CN105008379B - α-卤代四酰基葡萄糖的制造方法 - Google Patents

α-卤代四酰基葡萄糖的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供α‑卤代四酰基葡萄糖的制造方法，该方法的效率优异、适于工业制造。本发明是使D‑葡萄糖或低级烷基‑D‑葡萄糖苷与由羧酸衍生的反应性衍生物及金属卤化物反应从而1步制造通式(III)表示的α‑卤代四酰基葡萄糖的方法，所述式(III)中，R表示任选被取代的低级烷基或任选被取代的芳基，X表示卤原子。此外，本发明涉及利用已知方法从得到的α‑卤代四酰基葡萄糖(III)制造式(I)表示的化合物或其盐的方法。

Description

α-卤代四酰基葡萄糖的制造方法
技术领域
本发明涉及作为医药合成中间体等有用的α-卤代四酰基葡萄糖的新制造方法。
背景技术
α-卤代四酰基葡萄糖是向葡萄糖的羟基导入酰基、向葡萄糖的异头碳(anomericcarbon)上导入卤原子而得的化合物，其是可用作医药合成中间体的化合物。例如，其可以用于合成1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(即坎格列净(canagliflozin)，其被用于治疗或预防糖尿病等)(参见专利文献1、2及3，及非专利文献1)。
在上述专利文献2中，作为关键中间体α-卤代四酰基葡萄糖的制造方法，记载了下述由两步反应构成的方法，即，在碱的存在下使D-葡萄糖与酰化剂反应从而得到D-葡萄糖的所有羟基均被酰基保护的衍生物，用卤素取代其异头碳上的羟基从而得到目标化合物。
此外，作为制造α-卤代四酰基葡萄糖的其他方法，例如，报道了在碱的存在下使糖与乙酰氯或乙酰溴反应从而制造α-卤代四乙酰基糖的方法(参见非专利文献2)。但是，上述方法过量(10当量以上)地使用酰卤及碱，作为工业制法而言不是足够高效的方法。此外其还记载了在与苯甲酰氯的反应中，无法得到α-氯代四苯甲酰基糖，且该方法中也不能将仲羟基特戊酰基(pivaloyl)化。
此外，作为其他方法，报道了利用卤化锌和乙酰卤(acetyl halide)对葡萄糖(其中，糖的异头位(anomeric position)的羟基被甲基保护，其他所有羟基被乙酰基保护)进行处理从而制造α-卤代四乙酰葡萄糖的方法(参见非专利文献3)。然而，在该方法中，尽管使用了羟基全部被保护的糖作为原料化合物，但由于需要过量的乙酰卤，而且还使用0.25当量的卤化锌等，所以并非工业上令人满意的方法。
此外，作为其他方法，报道了将异头位的羟基被甲基或对甲氧基苯基保护、其他所有羟基被苄基保护的糖与苯甲酰溴反应从而制造α-溴代四苯甲酰基糖的方法(参见非专利文献4)。然而，该制造方法中的原料为糖的醚保护体，如果从无保护的糖开始，该方法则会经过多个工序。
此外，作为其他方法，报道了使糖与酰卤在三氟甲磺酸铟(indium triflate)的存在下反应从而得到α-卤代四酰基糖的方法(参见非专利文献5)。但是，该文献记载了下述问题：三氟甲磺酸铟并非廉价且容易获得的路易斯酸，利用该方法时，对于要使用作为路易斯酸发挥作用的金属卤化物(一般是氯化锌等)的场合，需要使用化学计量量(stoichiometric amount)的路易斯酸。
专利文献1：国际公开第2005/012326号小册子
专利文献2：国际公开第2011/047113号小册子
专利文献3：国际公开第2012/140120号小册子
非专利文献1：Knochel,P.et al.,“Stereoselective C-GlycosylationReactions with Arylzinc Reagents”，Organic Letters，2012年，第14卷，第6期，p.1480～1483
非专利文献2：Tiwari,P.et al.,“Acylation of carbohydrates over Al2O3:preparation of partially and fully acylated carbohydrate derivatives andacetylated glycosyl chlorides”，Carbohydrate Research，2006年，第341卷，p.339～350
非专利文献3：Grynkiewicz,G.et al.,“Direct transformation of methylglycopyranosides into corresponding Glycosyl Halides”，Polish J.Chem.，1987年，第61卷，p.149～153
非专利文献4：Polat,T.et al.,“Zinc triflate-benzoyl bromide:a versatilereagent for the conversion of ether into benzoate protecting groups and etherglycosides into glycosyl bromides”，Carbohydrate Research，2003年，第338卷，p.447～449
非专利文献5：Santosh,K.G.et al.,“Indium(III)triflate-mediated one-steppreparation of Glycosyl halides from free sugars”，Synthetic Communications，2010年，第40卷，p.3378～3383
发明内容
在以往的制造方法中，无法从廉价的葡萄糖通过1步导入根据目的所需的各种酰基及卤原子来高效地制造α-卤代四酰基葡萄糖(其为医药等的有用的中间体)，在制造成本方面存在问题。本发明的目的在于提供效率优异且适合于工业制造的α-卤代四酰基葡萄糖的新制造方法。
本申请的发明人经过深入研究，结果发现了下述方法，即，以无保护的D-葡萄糖或低级烷基-D-葡萄糖苷作为起始原料，使其与由通式(IV)表示的羧酸衍生的反应性衍生物和金属卤化物反应，由此通过一步以高收率制造通式(III)表示的α-卤代四酰基葡萄糖的方法，从而完成了发明。
(式(IV)中，R表示任选被取代的低级烷基或任选被取代的芳基。)
(式(III)中的符号具有与上述相同的含义。)
根据本发明，得以针对廉价的无保护的D-葡萄糖或低级烷基-D-葡萄糖苷，通过一步反应向其羟基和异头碳分别导入所期望的酰基和卤原子。因此，能够在工业上有利地制造可用作医药等的中间体的α-卤代四酰基葡萄糖。由于本发明中所使用的羧酸的反应性衍生物、金属卤化物等廉价且容易获得，并且其使用量也为化学计量量或催化量，所以在工业上是有利的。
具体实施方式
在本发明中，作为低级烷基，可举出碳原子数为1～6(C1-6)的直链状及支链状的烷基。具体而言，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。此外，这些基团分别也可被任意取代基取代。
作为低级烷氧基，可举出碳原子数为1～6(C1-6)的直链状及支链状的低级烷基-O-。具体而言，可举出甲氧基、乙氧基等，这些基团分别也可被任意取代基取代。
作为卤原子，可举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
作为芳基，可举出6～10元的芳香族碳环式基团。具体而言，可举出苯基、萘基，优选为苯基。此外，这些基团分别也可被任意取代基取代。
作为芳氧基，可举出6～10元的芳香族碳环式基团-O-。具体而言，可举出苯氧基、萘氧基，优选为苯氧基。此外，这些基团分别也可被任意取代基取代。
作为羧酸的反应性衍生物，例如可举出酸酐、活性酯、酰卤等。
作为本发明的优选方案，可举出下文所述的用于制造通式(III)表示的α-卤代四酰基葡萄糖的方法，其中：
(1)在式MX(式中，M表示碱金属，X表示卤原子)表示的金属卤化物、路易斯酸催化剂及相转移催化剂的存在下，使D-葡萄糖或低级烷基-D-葡萄糖苷与由通式(IV)表示的羧酸衍生的反应性衍生物反应；或
(2)在催化量的路易斯酸性金属卤化物的存在下，使D-葡萄糖或低级烷基-D-葡萄糖苷与由通式(IV)表示的羧酸衍生的反应性衍生物反应，其中由式(IV)表示的羧酸衍生的反应性衍生物使用通式(V)表示的酰卤。
(式(III)中，R表示任选被取代的低级烷基或任选被取代的芳基，X表示卤原子。)
(式(IV)中，R表示任选被取代的低级烷基或任选被取代的芳基。)
(式(V)中，R表示任选被取代的低级烷基或任选被取代的芳基，X表示卤原子。)
作为一个优选方案，可举出下文所述的用于制造α-卤代四酰基葡萄糖(III)的方法，其特征在于，使D-葡萄糖或低级烷基-D-葡萄糖苷与由羧酸(IV)衍生的反应性衍生物在式MX(式中，M表示碱金属，X表示卤原子)表示的金属卤化物、路易斯酸催化剂及相转移催化剂的存在下反应。根据该方案，由于能够将由羧酸(IV)衍生的反应性衍生物中的酰基R-C(＝O)-导入至糖的羟基、将金属卤化物MX的卤原子X导入至糖的异头碳，所以可任意选择导入的酰基R-C(＝O)-和卤原子X的组合。
此外，作为另一优选方案，可举出下文所述的用于制造α-卤代四酰基葡萄糖(III)的方法，其特征在于，使D-葡萄糖或低级烷基-D-葡萄糖苷与由羧酸(IV)衍生的反应性衍生物在催化量的路易斯酸性金属卤化物的存在下反应，作为由羧酸(IV)衍生的反应性衍生物，使用通式(V)表示的酰卤。根据该方案，酰卤(V)的酰基R-C(＝O)-被导入至糖的羟基，此外，酰卤的卤原子X被导入至糖的异头碳。该情况下，使用的金属卤化物作为路易斯酸发挥作用，以催化量即可发挥充分的效果。
(式(V)中，R表示任选被取代的低级烷基或任选被取代的芳基，X表示卤原子。)
在本发明中，作为羧酸(IV)中的R表示的“任选被取代的低级烷基”中的低级烷基，可举出碳原子数为1～6的直链状及支链状的低级烷基，特别优选为碳原子数为1～4的低级烷基。具体而言，可举出甲基、乙基、异丙基、叔丁基等。
作为R表示的“任选被取代的低级烷基”中的取代基，可举出选自卤原子(例如氟原子、氯原子等)、烷氧基(例如甲氧基等)、芳氧基(例如苯氧基等)等中的、相同或不同的1～3个基团。
作为R表示的“任选被取代的低级烷基”，可举出甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、苯氧基甲基、叔丁基等，优选为甲基、叔丁基。尤其优选为叔丁基。
作为R表示的“任选被取代的芳基”中的芳基，可举出苯基、萘基等，优选为苯基。
作为R表示的“任选被取代的芳基”中的取代基，可举出选自卤原子(例如氟原子、氯原子、溴原子等)、羟基、低级烷基(例如甲基等)、低级烷氧基、芳基(例如苯基等)等中的、相同或不同的1～3个基团。
作为R表示的“任选被取代的芳基”，优选为苯基。
作为R表示的“任选被取代的低级烷基或任选被取代的芳基”，优选为甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、苯氧基甲基、叔丁基、苯基等，尤其优选为甲基、叔丁基、苯基。其中，叔丁基是特别适合的。
在本发明中，D-葡萄糖或低级烷基-D-葡萄糖苷与由羧酸(IV)衍生的反应性衍生物及金属卤化物的反应，可以如下所述在适当的溶剂中或在无溶剂条件下实施。
关于由羧酸(IV)衍生的反应性衍生物的使用量，例如，相对于D-葡萄糖或低级烷基-D-葡萄糖苷的一个羟基而言，该使用量可以为1～2当量，优选地，相对于1摩尔的D-葡萄糖或低级烷基-D-葡萄糖苷，由羧酸(IV)衍生的反应性衍生物为5.0～10.0摩尔，优选为6.5～8.0摩尔。
在本发明中，在金属卤化物MX、路易斯酸催化剂及相转移催化剂的存在下进行反应时，能够将由羧酸(IV)衍生的反应性衍生物中的酰基R-C(＝O)-导入至糖的羟基、将金属卤化物MX中的卤原子X导入至糖的异头碳。在本反应中，作为金属卤化物MX中的M，锂、钠等是适合的，作为X，氯原子、溴原子等是优选的。溴化锂、溴化钠等是尤其适合的，溴化钠是特别优选的。为使反应适当地进行，相对于1摩尔的D-葡萄糖或低级烷基-D-葡萄糖苷，金属卤化物MX的使用量通常为5～10摩尔，优选为8摩尔。
在本反应中，作为路易斯酸催化剂，可适当地使用金属卤化物、三氟甲磺酸金属盐、三氟甲磺酸甲硅烷基酯(silyl triflate)等，其中，金属卤化物是优选的。作为金属卤化物，可以使用卤化锌(例如氯化锌、溴化锌等)、卤化钴(例如氯化钴、溴化钴等)、卤化铋(例如氯化铋、溴化铋等)、卤化铁(例如氯化铁、溴化铁等)、卤化钛(例如氯化钛、溴化钛等)、或卤化铝(例如氯化铝、溴化铝)等，优选合适地使用氯化锌、溴化锌、氯化钴、溴化钴、氯化铋、溴化铋等。其中，氯化锌、溴化锌、溴化钴、溴化铋等是优选的，溴化锌、溴化钴及溴化铋是特别优选的。尤其适合使用溴化锌。对于该路易斯酸催化剂而言，相对于1摩尔的D-葡萄糖或低级烷基-D-葡萄糖苷，通常可使用0.1～1摩尔，可优选使用0.2摩尔。
在本反应中，作为相转移催化剂，可合适地使用冠醚、季铵盐等，尤其优选为冠醚。12-冠醚-4及15-冠醚-5是特别优选的，卤化锂和12-冠醚-4的组合、及卤化钠和15-冠醚-5的组合等是尤其适合的。其中，卤化钠和15-冠醚-5的组合是特别优选的。为使反应适当地进行，相对于1摩尔的D-葡萄糖或低级烷基-D-葡萄糖苷，相转移催化剂的使用量通常为0.1～1摩尔，优选为0.2摩尔。
在本反应中，作为由羧酸(IV)衍生的反应性衍生物中的R，任选被取代的甲基、叔丁基、任选被取代的苯基等是适合的，具体而言，可举出甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、苯氧基甲基、叔丁基、苯基等。特别优选为甲基、叔丁基、苯基等，叔丁基是尤其适合的。此外，作为由羧酸(IV)衍生的反应性衍生物，优选为酰卤，酰基氯、酰基溴等是适合的。特别地，作为由羧酸(IV)衍生的酰卤中的R，任选被取代的甲基、叔丁基、任选被取代的苯基等是适合的，叔丁基是更适合的。作为由羧酸(IV)衍生的酰卤，优选为特戊酰氯(pivaloyl chloride)及特戊酰溴(pivaloyl bromide)。尤其优选为特戊酰氯。
在本反应中，如下条件是优选的，即，金属卤化物MX选自由卤化锂及卤化钠组成的组，路易斯酸催化剂为金属卤化物(优选地，选自由卤化锌、卤化钴、卤化铋、卤化铁、卤化钛及卤化铝组成的组)，相转移催化剂为冠醚(优选为12-冠醚-4或15-冠醚-5)。此处，优选的是，由羧酸(IV)衍生的反应性衍生物为酰卤，该酰卤中的R优选为任选被取代的甲基、叔丁基、任选被取代的苯基(优选为叔丁基)。
此外，在本反应中，优选地，由羧酸(IV)衍生的酰卤中的R为叔丁基，金属卤化物MX中的卤原子X为氯原子或溴原子。
此外，在本反应中，下述条件是更优选的，即，由羧酸(IV)衍生的反应性衍生物为酰卤，该酰卤中的R为叔丁基，金属卤化物MX为卤化钠(优选为氯化钠或溴化钠，更优选为溴化钠)，相转移催化剂为15-冠醚-5。
此外，在本反应中，下述条件是更优选的，即，由羧酸(IV)衍生的反应性衍生物为酰卤，该酰卤中的R为叔丁基，金属卤化物MX为卤化锂(优选为氯化锂或溴化锂，更优选为溴化锂)，相转移催化剂为12-冠醚-4。
进而，在本反应中，如下条件是更优选的，即，金属卤化物MX为溴化锂或溴化钠，路易斯酸催化剂为金属溴化物(优选地，选自由溴化锌、溴化钴及溴化铋组成的组)，相转移催化剂为12-冠醚-4或15-冠醚-5。此处，优选的是，由羧酸(IV)衍生的反应性衍生物为酰卤，该酰卤中的R为叔丁基。
此外，在本反应中，下述条件是进一步优选的，即，R为叔丁基，金属卤化物MX为溴化钠，路易斯酸催化剂为金属溴化物(优选地，选自由溴化锌、溴化钴及溴化铋组成的组)，相转移催化剂为15-冠醚-5。
在本反应中，下述条件是尤其优选的，即，由羧酸(IV)衍生的反应性衍生物为特戊酰氯，金属卤化物MX为溴化钠，路易斯酸催化剂为溴化锌，相转移催化剂为15-冠醚-5。
在本发明中，使用D-葡萄糖或低级烷基-D-葡萄糖苷和作为由羧酸(IV)衍生的反应性衍生物的酰卤(V)、在催化量的路易斯酸性金属卤化物的存在下进行反应时，能够向糖的羟基中导入该酰卤的酰基R-C(＝O)-、向糖的异头碳上导入该酰卤的卤原子X。作为酰卤(V)中的R，任选被取代的甲基(例如氯甲基等)、叔丁基、任选被取代的苯基等是适合的，尤其优选为甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、苯氧基甲基、叔丁基、苯基等。其中，甲基、叔丁基、苯基等是特别适合的，尤其优选为叔丁基。此外，酰卤(V)中的X优选为氯原子或溴原子，X为溴原子的酰卤是尤其适合的。作为酰卤(V)，特戊酰氯或特戊酰溴是适合的，特别优选为特戊酰溴。在本反应中，优选地，R为叔丁基，X为氯原子或溴原子。
作为路易斯酸性金属卤化物，可以使用卤化锌(例如氯化锌、溴化锌等)、卤化钴(例如氯化钴、溴化钴等)、卤化铋(例如氯化铋、溴化铋等)、卤化铁(例如氯化铁、溴化铁等)、卤化钛(例如氯化钛、溴化钛等)、或卤化铝(例如氯化铝、溴化铝)等，优选为卤化锌。此外，优选合适地使用氯化锌、溴化锌、氯化钴、溴化钴、氯化铋、溴化铋等。其中，氯化锌、溴化锌、溴化钴、溴化铋等是优选的，溴化锌、溴化钴及溴化铋是特别优选的。此外，可合适地使用氯化锌、溴化锌，溴化锌是特别优选的。对于该路易斯酸性金属卤化物而言，相对于1摩尔的D-葡萄糖或低级烷基-D-葡萄糖苷，通常可使用0.1～1摩尔，可优选使用0.2摩尔。需要说明的是，路易斯酸性金属卤化物优选为具有与使用的酰卤(V)的卤原子相同的卤离子作为反离子(counter ion)的金属盐。
在本反应中，酰卤(V)中的R为叔丁基、催化量的路易斯酸性金属卤化物为氯化锌或溴化锌的条件是优选的。
此外，在本反应中，酰卤(V)为特戊酰溴、催化量的路易斯酸性金属卤化物为溴化锌、溴化钴或溴化铋的条件也是优选的。
特别地，在本反应中，酰卤(V)为特戊酰溴、催化量的路易斯酸性金属卤化物为溴化锌的条件是更优选的。
在本发明的反应中，在包含酰基(向葡萄糖的羟基中导入)和卤原子(向葡萄糖的异头碳上导入)的酰卤容易获得的情况下，可以使该酰卤与D-葡萄糖或低级烷基-D-葡萄糖苷在催化量的路易斯酸性金属卤化物的存在下反应。
此外，在本发明的反应中，能够将向葡萄糖的羟基中导入的酰基和向葡萄糖的异头碳上导入的卤原子任意组合，这种情况下，可以在路易斯酸催化剂及相转移催化剂共存的条件下、使具有所期望的酰基的由羧酸(IV)衍生的反应性衍生物和具有所期望的卤原子X的金属卤化物MX与D-葡萄糖或低级烷基-D-葡萄糖苷反应。
作为溶剂，只要是不对反应造成不良影响的溶剂即可，例如可合适地使用乙腈、醚类(例如四氢呋喃、二乙醚、二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷)、烃类(例如甲苯、二甲苯、苯)、卤代烃类(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、氯苯)或它们的混合溶剂，优选为卤代烃类，尤其优选为二氯甲烷。
作为反应温度，通常可以从0～110℃中任意选择，室温～40℃是适合的。作为反应时间，可根据反应条件进行适当调整。
需要说明的是，羧酸(IV)可以以商业方式获得，或者可以利用对于本领域技术人员而言公知的方法容易地进行制备。由羧酸(IV)衍生的反应性衍生物也可以利用常用方法进行制造。
如上所述得到的α-卤代四酰基葡萄糖(III)可以以游离的状态或作为其盐而被分离、纯化。可通过常用的成盐处理来形成盐。分离纯化可以利用萃取、浓缩、结晶化、过滤、重结晶、各种色谱法等有机合成化学中公知的惯用方法实施。
可以利用已知方法由通过上述工序得到的α-卤代四酰基葡萄糖(III)来制造式(I)表示的坎格列净或其药理上可允许的盐。作为已知方法，例如可举出专利文献2(WO2011/047113)记载的方法。如下式所示，使如上所述制造的通式(III)表示的α-卤代四酰基葡萄糖和苷元(aglycone)的碘化物(VI)进行C-糖基化反应，然后将所得化合物(II)的羟基上的酰基除去，由此可制造式(I)表示的目标化合物(坎格列净，Canagliflozin)。
即，使用烷基锂(例如正己基锂等)，对式(VI)表示的化合物进行卤素－金属交换反应，转化为式(VII)表示的化合物后，使其与锌盐(例如溴化锌)作用，通过金属转移反应(transmetallation)得到式(VIII)表示的化合物，将所得的式(VIII)表示的化合物与α-卤代四酰基葡萄糖(III)偶联，由此可得到通式(II)表示的化合物。从所得的通式(II)表示的化合物中，例如使用碱除去酰基R-C(＝O)-，然后根据需要制成药理上可允许的盐(例如，水合物、半水合物)，由此可得到式(I)表示的坎格列净或其药理上可允许的盐。
(式(II)中的符号具有与上文所述相同的含义。)
此外，也可以利用专利文献3(WO2012/140120)记载的方法来制造坎格列净。
即，在烃类溶剂(例如甲苯等)中，在烷基锂(例如正丁基锂等)和锌盐(例如溴化锌等)的混合物中对式(VI)表示的化合物进行处理，使其转化为式(VII)表示的化合物，然后添加醚类溶剂(例如二丁醚等)，得到式(VIII)表示的化合物，将所得的式(VIII)表示的化合物与α-卤代四酰基葡萄糖(III)偶联，由此可得到通式(II)表示的化合物。从所得的式(II)表示的化合物中，例如使用碱除去酰基R-C(＝O)-，进而根据期望制成其药理上可允许的盐(例如，水合物、半水合物)，由此能够制造式(I)表示的坎格列净或其药理上可允许的盐。
(式(II)中的符号具有与上文所述相同的含义。)
此外，例如，按照非专利文献1(Organic Letters，2012年，第14卷，第6期，p.1480～1483)记载的方法也能够制造坎格列净。即，例如使用正丁基锂，对化合物(VI)进行卤素－金属交换反应，将其转化为化合物(VII)后，使其与例如溴化锌·溴化锂作用，通过金属转移反应得到化合物(VIII)，将所得的化合物(VIII)与α-卤代四酰基葡萄糖(III)偶联，由此可得到化合物(II)。从所得的化合物(II)中，例如使用碱除去酰基R-C(＝O)-，进而根据期望制成其药理上可允许的盐，由此能够得到坎格列净(I)或其药理上可允许的盐。
此外，可以按照非专利文献1(Organic Letters，2012年，第14卷，第6期，p.1480～1483)记载的方法来制造达格列净(Dapagliflozin)。即，使下式化合物与例如二正丁基正己基镁锂(lithium di-n-butyl-n-hexyl magnesiate)反应后，使用溴化锌·溴化锂进行处理，然后与α-卤代四酰基葡萄糖(III)偶联，利用碱从所得的化合物中除去酰基R-C(＝O)-，由此可以得到达格列净。
进而，在本发明中，作为上文详述的制造方法中的原料化合物，无论使用D-葡萄糖还是使用低级烷基-D-葡萄糖苷，均能够合适地制造作为目标的α-卤代四酰基葡萄糖(III)。
尤其是在使用低级烷基-D-葡萄糖苷(例如甲基-α-D-葡萄糖苷或乙基-α-D-葡萄糖苷)作为原料时，优选使用酰卤(例如特戊酰溴)和卤化锌(例如溴化锌)来制造α-卤代四酰基葡萄糖(III)。
在本说明书中，对于各缩写而言，“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“Ph”表示苯基，“Ac”表示乙酰基，“t-Bu”表示叔丁基。
式(I)的化合物包括其药理上可允许的分子内盐、水合物(包含1/2水合物)、溶剂合物、多晶型的化合物。作为药理上可允许的盐，例如可举出与锂、钠或钾等碱金属形成的盐；与钙或镁等碱土金属形成的盐；与锌或铝形成的盐；与有机碱形成的盐，所述有机碱例如为铵、胆碱、二乙醇胺、赖氨酸、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、三(羟甲基)氨基甲烷、N-甲基葡萄糖胺、三乙醇胺及脱氢枞胺(dehydroabietylamine)；与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸形成的盐；或与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸等有机酸形成的盐；或与天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的盐等。
此外，在本说明书及权利要求书中，D-葡萄糖包括α-D-葡萄糖和β-D-葡萄糖两者，此外，低级烷基-D-葡萄糖苷包括低级烷基-α-D-葡萄糖苷和低级烷基-β-D-葡萄糖苷两者。
实施例
以下，举出实施例来进一步具体说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。
[实施例1]
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-溴-6-(乙酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的制造
向乙酰溴(5.52g，44.90mmol)、溴化锌(255.3mg，1.13mmol)及二氯甲烷(10ml)的混合物中加入D-葡萄糖(1.00g，5.55mmol)，于室温搅拌26小时。在冰冷下，用水和乙酸乙酯对反应混合物进行萃取洗涤，然后用10％的碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，使用硫酸镁干燥，过滤后进行浓缩。利用异丙醚对浓缩残渣进行重结晶，得到了作为无色晶体的标题化合物(1.42g，收率62％)。
[实施例2]
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-氯-6-(苯甲酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三苯甲酸酯的制造
向苯甲酰氯(7.84g，55.77mmol)、D-葡萄糖(1.00g，5.55mmol)及二氯甲烷(10ml)的混合物中加入氯化锌(164.7mg，1.21mmol)，在冰冷下搅拌18小时。升温至室温后，进一步搅拌26小时。升温至40℃并搅拌2小时后，在冰冷下用水洗涤反应混合物。用10％的碳酸氢钠水溶液将所得的有机层洗涤2次，使用硫酸镁干燥。进一步用水洗涤后，加入10％的碳酸氢钠水溶液，于40℃搅拌13.5小时。使用硫酸镁对分液后的有机层进行干燥，过滤后进行浓缩。利用柱色谱法(SH硅胶，己烷/乙酸乙酯)对浓缩残渣进行纯化，得到标题化合物(2.93g，收率86％)。
[实施例3]
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-溴-6-(苯甲酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三苯甲酸酯的合成
在冰冷下，向苯甲酰溴(10.30g，55.67mmol)、溴化锌(252.2mg，1.12mmol)及二氯甲烷(10ml)的混合物中加入D-葡萄糖(1.01g，5.61mmol)，于室温搅拌4天。在冰冷下，使用水和二氯甲烷对反应混合物进行萃取洗涤，用10％的碳酸氢钠水溶液将有机层洗涤2次。使用硫酸镁对所得的有机层进行干燥，过滤后进行浓缩。利用柱色谱法(SH硅胶，己烷/乙酸乙酯)对浓缩残渣进行纯化，得到标题化合物(2.34g，收率64％)。
[实施例4]
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-氯-6-(特戊酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三(2,2-二甲基丙酸酯)的制造
向特戊酰氯(5.32g，44.12mmol)、氯化锌(150.8mg，1.11mmol)及二氯甲烷(10ml)的混合物中加入D-葡萄糖(1.01g，5.61mmol)，于室温搅拌19小时。用水洗涤反应混合物，用硫酸镁对有机层进行干燥，过滤后进行浓缩。利用硅胶柱色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯)对浓缩残渣进行纯化，以晶体形态得到了标题化合物(2.03g，收率68％)。
[实施例5]
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-溴-6-(特戊酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三(2,2-二甲基丙酸酯)的制造
将特戊酰氯(5.52g，45.78mmol)、溴化三甲基硅烷(6.12g，39.98mmol)及二氯甲烷(10ml)的混合物在冰冷下搅拌2小时后，加入溴化锌(II)(257.8mg，1.14mmol)及D-葡萄糖(1g，5.55mmol)，升温至室温，进一步进行搅拌。从反应开始起18.5小时后，确认到反应结束。在室温下，用水洗涤反应混合物，从有机层取样，制备试样溶液，利用HPLC进行分析。
HPLC测定条件
色谱柱：Cadenza CD-C18(25cm×4.6mm，3μm)
流动相：流动相A：纯化水，流动相B：乙腈
柱温：40℃
流量：1,0ml/min
检测波长：210nm
试样溶液的制备：量取样品(约280mg)至容量瓶中，用90％乙腈溶液稀释
标题化合物的保留时间为27分钟。利用下式计算出收率。
收率(％)＝[α-卤代四酰基物的面积]/A/B×C/[α-卤代四酰基物的分子量]/[使用的D-葡萄糖的物质的量]×100
A：α-卤代四酰基物标准溶液的HPLC面积相对于溶液浓度的比例(area/(g/L))
B：试样溶液浓度(g/L)
C：反应溶液的总量(g)
计算出的收率为67％。
[实施例6]
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-溴-6-(特戊酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三(2,2-二甲基丙酸酯)的制造
将特戊酰氯(5.21g，43.21mmol)、溴化三甲基硅烷(6.9g，45.07mmol)及二氯甲烷(10ml)的混合物搅拌2小时后，加入溴化铋(III)(519.6mg，1.16mmol)及D-葡萄糖(1g，5.55mmol)，进一步进行搅拌。从反应开始起17.5小时后，确认到反应结束。在冰冷下，用水洗涤反应混合物，从有机层取样。与实施例5同样地进行HPLC分析，对目标化合物进行鉴定及定量。计算出的收率为68％。
[实施例7]
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-溴-6-(特戊酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三(2,2-二甲基丙酸酯)的制造
将特戊酰氯(5.45g，45.19mmol)、溴化三甲基硅烷(6.9g，45.07mmol)及二氯甲烷(10ml)的混合物搅拌2小时后，加入溴化钴(II)(250.4mg，1.14mmol)及D-葡萄糖(1g，5.55mmol)，进一步进行搅拌。从反应开始起40小时后，确认到反应结束。在冰冷下，依次用水、10％的碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，对有机层进行取样。与实施例5同样地进行HPLC分析，对目标化合物进行鉴定及定量。计算出的收率为49％。
[实施例8]
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-溴-6-(特戊酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三(2,2-二甲基丙酸酯)的制造
于0℃，在搅拌下经30分钟向特戊酸(4.53g，44.36mmol)、N-甲基吡咯烷酮(53.5μL，0.55mmol)及二氯甲烷(10ml)的混合物中滴入亚硫酰溴(9.39g，45.17mmol)。于室温搅拌2小时后，加入溴化锌(252.1mg，1.12mmol)及D-葡萄糖(1g，5.55mmol)，进一步进行搅拌。从反应开始起22.5小时后，确认到反应结束。依次用水、10％的碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，从得到的有机层取样。与实施例5同样地进行HPLC分析，对目标化合物进行鉴定及定量。计算出的收率为49％。
[实施例9]
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-溴-6-(特戊酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三(2,2-二甲基丙酸酯)的制造
将特戊酰氯(4.39g，36.1mmol)、溴化钠(5.00g，45.78mmol)、15-冠醚-5(132.3mg，0.56mmol)及二氯甲烷(10ml)的混合物于40℃搅拌3.5小时后，加入溴化锌(II)(265.3mg，1.14mmol)及D-葡萄糖(1g，5.55mmol)，于40℃进一步进行搅拌。从反应开始起20小时后，在室温下，依次用水、10％的碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，从有机层取样。与实施例5同样地进行HPLC分析，对目标化合物进行鉴定及定量。计算出的收率为72％。
[实施例10]
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-溴-6-(特戊酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三(2,2-二甲基丙酸酯)的制造
将溴化锂(34.89g，401.69mmol)、特戊酰氯(40.36g，334.74mmol)及二氯甲烷(120ml)的混合物在氮气流下搅拌5小时。将反应混合物过滤，用二氯甲烷(80ml)进行洗涤，得到特戊酰溴的二氯甲烷溶液。
向溴化锌(2.32g，10.3mmol)和甲基-α-D-葡萄糖苷(10.0g，51.5mmol)中加入上述得到的特戊酰溴的二氯甲烷溶液(全部量)，于40℃搅拌5小时。恢复至室温后，用水和10％的碳酸钠水溶液洗涤，进行浓缩。利用丙酮-水对浓缩残渣进行重结晶，得到无色晶体形态的标题化合物(24.8g，收率83％)。
[实施例11]
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-溴-6-(特戊酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三(2,2-二甲基丙酸酯)的制造
将特戊酰氯(8.27g，68.6mmol)、溴化钠(8.71g，84.7mmol)、15-冠醚-5(0.227g，1.03mmol)及二氯甲烷(40ml)的混合物于40℃搅拌1小时后，加入溴化锌(II)(0.47g，2.09mmol)及甲基-α-D-葡萄糖苷(2g，10.3mmol)，于40℃进一步进行搅拌。从反应开始起23小时后，在室温下，用水及10％的碳酸钠水溶液洗涤反应混合物，从有机层取样。与实施例5同样地进行HPLC分析，对目标化合物进行鉴定及定量。计算出的收率为65％。
[实施例12]
(2R,3R,4S,5R,6R)-2-溴-6-(特戊酰氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三(2,2-二甲基丙酸酯)的制造
将溴化钠(4.11g，39.9mmol)、15-冠醚-5(95μL，0.48mmol)及二氯甲烷(20ml)的混合物于40℃搅拌2.5小时后，加入特戊酰氯(3.80g，31.5mmol)、溴化锌(II)(236.6mg，1.05mmol)及乙基-α-D-葡萄糖苷(1.01g，4.85mmol)，于40℃进一步进行搅拌。从反应开始起40.5小时后，在室温下，依次用水、10％的碳酸钠水溶液洗涤反应混合物，从有机层取样。与实施例5同样地进行HPLC分析，对目标化合物进行鉴定及定量。计算出的收率为58％。
产业上的可利用性
根据本发明的制造方法，能够在工业上有利地高效制造可用作医药合成中间体等的α-卤代四酰基葡萄糖。此外，能够在工业上有利地高效制造可用作医药等的坎格列净或其盐。

Claims (6)

1.通式(III)表示的α-卤代四酰基葡萄糖的制造方法，其中，
在催化量的选自溴化锌、溴化钴及溴化铋中的路易斯酸性金属溴化物的存在下，使C1-6烷基-D-葡萄糖苷与通式(V)表示的酰卤反应，
式(V)中，R表示任选被取代的C1-6烷基或任选被取代的芳基，X表示卤原子，
式(III)中，符号具有与上述相同的含义。
2.如权利要求1所述的制造方法，其中，相对于1摩尔的C1-6烷基-D-葡萄糖苷，使用0.1～1摩尔的选自溴化锌、溴化钴及溴化铋中的路易斯酸性金属溴化物。
3.如权利要求2所述的制造方法，其中，R为任选被取代的甲基、叔丁基或任选被取代的苯基。
4.如权利要求1或2所述的制造方法，其中，R为叔丁基，X为氯原子或溴原子。
5.如权利要求1或2所述的制造方法，其中，路易斯酸性金属溴化物为溴化锌。
6.如权利要求1或2所述的制造方法，其中，酰卤(V)为特戊酰溴。
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