸甲酯]-杂氧环丁-2-酮溶于500～1000ml四氢呋喃溶液中，降温至-70℃～-78℃；
3)将步骤1)和步骤2)两种溶液混合，反应2～3小时，加入质量百分比为10%的400～600ml氯化铵中和，饱和氯化钠溶液洗涤，在-0.095～-0.1MPa真空条件下，浓缩四氢呋喃后，加入正已烷析晶得到碳青霉烯类抗生素中间体(3S,4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基)-4-[(1R)-1-甲基-3-(对硝基苄氧基)羰基-2-氧代丙基]氮杂环丁-2-酮。
所述的大位阻有机碱为双(三甲基硅基) 胺基锂或二异丙基胺基锂。
实施例1
在-30℃，将167g双(三甲基硅基) 胺基锂的四氢呋喃溶液在30分钟内滴加到195g乙酸对硝基苄酯的500ml四氢呋喃溶液中，反应1.5小时，降温至-70℃；将315g的(3S,4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(1R)-1-1甲基-乙酸甲酯]-杂氧环丁-2-酮溶于500ml四氢呋喃溶液中，降温至-70℃；将两种溶液混合，反应2小时，加入质量百分比为10%的400ml氯化铵中和，饱和氯化钠溶液洗涤，在-0.095MPa真空条件下，浓缩四氢呋喃后，加入800ml正已烷析晶得到碳青霉烯类抗生素中间体(3S,4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基)-4-[(1R)-1-甲基-3-(对硝基苄氧基)羰基-2-氧代丙基]氮杂环丁-2-酮（Ⅰ）445g, HPLC检测含量98.2%，摩尔收率93%(收率以(3S,4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(1R)-1-1甲基-乙酸甲酯]-杂氧环丁-2-酮计)。
化合物（Ⅰ）的物理性质测定结果：
NMR(CDCl3):0.87(9H,s),1.16(3H,d),1.20(3H,d),3.63(2H,s),5.27(2H,s),5.92(1H,bs),7.56(4H 芳环质子),8.24(4H芳环质子 )。
实施例2
在-30℃，将250g双(三甲基硅基) 胺基锂的四氢呋喃溶液在1小时内滴加到195g乙酸对硝基苄酯的800ml四氢呋喃溶液中，反应2小时，降温至-75℃；将284g的(3S,4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(1R)-1-1甲基-乙酸甲酯]-杂氧环丁-2-酮溶于800ml四氢呋喃溶液中，降温至-75℃；将两种溶液混合，反应2.5小时，加入质量百分比为10%的500ml氯化铵中和，饱和氯化钠溶液洗涤，在-0.095MPa真空条件下，浓缩四氢呋喃后，加入800ml正已烷析晶得到碳青霉烯类抗生素中间体(3S,4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基)-4-[(1R)-1-甲基-3-(对硝基苄氧基)羰基-2-氧代丙基]氮杂环丁-2-酮（Ⅰ）410g, HPLC检测含量98.8%，摩尔收率95%。
实施例3
在-40℃，将214g二异丙基胺基锂的四氢呋喃溶液在90分钟内滴加到195g乙酸对硝基苄酯的1000ml四氢呋喃溶液中，反应2小时，降温至-78℃；将252g的(3S,4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(1R)-1-1甲基-乙酸甲酯]-杂氧环丁-2-酮溶于1000ml四氢呋喃溶液中，降温至-78℃；将两种溶液混合，反应3小时，加入质量百分比为10%的600ml氯化铵中和，饱和氯化钠溶液洗涤，在-0.1MPa真空条件下，浓缩四氢呋喃后，加入800ml正已烷析晶得到碳青霉烯类抗生素中间体(3S,4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基)-4-[(1R)-1-甲基-3-(对硝基苄氧基)羰基-2-氧代丙基]氮杂环丁-2-酮（Ⅰ）348g, HPLC检测含量97.5%，摩尔收率91%。
Claims (1)
1.一种碳青霉烯类抗生素中间体的制备方法，其特征在于它的步骤如下：
1)在-30℃～-40℃，将1～2摩尔的大位阻有机碱在30～90分钟内滴加到1摩尔乙酸对硝基苄酯的500～1000ml四氢呋喃溶液中，反应1.5～2小时，降温至-70℃～-78℃；
2)将0.8～1摩尔的(3S,4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(1R)-1-甲基-乙酸甲酯]- 氮杂环丁-2-酮溶于500～1000ml四氢呋喃溶液中，降温至-70℃～-78℃；
3)将步骤1)和步骤2)两种溶液混合，反应2～3小时，加入质量百分比为10%的400～600ml氯化铵溶液中和，饱和氯化钠溶液洗涤，在-0.095～-0.1MPa真空条件下，浓缩四氢呋喃后，加入正已烷析晶得到碳青霉烯类抗生素中间体(3S,4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基)-4-[(1R)-1-甲基-3-(对硝基苄氧基)羰基-2-氧代丙基]氮杂环丁-2-酮；
所述的大位阻有机碱为双(三甲基硅基) 胺基锂或二异丙基胺基锂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110028358 CN102093407B (zh) | 2011-01-26 | 2011-01-26 | 碳青霉烯类抗生素中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201110028358 CN102093407B (zh) | 2011-01-26 | 2011-01-26 | 碳青霉烯类抗生素中间体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102093407A CN102093407A (zh) | 2011-06-15 |
| CN102093407B true CN102093407B (zh) | 2013-02-13 |
Family
ID=44126694
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201110028358 Active CN102093407B (zh) | 2011-01-26 | 2011-01-26 | 碳青霉烯类抗生素中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102093407B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0239853A1 (en) * | 1986-04-01 | 1987-10-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 3,4-Disubstituted-2-azetidinone derivatives and processes for the preparation thereof |
| US4990613A (en) * | 1987-04-11 | 1991-02-05 | Lederle (Japan), Ltd. | (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl)]thio-6-[R-1-hydroxyethyl]-1-methyl-carbapenem-3-carboxylate and intermediate therefor |
| CN101570537A (zh) * | 2009-06-18 | 2009-11-04 | 浙江师范大学 | 帕尼培南的制备方法 |
-
2011
- 2011-01-26 CN CN 201110028358 patent/CN102093407B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0239853A1 (en) * | 1986-04-01 | 1987-10-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 3,4-Disubstituted-2-azetidinone derivatives and processes for the preparation thereof |
| US4990613A (en) * | 1987-04-11 | 1991-02-05 | Lederle (Japan), Ltd. | (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl)]thio-6-[R-1-hydroxyethyl]-1-methyl-carbapenem-3-carboxylate and intermediate therefor |
| CN101570537A (zh) * | 2009-06-18 | 2009-11-04 | 浙江师范大学 | 帕尼培南的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| David H. shih et al..SYNTHETIC CARBAPENEM ANTIBIOTICS I. 1-β-METHYLCARBAPENEM.《Heterocycles》.1984,第21卷(第1期),29-40. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102093407A (zh) | 2011-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2245733T3 (es) | Sintesis enantioselectiva de compuestos intermedios de azetidinona. | |
| CN103333942B (zh) | 左旋吡喹酮的合成方法 | |
| US20080091014A1 (en) | Synthetic Method and Intermediates of Rosuvastatin Calcium and Preparation Methods of Intermediates | |
| US20180244661A1 (en) | Process for the preparation of amorphous (1s)-1,5-anhvdro-1-[3-[[5-(4 fluorophenyl)-2-thienyl]-4-methylphenyl]-d-glucitol and its polymorphs thereof | |
| CN102093407B (zh) | 碳青霉烯类抗生素中间体的制备方法 | |
| CN102746077B (zh) | 一种制备酰胺化合物的方法 | |
| CN105008379B (zh) | α-卤代四酰基葡萄糖的制造方法 | |
| CN103402973A (zh) | 化合物及其生产方法，以及用于生产磷酸奥司他韦的方法 | |
| CN102936217A (zh) | 一种培南中间体的制备方法 | |
| CN106554363A (zh) | 一种Baricitinib中间体的制备方法 | |
| CN102558094B (zh) | 一种头孢洛林侧链酸的制备方法 | |
| WO2016197320A1 (zh) | 一种西酞普兰二醇中间体的制备方法 | |
| CN101675031A (zh) | 使用手性助剂立体选择性制备4-bma的方法 | |
| JP2001039979A (ja) | オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジンの製造方法 | |
| CN102532140B (zh) | 一种美罗培南三水合物的制备方法 | |
| CN105037348B (zh) | 一种瑞他莫林合成方法 | |
| CN113185538B (zh) | 一种头孢泊肟酸的制备方法 | |
| JPH11302260A (ja) | イミダゾール誘導体の製造法 | |
| CN106083859A (zh) | 一种亚胺培南一水合物晶体的制备方法 | |
| CN111704551B (zh) | 一种盐酸西那卡塞的制备方法 | |
| KR100231497B1 (ko) | (1s, 5r, 6s)-2-치환된 히드록시메틸-6-[(1r)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-카르바페넴-3-카르복실산 유도체 및 그의 제조 방법 | |
| CN101235044B (zh) | 法罗培南酯的制备方法 | |
| CN111410607A (zh) | 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法 | |
| JPH01186854A (ja) | ２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸の製造法 | |
| CA2659471A1 (en) | Novel crystals of substituted phenylalkanoic acid and method of producing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 318000 No. 259, Yan tou Binhai Road, Jiaojiang District, Taizhou, Zhejiang. Patentee after: Zhejiang Le Pu pharmaceutical Limited by Share Ltd Address before: 318000 No. 259, Yan tou Binhai Road, Jiaojiang District, Taizhou, Zhejiang. Patentee before: Xindonggang Pharmaceutical Co., Ltd., Zhejiang |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |