JP6731477B2 - ヌクレオシドホスホルアミダート系プロドラッグの製造方法及びその中間体 - Google Patents

Description

本発明は医薬技術分野に関し、具体的にはヌクレオシドホスホルアミダート系プロドラッグの製造方法及びその中間体に関する。

ＮＵＣ‐１０３１は、ＮｕＣａｎａ ＢｉｏＭｅｄ会社によって開発されたゲムシタビンプロドラッグであり、末期固形腫瘍、膵臓癌、乳癌などの癌の治療薬として、現在、第２相臨床試験中である。ＮＵＣ‐１０３１はＣＡＳが８４０５０６‐２９‐８であり、下記の式１で表される構造を有する。下記式で表されるＲ_p‐１とＳ_p‐１は、それぞれＮＵＣ‐１０３１のＰのエナンチオマーである。

ＷＯ２００５０１２３２７の明細書第７０頁には、ＮＵＣ‐１０３１の具体的な構造及び製造方法が記載されている。具体的には、溶媒としてＴＨＦ／ピリジンを用いて、ＮＭＩの存在下で、ゲムシタビンとベンジル−（ベンゾイル−Ｌ−アラニン）−クロロホスフェートを１：３のモル比で２時間反応させて粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）で溶出することで、泡状固体ＮＵＣ‐１０３１を得たが、収率は僅か１６％であった。

ＷＯ２０１４０７６４９０Ａ１には、下記のＮＵＣ‐１０３１の製造方法が記載されている。

３’−Ｂｏｃ保護ゲムシタビン（１００ｍｇ）を２モル当量のフェニル（ベンジル−Ｌアラニン）クロロホスフェート（１５０ｍｇ）と反応させ、０．５モル当量のトリス（アセチルアセトナト）鉄（５６ｍｇ）を触媒として、１．５モル当量のＤＩＰＥＡ（５５μＬ）を塩基として、１０ｍｌのＴＨＦを反応溶媒として用いて、窒素雰囲気下、室温で２４時間反応させ、収率は４５％であり、異性体Ｒ_P：Ｓ_Pは３：１であった。

Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＰｒｏＴｉｄｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ：Ａ Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｔｈｅ Ｋｅｙ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ Ｌｅａｄｓ ｔｏ ａ Ｎｅｗ Ａｇｅｎｔ（ＮＵＣ‐１０３１）ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌｕｍｅ ５７、Ｉｓｓｕｅ ４、Ｐａｇｅｓ １５３１‐１５４２）という文献には、ジクロロメタンを溶媒として用いて、ＴＦＡの存在下で下記の式の化合物５ｆからヒドロキシ保護基を脱離させ、最後にシリカゲルカラムで精製してＮＵＣ−１０３１を作製する方法が記載され、収率は７０％であり、異性体の含有量はそれぞれ４８％、５２％であった。

これまでの先行技術には、ＮＵＣ‐１０３１の単一異性体の製造方法に関する報告はなかった。ＮＵＣ‐１０３１の分子構造中のキラルＰの２つのエナンチオマーは構造が非常に類似し、極性が非常に近いので、高純度の単一異性体をＮＵＣ−１０３１異性体混合物から単離することは非常に困難になり、特に精製プロセスにおいて純度と収率を両立させることはさらに困難である。本発明者らは、当業界の通常の晶析、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、Ｃ１８結合シリカの逆相分取クロマトグラフィー、球状シリカゲルの順相分取クロマトグラフィー、キラルカラム分離などの種々の方法によってＮＵＣ−１０３１異性体を分離しようと試みたが、いずれも、９０％以上の純度を有する単一異性体を単離することはできなかった。

当業界で公知されているように、通常、異性体混合物である化合物を薬物として使用する場合、エナンチオマーの立体配置と薬理学の関係は、以下のように分けることができる。（１）薬物の薬理学的効果は、完全に、又は主として、エナンチオマーのうちの１つによりもたらされる。例えば、（Ｓ）−ナプロキセンは、Ｒ異性体より３５倍も強力な鎮痛効果を有する。（２）２つの異性体は全く反対の薬理学的効果を有する。例えば、ピケナドールの右旋性異性体はオピオイド受容体のアゴニストであるが、その左旋性異性体はオピオイド受容体のアンタゴニストである。（３）異性体の１つは重篤な有害反応を有する。例えば、駆虫薬であるテトライミダゾールの嘔吐反応はそのＤ−体によりもたらされる。（４）薬理学的効果の一つは、高い立体選択性を有するが、他の薬理学的効果は、立体選択性が低いか、又は立体選択性を有しない。例えば、鎮咳薬であるメトルファンの中毒性は主にそのＬ−体によりもたらされるが、鎮咳効果は両方の強さが同等である。（５）２つのエナンチオマーは薬理学的効果は異なるが、薬物に併用したほうが有利である。例えば、抗高血圧薬であるネビボロールのＤ−体はβ受容体遮断薬であり、Ｌ−体は末梢血管の抵抗を低減でき、そして心臓への保護効果がある。

ＮＵＣ‐１０３１から単一異性体（Ｒ_P‐１）又は（Ｓ_P‐１）を単離し、それらの生物学的活性を別々に研究し、ＮＵＣ‐１０３１の薬理学的効果、毒性や副作用又は有害反応を検討することにより、より良い活性、より小さな毒性や副作用を有する同じような薬物を開発することは非常に重要である。臨床研究のニーズを満足できる高純度の単一異性体（Ｒ_P‐１）又は（Ｓ_P‐１）の製造は現在でも、当業界で早急な解決が望まれている課題である。

上述した課題を解決するために、本発明は高純度の化合物Ｓ_P‐１と化合物Ｒ_P‐１の製造方法を提供する。

まず、本発明は、化合物Ｓ_P‐１の製造方法を提供する。

この方法では、化合物６１５０１ｃと化合物６１５０１ｂを反応させて、化合物６１５０１ａを得ることを含む。
式中、ＲはＨ又はヒドロキシ保護基であり、Ｌは脱離基であり、
ＲがＨでない場合、化合物６１５０１ａのヒドロキシ保護基を脱離させることで、化合物Ｓ_P‐１を得てもよい。

好ましくは、Ｌはハロゲン、アリールオキシ、ベンゼンスルホネート基、カンファースルホネート基、又は少なくとも１つの電子求引基で置換されたアリールオキシである。より好ましくは、前記電子求引基は、ニトロ基又はハロゲンである。さらに好ましくは、Ｌは、ニトロフェノキシ、ｐ−クロロフェノキシ、ｏ−クロロフェノキシ、２，４‐ジニトロフェノキシ、又は、ペンタフルオロフェノキシである。

上記方法において、好ましくは、ヒドロキシ保護基Ｒは、シリル、アルキル又は置換アルキル、アシル又は置換アシル、アルコキシカルボニル又は置換アルコキシカルボニルである。さらに、前記ヒドロキシ保護基Ｒは、テトラヒドロピラニル、ベンジル、ｐ−メチルベンジル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９‐フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ジメチルｔｅｒｔ−ブチルシリル、トリメチルシリル又はジメチルフェニルシリルである。

上記方法において、好ましくは、ＲはＨ又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、Ｌはペンタフルオロフェノキシである。

ＲがＨである場合、化合物Ｓ_P‐１の製造方法は、

（１）化合物６１５０１ｃ（Ｒ＝Ｈ）と化合物６１５０１ｂを反応させ、化合物Ｓ_P‐１を得ることを含む。
式中、Ｌはアリールオキシ、ベンゼンスルホネート基、カンファースルホネート基、又は少なくとも１つの電子求引基で置換されたアリールオキシである。

さらに、化合物Ｓ_P‐１をクロマトグラフィー、抽出または晶析等の手法により処理し、精製したＳ_P‐１を得ることを含んでもよい。

Ｒがヒドロキシ保護基である場合、化合物Ｓ_P‐１の製造方法は、

（１）化合物６１５０１ｃ（Ｒがヒドロキシ保護基である）と化合物６１５０１ｂを反応させ、化合物６１５０１ａを得ることと、
（２）化合物６１５０１ａのヒドロキシ保護基を脱離させ、化合物Ｓ_P‐１を得ることとを含む。

さらに、化合物Ｓ_P‐１をクロマトグラフィー、抽出または晶析等の手法により処理し、精製したＳ_P‐１を得ることを含んでもよい。

式中、Ｌはアリールオキシ、ベンゼンスルホネート基、カンファースルホネート基、又は少なくとも１つの電子求引基で置換されたアリールオキシである。

上記「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシル基と結合してエステル、シリルエーテル、アルキルエーテルを形成できる基を意味し、シリル、アルキル又は置換アルキル、アシル又は置換アシルを含む。例えば、ヒドロキシル基と結合してエステルを形成できるヒドロキシ保護基としては、例えばホルミル、アセチル、クロロアセチル、ブチリル、プロピオニル等のＣ_1~6アルキルカルボニル；例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９‐フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等の置換カルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。上記シリルエーテルを形成するヒドロキシ保護基としては、トリフルオロメチルシリル、トリメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジメチルｔｅｒｔ−ブチルシリル等が挙げられるが、これらに限定されない。上記ヒドロキシル基とアルキルエーテルを形成できるヒドロキシ保護基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のＣ_1~6アルキル；例えばベンジル、ｐ−メチルベンジル、トリフェニルメチル、テトラヒドロピラニルのような置換Ｃ_1~6アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。

上記方法において、当業界の一般的なヒドロキシ保護基の脱離方法により、化合物６１５０１ａの保護基Ｒを脱離させ、化合物Ｓ_P‐１を得る。例えば、Ｒがベンジルまたは置換ベンジルである場合、Ｐｂ‐Ｃ／Ｈ₂接触水素化の方法により保護基を脱離させることができ、反応溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール、トルエン又はヘキサン等であることが好ましい。Ｒがアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル）である場合、好ましくは、酸性条件下の有機溶媒中（例えば、ＨＣｌ‐ＭｅＯＨ、ＨＣｌ‐ジオキサン系、又はＡｃＯＨ‐ＴＨＦ系）で、保護基であるアルキルシリルを脱離させるか、又はフッ化テトラアルキルアンモニウムにより脱離させる。Ｒがアルキルアシル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル等）である場合、酸性または塩基性条件下で加水分解して脱離させることができ、例えばナトリウムメトキシドの条件下で、メタノールを溶媒として用いて室温で撹拌することにより、かかるアルキルアシルを脱離させることができる。

上記方法において、より好ましくは、ヒドロキシ保護基Ｒはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。好ましくは、窒素雰囲気下、化合物６１５０１ａを適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、酢酸エチル）及び適切な温度（例えば、‐１０℃〜５℃、好ましくは０℃）条件において、酸（例えば、トリフルオロ酢酸、塩化水素／酢酸エチル）に接触させてヒドロキシ保護基を脱離させ、反応終了後、弱塩基性水溶液（例えば、飽和重炭酸ナトリウム溶液）及び有機溶媒（例えば、酢酸エチル）を加え、有機層を分離し、濃縮、乾燥させて、粗化合物Ｓ_P‐１を得る。さらに好ましくは、上述の粗生成物を精製し、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより（ジクロロメタン‐メタノールを溶離液として用い）、高純度の化合物Ｓ_P‐１を作製する。

上記方法において、化合物６１５０１ｂは下記のものである。

式中、Ｌはアリールオキシ、ベンゼンスルホネート基、カンファースルホネート基、又は少なくとも１つの電子求引基で置換されたアリールオキシである。好ましくは、前記電子求引基はニトロ基又はハロゲンである。

さらに好ましくは、Ｌはニトロフェノキシ、ｐ−クロロフェノキシ、ｏ−クロロフェノキシ、２，４‐ジニトロフェノキシ又はペンタフルオロフェノキシである。

上記化合物Ｓ_P‐１の製造方法では、より好ましくは、ＲはＨ又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、Ｌはペンタフルオロフェノキシである。

別の側面として、本発明は、上述したいずれかの方法により得られた組成物をさらに提供し、前記組成物は前記組成物の約９５重量％以上の量の化合物Ｓ_P‐１を含む。

さらに、本発明は、上述したいずれかの方法により得られた組成物をさらに提供し、前記組成物は前記組成物の約９９重量％以上の量の化合物Ｓ_P‐１を含む。

別の側面として、本発明は化合物Ｒ_P‐１の製造方法をさらに提供する。
この方法では、化合物６１５０１ｃを化合物６１５０１ｅと反応させ、化合物６１５０２ａを得ることを含む。
式中、ＲはＨ又はヒドロキシ保護基であり、Ｌはアリールオキシ、ベンゼンスルホネート基、カンファースルホネート基、又は少なくとも１つの電子求引基で置換されたアリールオキシである。
必要に応じて、化合物６１５０２ａのヒドロキシ保護基を脱離させ、化合物Ｒ_P‐１を得る。

ＲがＨである場合、化合物Ｒ_P‐１の製造方法は、
化合物６１５０１ｃ（Ｒ＝Ｈ）を化合物６１５０１ｅと反応させ、化合物Ｒ_P‐１（化合物６１５０２ａ、Ｒ＝Ｈの場合）を得ることを含む。式中、Ｌはアリールオキシ、ベンゼンスルホネート基、カンファースルホネート基、又は少なくとも１つの電子求引基で置換されたアリールオキシである。

さらに、化合物Ｒ_P‐１をクロマトグラフィー、抽出または晶析等の手法により処理し、精製したＲ_P‐１を得ることを含んでもよい。

Ｒがヒドロキシ保護基である場合、化合物Ｒ_P‐１の製造方法は、
（１）化合物６１５０１ｃ（Ｒがヒドロキシ保護基である）を化合物６１５０１ｅと反応させ、化合物６１５０２ａを得ることと、
（２）化合物６１５０２ａのヒドロキシ保護基を脱離させ、化合物Ｒ_P‐１を得ることとを含む。
さらに、化合物Ｒ _P‐１をクロマトグラフィー、抽出または晶析等の手法により処理し、精製したＲ_P‐１を得ることを含んでもよい。

式中、Ｌはアリールオキシ、ベンゼンスルホネート基、カンファースルホネート基、又は少なくとも１つの電子求引基で置換されたアリールオキシである。

上記「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシル基と結合してエステル、シリルエーテル、アルキルエーテルを生成できる基を意味し、シリル、アルキル又は置換アルキル、アシル又は置換アシルを含む。例えば、ヒドロキシル基と結合してエステルを生成できるヒドロキシ保護基としては、例えばホルミル、アセチル、クロロアセチル、ブチリル、プロピオニル等のＣ１〜６アルキルカルボニル；例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９‐フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）等の置換カルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。上記シリルエーテルを形成するヒドロキシ保護基としては、トリフルオロメチルシリル、トリメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジメチルｔｅｒｔ−ブチルシリル等が挙げられるが、これらに限定されない。上記ヒドロキシル基とアルキルエーテルを形成できるヒドロキシ保護基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のＣ１〜６アルキル；例えばベンジル、ｐ−メチルベンジル、トリフェニルメチル、テトラヒドロピラニルのような置換Ｃ１〜６アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。

上記方法において、当業界の一般的なヒドロキシ保護基の脱離方法により、化合物６１５０２ａの保護基Ｒを脱離させ、化合物Ｒ_P‐１を得る。例えば、Ｒがベンジルまたは置換ベンジルである場合、Ｐｂ‐Ｃ／Ｈ₂接触水素化の方法により保護基を脱離させることができ、反応溶媒は好ましくはＴＨＦ、メタノール、トルエン又はヘキサン等である。Ｒがアルキルシリル（例えばトリメチルシリル）である場合、好ましくは酸性条件下の有機溶媒中（例えばＨＣｌ‐ＭｅＯＨ、ＨＣｌ‐ジオキサン系、又はＡｃＯＨ‐ＴＨＦ系）で、保護基であるアルキルシリルを脱離させるか、又はフッ化テトラアルキルアンモニウムにより脱離させる。Ｒがアルキルアシル（例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル等）である場合、酸性または塩基性条件下で加水分解して脱離させることができ、例えばナトリウムメトキシド条件下で、メタノールを溶媒として用いて室温で撹拌することにより、かかるアルキルアシルを脱離させることができる。

上記方法において、より好ましくは、ヒドロキシ保護基Ｒはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。好ましくは、窒素雰囲気下、化合物６１５０２ａを適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、酢酸エチル）及び適切な温度（例えば、‐１０℃〜５℃、好ましくは０℃）条件において、酸（例えば、トリフルオロ酢酸、塩化水素／酢酸エチル）に接触させてヒドロキシ保護基を脱離させ、反応終了後、弱塩基性水溶液（例えば、飽和重炭酸ナトリウム溶液）及び有機溶媒（例えば、酢酸エチル）を加え、有機層を分離し、濃縮、乾燥させて、粗化合物Ｒ_P‐１を得る。さらに好ましくは、上述の粗生成物を精製し、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより（ジクロロメタン‐メタノールを溶離液として用い）、高純度の化合物Ｒ_P‐１を作製する。

上記方法において、化合物６１５０１ｅは下記のものである。

式中、Ｌはアリールオキシ、ベンゼンスルホネート基、カンファースルホネート基、又は少なくとも１つの電子求引基で置換されたアリールオキシである。好ましくは、前記電子求引基はニトロ基又はハロゲンである。

さらに好ましくは、Ｌはニトロフェノキシ、ｐ−クロロフェノキシ、ｏ−クロロフェノキシ、２，４‐ジニトロフェノキシ又はペンタフルオロフェノキシである。

上記化合物Ｒ_P‐１の製造方法では、より好ましくは、ＲはＨ又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、Ｌはペンタフルオロフェノキシである。

別の側面として、本発明は、上述したいずれかの方法により得られた組成物をさらに提供し、前記組成物は前記組成物の約９５重量％以上の量の化合物Ｒ_P‐１を含む。

さらに、本発明は、上述したいずれかの方法により得られた組成物をさらに提供し、前記組成物は前記組成物の約９９重量％以上の量の化合物Ｒ_P‐１を含む。

本発明において、化合物６１５０１ｃ（Ｒがヒドロキシ保護基である場合）は市販から入手できるか、又は一般的なヒドロキシ保護反応方法により作製できる。例えば、化合物６１５０１ｃ（Ｒがヒドロキシ保護基である場合）は化合物６１５０１ｄから作製できる。

ここで、Ｒのヒドロキシ保護基の種類に応じて、当業界の一般的な反応条件を選択して操作する。例えば、Ｒがシリルエーテル系保護基（トリメチルシリルエーテル、t-ブチルジメチルクロロシラン、t-ヘキシルジメチルクロロシラン等）である場合には、通常、塩基性条件下、室温で反応させる必要がある。Ｒが置換アルキル、例えばベンジル又はp-メチルベンジル等である場合には、通常、塩基性条件下で、アセトニトリル又はアセトンを溶媒として用いて、還流して反応させる必要がある。Ｒがアシル又は置換アシル（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、クロロアセチル、アセチル等）である場合には、通常、塩基性環境下、室温で反応させることで得られる。

例を挙げると、Ｒがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合、化合物６１５０１ｄを適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、イソプロパノール又はこれと水との混合溶液）中で、塩基性（例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム等）条件下でジ-tert-ブチルジカーボネートと反応させることで得られることが好ましい。

別の側面として、本発明は、
（１）化合物（ＰｈＯ）Ｐ（Ｏ）（Ｌ’）₂をアラニンベンジルエステル及び第一アルカリ成分と反応させることで、（Ｌ’）Ｐ（Ｏ）（ＰｈＯ）（Ａｌａ‐ＣＨ₂Ｐｈ）を得る工程、
（２）（Ｌ’）Ｐ（Ｏ）（ＰｈＯ）（Ａｌａ‐ＣＨ₂Ｐｈ）をフェノール及び第二アルカリ成分と反応させることで、化合物６１５０１ｂ及び６１５０１ｅを含む混合物を得る工程、及び、
（３）工程（２）における化合物６１５０１ｂ及び化合物６１５０１ｅを含む混合物を抽出処理、クロマトグラフィー処理又は晶析処理することで、化合物６１５０１ｂ又は化合物６１５０１ｅを得る工程、
を含む化合物６１５０１ｂ及び６１５０１ｅの製造方法を提供する。

式中、Ｌは脱離基であり、前記脱離基は、アリールオキシ、ベンゼンスルホネート基、カンファースルホネート基、又は少なくとも１つの電子求引基で置換されたアリールオキシを含み、Ｌ’とＬは、それぞれ独立にして、脱離基を示す。

アラニンベンジルエステルは、塩酸塩の形態も含まれ、前記第一アルカリ成分及び第二アルカリ成分は独立して有機アルカリ成分又は無機アルカリ成分から選ばれる。前記有機アルカリ成分としては、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＮＭＭ、ピリジン、ピペリジンが挙げられ、前記無機アルカリ成分としては、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム等が挙げられるが、これらに限定されない。

ここで、前記脱離基は、当業者に知られているものと同じ意味を有し（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（上級有機化学：反応、メカニズム、構造）‐第４版、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ著；１９９２、第３５１〜３５７頁）、基質分子の一部であり、かつそれに結合している基である。基質分子が置換反応（例えば、求核試薬）を受ける反応において、脱離基はその次に置換される。脱離基の例としては、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、好ましくはＣｌ、Ｂｒ又はＩ；トシレート基、メシラート基、トリフラート基、アセテート基、カンファースルホネート基、アリールオキシおよび少なくとも１つの電子求引基で置換されたアリールオキシ（例えば、p-ニトロフェノキシ、２‐クロロフェノキシ、４‐クロロフェノキシ、２、４ジニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ等）等が挙げられるが、これらに限定されない。

例を挙げると、Ｌがペンタフルオロアリールオキシである場合、化合物６１５０１ｈと化合物６１５０１ｇを塩基性条件下で反応させた後、さらに化合物６１５０１ｆと塩基性条件下で反応させることで、化合物６１５０１ｅと６１５０１ｂとの混合物が得られる。
上記工程において、好ましくは、反応を窒素雰囲気下で行い、化合物６１５０１ｈを適切な溶媒（例えば、ジクロロメタン、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジオキサン等）中に加え、適切な温度（好ましくは‐８０℃）下で、化合物６１５０１ｇ及び適切なアルカリ成分（例えば、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ‐メチルモルホリン（ＮＭＭ）、ピリジン、ピペリジン）を加え、滴下完了後、好ましくは室温で一晩反応させ、その後、反応液に化合物６１５０１ｆ及び適切なアルカリ成分（例えば、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＮＭＭ、ピリジン、ピペリジン）を加え、反応終了後、溶媒を留去し、酢酸エチル及び水により抽出して分離することで、目的化合物６１５０１ｅと６１５０１ｂの混合物が得られる。

さらに、上記方法において、工程（３）は、化合物６１５０１ｂ及び化合物６１５０１ｅの混合物を溶媒に溶解又は懸濁させ、貧溶媒を添加して晶析させることで、化合物６１５０１ｂが得られる。

本発明の好ましい一例において、晶析法により化合物６１５０１ｂを単離し、この処理は、化合物６１５０２を有機溶媒に溶かし、撹拌して溶解させる工程１と、上記溶液系に貧溶媒を滴下し、晶析させて化合物６１５０１ｂを得る工程２とを含む。

前記有機溶媒は、Ｃ_1~8アルコール、Ｃ_2~8エーテル、Ｃ_3~7ケトン、Ｃ_3~7エステル、Ｃ_1~2塩素化炭素化合物及びＣ_2~7ニトリルの少なくとも一種を含む。さらに好ましくは、前記有機溶媒は酢酸エチル、tert-ブチルメチルエーテル、イソプロパノール又はテトラヒドロフランから選ばれる。

前記貧溶媒は、Ｃ_5~12飽和炭化水素、Ｃ_6~12芳香族炭化水素及び石油エーテルの少なくとも一種を含む。さらに好ましくは、前記貧溶媒は石油エーテル又はヘキサンから選ばれる。

さらに、上記方法において、有機溶媒と貧溶媒の体積比は１：２〜１０（ｖ／ｖ）であり、好ましくは１：４〜６（ｖ／ｖ）である。化合物６１５０２と有機溶媒の使用量の比は１：１〜１０（ｗ／ｖ）であり、好ましくは１：１．２５〜２．５（ｗ／ｖ）である。

別の好ましい実施形態において、前記有機溶媒は酢酸エチルから選択され、前記貧溶媒は石油エーテルから選択される。

さらに好ましくは、上記方法において、前記晶析法は、化合物６１５０２を酢酸エチルに溶かし、室温で撹拌して溶解させる工程１と、上記溶液系に石油エーテルを滴下し、晶析させてろ過することで化合物６１５０１ｂを得る工程２を含む。好ましくは、化合物６１５０２と酢酸エチルの使用量の比は１：１．２５〜２．５（ｗ／ｖ）であり、酢酸エチルと石油エーテルの使用量の比は１：４〜６（ｖ／ｖ）である。

別の好ましい例において、撹拌溶解及び晶析の温度は１０℃〜５０℃であり、さらに好ましい温度は２５℃〜３０℃である。

さらに、上記方法において、工程（３）は、化合物６１５０１ｂ及び化合物６１５０１ｅを含む混合物を分取カラムクロマトグラフィーにより分離することで、化合物６１５０１ｅを得る。

本発明の別の好ましい例において、化合物６１５０１ｅの製造方法は、化合物６１５０２を液体クロマトグラフィーにより分離することで、化合物６１５０１ｅを得ることを含む。

好ましくは、前記液体クロマトグラフィーの移動相はメタノール‐氷酢酸／水である。

より好ましくは、前記液体クロマトグラフィーは、Ｃ₁₈、１０μｍ充填剤の分取カラムにより化合物６１５０１ｅを分取する。
さらに好ましくは、化合物６１５０２をメタノールに溶解した後、Ｃ₁₈、１０μｍ逆相充填剤に通過させ、移動相としてメタノール、５‰酢酸／水を使用し、メタノールの比率を７０％〜８５％とし、グラジエント溶離することで、化合物６１５０１ｅを得る。

さらに好ましい一例において、液体クロマトグラフィーの条件は下記の表１に示すとおりである。
表１：

本発明の別の側面として、下記化合物を提供する。

式中、Ｌ₁はアリールオキシ、ベンゼンスルホネート基、カンファースルホネート基、又は１つ以上の同一又は非同一の電子求引基により置換されたアリールオキシである。
ただし、上記化合物中のＬ₁はペンタフルオロフェノキシ化合物ではなく、かつ、化合物６１５０２‐２中のＬ₁はｐ−ニトロフェノキシではない。

さらに、本発明は下記化合物を提供する。
下記の化合物を含む。

別の側面として、本発明はさらに、Ｒ_P‐１又はＳ_P‐１を作製するための上記化合物の使用を提供する。

以下の定義及び用語は本明細書において使用され、これらの用語は当業者に周知されている。特に規定がない限り、これらの定義は、明細書および特許請求の範囲全体に共通している。化学名、一般名、および化学構造は、同じ構造を説明するために交換可能に使用される。これらの定義は、用語が単独で、または他の用語と組み合わせて使用されるか否かにかかわらず適用される。したがって、「アルキル」の定義は「アルキル」のみならず、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」等のアルキル部分にも適用される。他の記載、規定または反対の事実証明がない限り、複数の用語で表される置換基（２つ以上の用語の組み合わせにより特定される１つの置換基）と骨格構造との結合点は、当該複数の用語で表される置換基の最終用語で示すところにある。例えば、シクロアルキルアルキルという置換基は、「アルキル」部分を介して標的構造に結合される（例えば、標的構造−アルキル−シクロアルキル）。

用語「アルキル」とは、１〜３０個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖の飽和一価炭化水素残基を指す。用語「Ｃ_1~6アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含むアルキルを指す。アルキルの実例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを含む低級アルキル、又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。用語「置換アルキル」とは、ハロゲン、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよいアルキルを指す。

用語「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を指し、アルキルが上述の定義のとおりである。アルコキシは、１〜１２個の炭素原子を含むのが好ましく、１〜６個の炭素原子を含むのがさらに好ましい。好適なアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシ中のアルキルは、エーテル酸素原子を介して、隣接する部分に結合している。

用語「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」とは、塩素、臭素、ヨウ素又はフッ素原子の基を指す。塩化物、臭化物、ヨウ化物およびフッ化物は、好ましいハロゲン化物である。

用語「アリール」とは、１〜２個の芳香族環を有する置換又は非置換の芳香族、単環式又は二環式の化学的に実現可能な炭素環系を指す。アリール部分は通常、６〜１４個の炭素原子を有する。代表的な実例としては、フェニル、トリル、キシリル、ナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。炭素環部分は、ハロゲン、アルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノなどを含む１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基で置換されていてもよい。

用語「アシル」とは、カルボニル部分と非カルボニル部分を含む置換基を指す。前記カルボニル部分は、カルボニル炭素とヘテロ原子との間に二重結合を有し、前記ヘテロ原子はＯ、ＮおよびＳから選択される。前記ヘテロ原子がＮである場合、Ｎは低級アルキルで置換される。前記非カルボニル部分は、直鎖状、分岐状又は環状のＣ_1~20アルキル、Ｃ_1~10アルキル又は低級アルキルなどの直鎖状、分岐状および環状アルキル；メトキシメチルなどのアルコキシアルキル；ベンジルなどのアリールアルキル；フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキル；または、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、Ｃ_1~4アルキル若しくはＣ_1~4アルコキシ、アルキルまたはアラルキルスルホニルなどのスルホネート、例えばメチルスルホニル、モノ−、ジ−若しくはトリホスフェート、トリチル若しくはモノメトキシトリチル、置換ベンジル、トリアルキルシリル（例えば、ジメチルｔ−ブチルシリル）またはジフェニルメチルシリルにより任意に置換されたフェニルを含むアリールから選ばれる。少なくとも１つのアリールが非カルボニル部分に存在する場合、該アリールは、フェニルを含むことが好ましい。用語「置換アシル」とは、ハロゲン、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換されているアシルを指す。

用語「電子求引基」は本明細書において通常の意味を有する。電子求引基の例としては、ハロゲン、‐ＮＯ₂、‐Ｃ（Ｏ）（低級アルキル）、‐Ｃ（Ｏ）（アリール）、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ（低級アルキル）、‐Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）等が挙げられるが、これらに限定されない。

用語「Ｐ^*」は、リン原子がキラル原子であることを意味し、対応する「Ｒ」又は「Ｓ」のＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ命名を有し、これらの公知の一般的な意味を有する。

別の側面として、本発明はさらに、膵臓癌、末期固形腫瘍、卵巣腫瘍、乳癌を含む癌の治療薬を製造するための前記化合物Ｒ_P‐１、Ｓ_P‐１の使用を提供する。

本発明はさらに、前記化合物（Ｒ_P‐１）又は化合物（Ｓ_P‐１）を医薬活性成分として含むとともに、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

前記医薬組成物は、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、吸入、直腸、および局所（頬側または舌下など）の投与を含む経口または非経口の投与が可能である。

経口投与のための医薬組成物は、錠剤、カプセル、顆粒剤または懸濁剤を含む。経口投与のための錠剤は、本発明で提供する組成物を活性成分として含むとともに、１種以上の薬学的に許容される賦形剤、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味料、香味剤、着色料および防腐剤を含んでもよい。コーンスターチおよびアルギン酸が崩壊剤として使用される場合、適切な不活性希釈剤としては、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カルシウムおよびラクトースが挙げられる。結合剤としては、デンプンおよびゼラチンが挙げられる。潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。前記錠剤は、胃における吸収を遅延させるために、さらに、グリセロールモノステアレートまたはグリセロールジステアレートでコーティングしてもよい。

経口投与のためのカプセル剤としては、硬質カプセルおよび軟質カプセルが挙げられる。硬質カプセルは、活性成分としての本発明で提供する組成物と、固体希釈剤とを含む。軟質カプセルは、活性成分としての本発明で提供する医薬組成物と、水又は油（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油）を含む。

直腸投与のための坐剤は、坐剤の基剤がココアバターまたはサリチル酸塩であってもよい。

膣内投与のための製剤は、活性成分である組成物と、当業界で公知の一般的な担体とを含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーの形態である。

静脈内、腹腔内、皮下および筋肉内投与のための剤形に使用される場合、本発明で提供する組成物は通常、滅菌溶液または滅菌懸濁液であり、適切なｐＨおよび浸透圧を有する。このような製剤の調製については、当業界で公知の一般的な方法に従って調製すればよい。

前記組成物の投与量は０．１〜３００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、好ましくは０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、より好ましい適切な投与量は１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、さらに好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。好ましくは１日２回、３回、４回又は５回に分けて間隔をもって投与する。好ましくは活性成分１０〜１５００ｍｇ、さらに好ましくは活性成分２０〜１０００ｍｇ、最も好ましくは活性成分５０〜７００ｍｇを１つの投与量単位として含む。

本発明で提供する組成物は、単一異性体Ｒ_P‐１又はＳ_P‐１の含有量が高いものとして、臨床におけるＮＵＣ‐１０３１の薬理学的活性への更なる研究、今後の良好な活性および低い副作用を有する新規な抗癌剤の開発のために原料基礎を提供する。また、本発明者らは独創的に、第１段階の反応終了後から単一異性体の単離を行うため、異性体混合物及び／又はラセミ体から単一異性体を単離する従来の方法に比べて、原料を大幅に節約できる。さらに、第１段階の反応の異性体分離は、液体クロマトグラフィー又は晶析法により行うため、操作が簡便であり、従来のキラルカラムによる分離に比べて、コストを大幅に節約できる。また、本発明で提供する製造方法の全体の経路は、操作が簡単で、設備への要求が低く、高純度の製品を取得できるため、工業生産に適する。

図１は実施例３の方法により作製された化合物６１５０１ｂのＨＰＬＣ分析スペクトルを示すものである。図中、化合物６１５０１ｂのＨＰＬＣ純度は１００％であり、ピークデータは下記＜データ１＞のとおりである。 図２は実施例１０の方法により作製された化合物Ｒ_P‐１の³¹Ｐ‐ＮＭＲスペクトルを示すものである。図中、δ_Pは３．８１である。 図３は実施例２０の方法により作製された化合物Ｓ_P‐１のＨＰＬＣ分析スペクトルを示すものである。図中、化合物Ｓ_P‐１のＨＰＬＣ純度は１００％であり、ピークデータは下記＜データ２＞のとおりである。 図４は実施例２０の方法により作製された化合物Ｓ_P‐１の³¹Ｐ‐ＮＭＲスペクトルを示すものである。図中、δ_Pは３．６４である。 図５は実施例２０の方法により作製された化合物Ｓ_P‐１の¹Ｈ‐ＮＭＲを示すものである。 図６は化合物Ｓ _P ‐１単結晶のシミュレーションＸＲＰＤと単結晶の反射ＸＲＰＤとの比較を示すものである。 図７は化合物Ｓ _P ‐１単結晶の顕微鏡写真を示すものである。 図８は化合物Ｓ_P‐１単結晶のセルを示すものである。 図９は化合物Ｓ_P‐１分子の三次元構造を示すものである。 図１０は化合物Ｓ_P‐１分子の三次元構造を示すものである。

＜データ１＞

＜データ２＞

以下には、実施例により本発明の内容をさらに解釈・説明するが、これらの実施例は本発明を説明するためのものにすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。下記実施例において具体的な条件を明記しない実験方法は、通常の条件又はメーカーの推奨条件で実施する。別段の説明がない限り、すべての百分率、比率、割合又は部数は重量によるものである。

本発明における重量体積百分率の単位は、当業者に周知されているものであり、例えば、１００ｍｌの溶液中の溶質の重量を指す。別段の定義がない限り、本明細書で使用する全ての専門用語および科学用語は、当業者に周知されているものと同じ意味を有する。さらに、本明細書の記載と同様又は等価な任意の方法および材料はいずれも、本発明の方法に使用できる。本明細書に記載の好ましい実施方法および材料は、例示のためのものにすぎない。

本発明の中間体である化合物６１５０１ｅ、６１５０１ｂの純度はＨＰＬＣ法により測定する。ＨＰＬＣは、カラム：ＹＭＣ ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ １５０×４．６ｍｍ、３μｍ；移動相：４０％〜８５％メタノール、２‰リン酸／水、実行時間４６ｍｉｎ、グラジエント溶離、必要に応じて移動相の溶媒比率を調整し、１．０（ｍｌ／ｍｉｎ）の条件で行う。

本発明において、化合物Ｒ_P‐１、Ｓ_P‐１の純度はＨＰＬＣ法により測定する。ＨＰＬＣは、カラム：オクタデシルシラン結合シリカを充填剤として使用するもの（ＹＭＣ‐ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８カラム、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ ３μｍ）、移動相：０．１％リン酸‐メタノール（１０〜５０：９０〜５０）、流量１．０（ｍｌ／ｍｉｎ）、検出波長２７２ｎｍの条件で行う。

実施例１ 化合物６１５０２の作製
‐８０℃で、６１５０１ｈ ２０ｇのジクロロメタン溶液６０ｍｌに６１５０１ｇ ２０．６ｇを加え、続いてトリエチルアミン１９．３ｇのジクロロメタン希釈液２０ｍｌを加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に６１５０１ｆを加え、続いてトリエチルアミン１９．３ｇのジクロロメタン希釈液２０ｍｌを加え、混合物を室温で４ｈ撹拌した。混合物を直接脱溶媒し、残渣を酢酸エチル２００ｍｌ及び水４００ｍｌに溶解した。酢酸エチルを分離した後、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で水相を２回洗い、１回につき酢酸エチル１００ｍｌを用いた。酢酸エチル相を併合し、酢酸エチル相を食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去して、目的化合物６１５０２を得、このまま次の精製に使用した。

実施例２ 化合物６１５０１ｅの作製

化合物６１５０２ ４７ｇをメタノール４７０ｍｌに溶かし、Ｃ１８，１０μｍ充填剤の分取カラムで精製した。製造方法は下記の表１に示すとおりであり、移動相はそれぞれメタノール、５‰酢酸／水で、メタノールの比率を７０％から８５％に上昇させてグラジエント溶離を行った。
表１：製造方法
溶離液を段階的に収集し、化合物６１５０１ｅ １２ｇを得た。収率は２８％であり、ＨＰＬＣ純度は９９．８％である。

実施例３ 化合物６１５０１ｂの作製

化合物６１５０２ １２０ｇを酢酸エチル２４０ｍｌに溶かし、撹拌し続け、室温で石油エーテル７２０ｍｌを徐々に滴下し、結晶が析出した後、ろ液をろ過により除去することで、化合物６１５０１ｂ ４８．８ｇを得、収率は４０．６％であり、ＨＰＬＣ純度は１００％である（図１参照）。

実施例４ 化合物６１５０１ｃの作製

室温で化合物６１５０１ｄ ２０ｇとテトラヒドロフラン２００ｍｌ及び水１００ｍｌとの混合溶液に炭酸ナトリウム３５．４ｇを加え、続いてジ-tert-ブチルジカーボネート１７．５ｇを加え、反応終了まで室温で撹拌し続けた。酢酸エチルで混合物を３回抽出し、１回につき酢酸エチル２００ｍｌを用いた。酢酸エチルを併合し、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン（メタノールの比率を２．５％から１０％に上昇）、グラジエント溶離）により、化合物６１５０１ｃ １８ｇを得た。

実施例５ 化合物６１５０１ｃ２の作製

室温の窒素雰囲気下で、炭酸カリウム３ｇを、６１５０１ｄ １ｇ及びＢｎＢｒ １ｇを溶解したアセトニトリルに加え、反応を還流まで昇温させ、反応終了まで保温した。反応液を直接脱溶媒し、残渣を酢酸エチル５０ｍｌに溶解し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。脱溶媒した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン（メタノールの比率を２．５％から１０％に上昇）、グラジエント溶離）により、化合物６１５０１ｃ２ ９００ｍｇを得た。

実施例６ 化合物６１５０１ｃ３の作製

室温の窒素雰囲気下で、tert-ブチルジメチルクロロシラン０．８ｇを、６１５０１ｄ １ｇを溶解してなるピリジン１０ｍｌに加え、反応終了まで保温した。反応液を直接脱溶媒し、残渣を酢酸エチル５０ｍｌに溶解した後、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。脱溶媒した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン（メタノールの比率を２．５％から１０％に上昇）、グラジエント溶離）により、化合物６１５０１ｃ３ ５００ｍｇを得た。

実施例７ 化合物６１５０１ｃ４の作製

室温の窒素雰囲気下で、ＢｚＣｌ ０．８ｇを、６１５０１ｄ １ｇのピリジン１０ｍｌに加え、反応終了まで保温した。反応液を直接脱溶媒し、残渣を酢酸エチル５０ｍｌに溶解した後、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。脱溶媒した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン（メタノールの比率を２．５％から１０％に上昇）、グラジエント溶離）により、化合物６１５０１ｃ４ ６００ｍｇを得た。

実施例８ 化合物Ｒ_P‐１の作製

（１）化合物６１５０２ａ２の作製
０℃で、化合物６１５０１ｃ２ ８００ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液にtert-ブチルマグネシウムクロリド溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、６．５ｍｌ）を加え、１ｈ撹拌して反応させた後、化合物６１５０１ｅ ２ｇを加え、反応終了まで室温で撹拌し続けた。混合物に水５０ｍｌを加え、酢酸エチルにより水相を３回抽出し、１回につき酢酸エチル５０ｍｌを用いた。酢酸エチル相を併合し、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、脱溶媒した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン（メタノールの比率を２．５％から５％に上昇）、グラジエント溶離）により精製することで、化合物６１５０２ａ２ ７００ｍｇを得た。
（２）化合物Ｒ_P‐１の作製
室温で、化合物６１５０２ａ２ ５００ｍｇのメタノール溶液５ｍｌにＰｄ／Ｃ１００ｍｇを加え、反応系を水素で置換した後、圧力を０．４ｂａｒに維持し、室温で反応終了まで反応した。反応液は直接ろ過し、ろ液は脱溶媒した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン（メタノールの比率を２．５％から１０％に上昇）、グラジエント溶離）により精製することで、化合物Ｒ_P‐１ ２４０ｍｇを得、ＨＰＬＣ純度は９９．５％である。³¹Ｐ‐ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ_P３．８１．¹Ｈ‐ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ_H：７．５６、７．５２（２ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ‐６）、７．３８‐７．３３（ｍ、７Ｈ、ＡｒＨ）、７．２６‐７．１９（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、６．２５（ａｐｐａｒｅｎｔ ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ‐１’）、５．８８、５．８４（２×ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ‐５）、５．１８‐５．１２（ｍ、２Ｈ、ＯＣＨ₂Ｐｈ）、４．４９‐４．４２（ｍ、１Ｈ、Ｈ‐５’）、４．３８‐４．３１（ｍ、１Ｈ、Ｈ‐５’）、４．２５‐４．１８（ｍ、１Ｈ、Ｈ‐３’）、４．０７‐４．０１（ｍ、２Ｈ、Ｈ‐４’、ＣＨＣＨ₃）、１．３８（ａｐｐａｒｅｎｔ ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨＣＨ₃）。

実施例９ 化合物Ｒ_P‐１の作製

（１）化合物６１５０２ａ３の作製
０℃で、化合物６１５０１ｃ３ ８００ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液にtert-ブチルマグネシウムクロリド溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、７ｍｌ）を加え、１ｈ撹拌して反応させた後、化合物６１５０１ｅ ２ｇを加え、反応終了まで室温で撹拌し続けた。混合物に水５０ｍｌを加え、酢酸エチルで水相を３回抽出し、１回につき酢酸エチル５０ｍｌを用いた。酢酸エチル相を併合し、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、脱溶媒した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン（メタノールの比率を２．５％から５％に上昇）、グラジエント溶離）により精製することで、化合物６１５０２ａ３ ４００ｍｇを得た。
（２）化合物Ｒ_P‐１の作製
０℃で、化合物６１５０２ａ３ ４００ｍｇのメタノール５ｍｌ溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１ｍｌ）を加え、０℃で反応終了まで反応した。反応液を直接脱溶媒し、残渣を酢酸エチル５０ｍｌに溶解した後、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。脱溶媒した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン（メタノールの比率を２．５％から１０％に上昇）、グラジエント溶離）により精製することで、化合物Ｒ_P‐１（２００ｍｇ）を得、ＨＰＬＣ純度は９９．２％である。

実施例１０ 化合物Ｒ_P‐１の作製

（１）化合物６１５０２ａの作製
０℃で、化合物６１５０１ｃ ２ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液にtert-ブチルマグネシウムクロリド溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、１６ｍｌ）を加え、１ｈ撹拌して反応させた後、化合物６１５０１ｅ ５ｇを加え、反応終了まで室温で撹拌し続けた。混合物に水５０ｍｌを加え、酢酸エチルで水相を３回抽出し、１回につき酢酸エチル１００ｍｌを用いた。酢酸エチル相を併合し、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、脱溶媒した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：メタノール／ジクロロメタン２．５％〜５％）により精製することで、化合物６１５０２ａ ２ｇを得、収率は５５％である。
（２）化合物Ｒ_P‐１の作製
０℃で、化合物６１５０２ａ ２ｇのジクロロメタン１０ｍｌ溶液にトリフルオロ酢酸６ｍｌを加え、反応終了まで保温して撹拌した。混合物を脱溶媒した後、重炭酸ナトリウム溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチルで３回抽出し、１回につき酢酸エチル５０ｍｌを用いた。酢酸エチル相を併合し、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。脱溶媒した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン（メタノールの比率を２．５％から５％に上昇）、グラジエント溶離）により、化合物Ｒ_P‐１ ７００ｍｇを得、ＨＰＬＣ純度は９９．１％である。³¹Ｐ‐ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ_P３．８１（図２参照）である。¹Ｈ‐ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ_H：７．５６、７．５２（２ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ‐６）、７．３８‐７．３３（ｍ、７Ｈ、ＡｒＨ）、７．２６‐７．１９（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、６．２５（ａｐｐａｒｅｎｔ ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ‐１’）、５．８８、５．８４（２×ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ‐５）、５．１８‐５．１２（ｍ、２Ｈ、ＯＣＨ₂Ｐｈ）、４．４９‐４．４２（ｍ、１Ｈ、Ｈ‐５’）、４．３８‐４．３１（ｍ、１Ｈ、Ｈ‐５’）、４．２５‐４．１８（ｍ、１Ｈ、Ｈ‐３’）、４．０７‐４．０１（ｍ、２Ｈ、Ｈ‐４’、ＣＨＣＨ₃）、１．３８（ａｐｐａｒｅｎｔ ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨＣＨ₃）。

実施例１１ 化合物Ｒ_P‐１の作製

（１）化合物６１５０２ａ４の作製
０℃で化合物６１５０１ｃ４ １ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液にtert-ブチルマグネシウムクロリド溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、８ｍｌ）を加え、１ｈ撹拌して反応させた後、化合物６１５０１ｅ ２．５ｇを加え、反応終了まで室温で撹拌し続けた。混合物に水５０ｍｌを加え、酢酸エチルで水相を３回抽出し、１回につき酢酸エチル５０ｍｌを用いた。酢酸エチル相を併合し、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、脱溶媒した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン（メタノールの比率を２．５％から５％に上昇）、グラジエント溶離）により精製することで、化合物６１５０２ａ４ ９００ｍｇを得た。
（２）化合物Ｒ_P‐１の作製
室温で化合物６１５０２ａ４ ９００ｍｇのメタノール５ｍｌ溶液に７ｍｏｌ／Ｌのメタノールアンモニア溶液１．５ｍｌを加え、室温で反応終了まで反応した。反応液を直接脱溶媒し、残渣を酢酸エチル５０ｍｌに溶解し、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、脱溶媒し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン（メタノールの比率を２．５％から５％に上昇）、グラジエント溶離）により、化合物Ｒ_P‐１ ５００ｍｇを得、ＨＰＬＣ純度は９９．５％である。

実施例１２ 化合物Ｒ_P‐１の作製
（１）化合物Ｒ_P‐１の作製
０℃で、化合物６１５０１ｄ １ｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液にtert-ブチルマグネシウムクロリド溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、８ｍｌ）を加え、１ｈ撹拌して反応させた後、化合物６１５０１ｅ ２．５ｇを加え、反応終了まで室温で撹拌し続けた。混合物に水５０ｍｌを加え、酢酸エチルで水相を３回抽出し、１回につき酢酸エチル５０ｍｌを用いた。酢酸エチル相を併合し、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、脱溶媒した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン（メタノールの比率を２．５％から５％に上昇）、グラジエント溶離）により精製することで、化合物Ｒ_P‐１ ４２１ｍｇを得た。ＨＰＬＣ純度は９９．５％である。

実施例１３ 化合物６１５０２‐１ｒ及び化合物６１５０２‐１ｓの作製

‐８０℃で、６１５０１ｈ ２ｇのジクロロメタン溶液１０ｍｌに６１５０１ｇ ２．１ｇを加え、続いてトリエチルアミン２ｇのジクロロメタン希釈液５ｍｌを加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に６１５０１ｆ１、続いてトリエチルアミン２ｇ（５ｍｌジクロロメタン希釈）の溶液を加え、混合物を室温で４ｈ撹拌した。混合物を直接脱溶媒し、残渣を酢酸エチル５０ｍｌ及び水１００ｍｌに溶解した。酢酸エチルを分離した後、酢酸エチルで水相を２回洗い、１回につき酢酸エチル３０ｍｌを用いた。酢酸エチル相を併合し、酢酸エチル相を食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去して、目的化合物６１５０２‐１を得、このまま次の精製に使用した。

化合物６１５０２‐１ ８ｇをメタノール５０ｍｌに溶解し、Ｃ１８，１０μｍ充填剤の分取カラムで精製した。製造方法は下記の表１のとおりであり、移動相はそれぞれメタノール、５‰酢酸／水で、メタノールの比率を７０％から８０％に上昇させてグラジエント溶離を行った。
表１：製造方法
溶離液を段階的に収集し、化合物６１５０２‐１ｒ（１．１ｇ）、６１５０２‐１ｓ（１．３ｇ）を得た。

実施例１４ 化合物Ｒ_P‐１の作製

実施例１２の方法と同じように、化合物６１５０１ｅの代わりに、化合物６１５０２‐１ｒ又は６１５０２‐４ｒを用いて化合物Ｒ_P‐１を作製した。ＨＰＬＣ純度はそれぞれ９８．９％、９９．１％である。³¹Ｐ‐ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ_P ３．８１；¹Ｈ‐ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ_H：７．５６、７．５２（２ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ‐６）、７．３８‐７．３３（ｍ、７Ｈ、ＡｒＨ）、７．２６‐７．１９（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、６．２５（ａｐｐａｒｅｎｔ ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ‐１’）、５．８８、５．８４（２×ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ‐５）、５．１８‐５．１２（ｍ、２Ｈ、ＯＣＨ₂Ｐｈ）、４．４９‐４．４２（ｍ、１Ｈ、Ｈ‐５’）、４．３８‐４．３１（ｍ、１Ｈ、Ｈ‐５’）、４．２５‐４．１８（ｍ、１Ｈ、Ｈ‐３’）、４．０７‐４．０１（ｍ、２Ｈ、Ｈ‐４’、ＣＨＣＨ₃）、１．３８（ａｐｐａｒｅｎｔ ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨＣＨ₃）。

実施例１５ 化合物Ｓ_P‐１の作製
（１）化合物Ｓ_P‐１の作製
０℃で、化合物６１５０１ｄ（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にtert-ブチルマグネシウムクロリド溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、５ｍｌ）を加え、１ｈ撹拌して反応させた後、化合物６１５０２‐１ｓ １ｇを加え、反応終了まで室温で撹拌し続けた。混合物に水３０ｍｌを加え、酢酸エチルで水相を３回抽出し、１回につき酢酸エチル２０ｍｌを用いた。酢酸エチル相を併合し、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、脱溶媒した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン（メタノールの比率を２．５％から５％に上昇）、グラジエント溶離）により精製することで、化合物Ｓ_P‐１（１８６ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ純度は９９．４％である。³¹Ｐ‐ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ_P ３．６４；¹Ｈ‐ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ_H：７．５６、７．５２（２ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ‐６）、７．３８‐７．３３（ｍ、７Ｈ、ＡｒＨ）、７．２６‐７．１９（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、６．２５（ａｐｐａｒｅｎｔ ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ‐１’）、５．８８、５．８４（２×ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ‐５）、５．１８‐５．１２（ｍ、２Ｈ、ＯＣＨ₂Ｐｈ）、４．４９‐４．４２（ｍ、１Ｈ、Ｈ‐５’）、４．３８‐４．３１（ｍ、１Ｈ、Ｈ‐５’）、４．２５‐４．１８（ｍ、１Ｈ、Ｈ‐３’）、４．０７‐４．０１（ｍ、２Ｈ、Ｈ‐４’、ＣＨＣＨ₃）、１．３８（ａｐｐａｒｅｎｔ ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨＣＨ₃）。

実施例１６ 化合物６１５０２‐４、化合物６１５０２‐４ｓ及び６１５０２‐４ｒの作製

‐８０℃で、６１５０１ｈ（２ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に６１５０１ｇ（２．１ｇ）を加え、続いて２ｇトリエチルアミン（５ｍｌジクロロメタン希釈）溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物に６１５０１ｆ４を加え、続いてトリエチルアミン２ｇ（５ｍｌジクロロメタン希釈）の溶液を加え、混合物を室温で４ｈ撹拌した。混合物を直接脱溶媒し、残渣を酢酸エチル５０ｍｌ及び水１００ｍｌに溶解した。酢酸エチルを分離した後、酢酸エチルで水相を２回洗い、１回につき酢酸エチル３０ｍｌを用いた。酢酸エチル相を併合し、酢酸エチル相を食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを留去して、目的化合物６１５０２‐４を得、このまま次の精製に使用した。
化合物６１５０２‐４（７．８ｇ）をメタノール５０ｍｌに溶解し、Ｃ₁₈，１０μｍ充填剤の分取カラムで精製した。製造方法は下記の表１のとおりであり、移動相はそれぞれメタノール、５‰酢酸／水で、メタノールの比率を７０％から８０に上昇させてグラジエント溶離を行った。
表１：製造方法
溶離液を段階的に収集し、化合物６１５０２‐４ｒ（１．０５ｇ）、６１５０２‐４ｓ（１．１ｇ）を得た。

実施例１７ 化合物Ｓ_P‐１の作製
（１）化合物Ｓ_P‐１の作製
０℃で、化合物６１５０１ｄ（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にtert-ブチルマグネシウムクロリド溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、５ｍｌ）を加え、１ｈ撹拌して反応させた後、化合物６１５０２‐４ｓ（１ｇ）を加え、反応終了まで室温で撹拌し続けた。混合物に水３０ｍｌを加え、酢酸エチルで水相を３回抽出し、１回につき酢酸エチル２０ｍｌを用いた。酢酸エチル相を併合し、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、脱溶媒した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン（メタノールの比率を２．５％から５％に上昇）、グラジエント溶離）により精製することで、化合物Ｓ_P‐１（２０３ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ純度は９８．３％である。³¹Ｐ‐ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ_P ３．６４；¹Ｈ‐ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ_H：７．５６、７．５２（２ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ‐６）、７．３８‐７．３３（ｍ、７Ｈ、ＡｒＨ）、７．２６‐７．１９（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、６．２５（ａｐｐａｒｅｎｔ ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ‐１’）、５．８８、５．８４（２×ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ‐５）、５．１８‐５．１２（ｍ、２Ｈ、ＯＣＨ₂Ｐｈ）、４．４９‐４．４２（ｍ、１Ｈ、Ｈ‐５’）、４．３８‐４．３１（ｍ、１Ｈ、Ｈ‐５’）、４．２５‐４．１８（ｍ、１Ｈ、Ｈ‐３’）、４．０７‐４．０１（ｍ、２Ｈ、Ｈ‐４’、ＣＨＣＨ₃）、１．３８（ａｐｐａｒｅｎｔ ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨＣＨ₃）。

実施例１８ 化合物Ｓ_P‐１の作製

（１）化合物６１５０１ａ２の作製
０℃で、化合物６１５０１ｃ２（７００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にtert-ブチルマグネシウムクロリド溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、７ｍｌ）を加え、１ｈ撹拌して反応させた後、化合物６１５０１ｂ（２ｇ）を加え、反応終了まで室温で撹拌し続けた。混合物に水５０ｍｌを加え、酢酸エチルで水相を３回抽出し、１回につき酢酸エチル５０ｍｌを用いた。酢酸エチル相を併合し、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、脱溶媒した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン（メタノールの比率を２．５％から５％に上昇）、グラジエント溶離）により精製することで、化合物６１５０１ａ ２７００ｍｇを得、収率は５５％である。
（２）化合物Ｓ_P‐１の作製
室温で、化合物６１５０１ａ２（７００ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液にＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を加え、反応系を水素で置換した後、圧力を０．４ｂａｒに維持し、室温で反応終了まで反応した。反応液は直接ろ過し、ろ液は脱溶媒した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン（メタノールの比率を２．５％から１０％に上昇）、グラジエント溶離）により精製することで、化合物Ｓ_P‐１（３５０ｍｇ）を得、ＨＰＬＣ純度は９９．３％である。³¹Ｐ‐ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ_P ３．６４．¹Ｈ‐ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ_H：７．５６、７．５２（２ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ‐６）、７．３８‐７．３３（ｍ、７Ｈ、ＡｒＨ）、７．２６‐７．１９（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、６．２５（ａｐｐａｒｅｎｔ ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ‐１’）、５．８８、５．８４（２×ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ‐５）、５．１８‐５．１２（ｍ、２Ｈ、ＯＣＨ₂Ｐｈ）、４．４９‐４．４２（ｍ、１Ｈ、Ｈ‐５’）、４．３８‐４．３１（ｍ、１Ｈ、Ｈ‐５’）、４．２５‐４．１８（ｍ、１Ｈ、Ｈ‐３’）、４．０７‐４．０１（ｍ、２Ｈ、Ｈ‐４’、ＣＨＣＨ₃）、１．３８（ａｐｐａｒｅｎｔ ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨＣＨ₃）。

実施例１９ 化合物Ｓ_P‐１の作製

（１）化合物６１５０１ａ３の作製
０℃で、化合物６１５０１ｃ３（７００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にtert-ブチルマグネシウムクロリド溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、８ｍｌ）を加え、１ｈ撹拌して反応させた後、化合物６１５０１ｂ（２ｇ）を加え、反応終了まで室温で撹拌し続けた。混合物に水５０ｍｌを加え、酢酸エチルで水相を３回抽出し、１回につき酢酸エチル５０ｍｌを用いた。酢酸エチル相を併合し、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、脱溶媒した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン（メタノールの比率を２．５％から５％に上昇）、グラジエント溶離）により精製することで、化合物６１５０１ａ ３６００ｍｇを得た。
（２）化合物Ｓ_P‐１の作製
０℃で、化合物６１５０１ａ３（６００ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１ｍｌ）を加え、０℃で反応終了まで反応した。反応液を直接脱溶媒し、残渣を酢酸エチル５０ｍｌに溶解した後、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。脱溶媒した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン（メタノールの比率を２．５％から１０％に上昇）、グラジエント溶離）により精製することで、化合物Ｓ_P‐１（３００ｍｇ）を得、ＨＰＬＣ純度は９９．５％である。³¹Ｐ‐ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ_P ３．６４．。¹Ｈ‐ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ_H：７．５６、７．５２（２ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ‐６）、７．３８‐７．３３（ｍ、７Ｈ、ＡｒＨ）、７．２６‐７．１９（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、６．２５（ａｐｐａｒｅｎｔ ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ‐１’）、５．８８、５．８４（２×ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ‐５）、５．１８‐５．１２（ｍ、２Ｈ、ＯＣＨ₂Ｐｈ）、４．４９‐４．４２（ｍ、１Ｈ、Ｈ‐５’）、４．３８‐４．３１（ｍ、１Ｈ、Ｈ‐５’）、４．２５‐４．１８（ｍ、１Ｈ、Ｈ‐３’）、４．０７‐４．０１（ｍ、２Ｈ、Ｈ‐４’、ＣＨＣＨ₃）、１．３８（ａｐｐａｒｅｎｔ ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨＣＨ₃）。

実施例２０ 化合物Ｓ_P‐１の作製

（１）化合物６１５０１ａの作製
０℃で、化合物６１５０１ｃ（２ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にtert-ブチルマグネシウムクロリド溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、１６ｍｌ）を加え、１ｈ撹拌して反応させた後、化合物６１５０１ｂ（５ｇ）を加え、室温で反応終了まで撹拌した。混合物に水５０ｍｌを加え、酢酸エチルで水相を３回抽出し、１回につき酢酸エチル１００ｍｌを用いた。酢酸エチル相を併合し、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、脱溶媒した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：メタノール／ジクロロメタン２．５％〜５％）精製し、化合物６１５０１ａ ２．８ｇを得、収率は７７％であり、ＨＰＬＣ純度は９３％である。
（２）化合物Ｓ_P‐１の作製
０℃で、化合物６１５０１ａ（２ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸６ｍｌを加え、反応終了まで保温して撹拌した。混合物を脱溶媒した後、重炭酸ナトリウム溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチルで３回抽出し、１回につき酢酸エチル５０ｍｌを用いた。酢酸エチル相を併合し、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。脱溶媒した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン（メタノールの比率を２．５％から５％に上昇）、グラジエント溶離）により、化合物Ｓ_P‐１（７００ｍｇ）を得、ＨＰＬＣ純度は１００％である（図３参照）。³¹Ｐ‐ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ_P ３．６４．（図４参照）。¹Ｈ‐ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ_H：７．５６、７．５２（２ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ‐６）、７．３８‐７．３３（ｍ、７Ｈ、ＡｒＨ）、７．２６‐７．１９（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、６．２５（ａｐｐａｒｅｎｔ ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ‐１’）、５．８８、５．８４（２×ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ‐５）、５．１８‐５．１２（ｍ、２Ｈ、ＯＣＨ₂Ｐｈ）、４．４９‐４．４２（ｍ、１Ｈ、Ｈ‐５’）、４．３８‐４．３１（ｍ、１Ｈ、Ｈ‐５’）、４．２５‐４．１８（ｍ、１Ｈ、Ｈ‐３’）、４．０７‐４．０１（ｍ、２Ｈ、Ｈ‐４’、ＣＨＣＨ₃）、１．３８（ａｐｐａｒｅｎｔ ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨＣＨ₃）（図５参照）。

実施例２１ 化合物Ｓ_P‐１の作製

（１）化合物６１５０１ａ４の作製
０℃で、化合物６１５０１ｃ４（６００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にtert-ブチルマグネシウムクロリド溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ、７ｍｌ）を加え、１ｈ撹拌して反応させた後、化合物６１５０１ｂ（１．８ｇ）を加え、反応終了まで室温で撹拌し続けた。混合物に水５０ｍｌを加え、酢酸エチルで水相を３回抽出し、１回につき酢酸エチル５０ｍｌを用いた。酢酸エチル相を併合し、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、脱溶媒した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン（メタノールの比率を２．５％から５％に上昇）、グラジエント溶離）により精製することで、化合物（６１５０１ａ４）５５０ｍｇを得た。
（２）化合物Ｓ_P‐１の作製
室温で、化合物６１５０１ａ４（５００ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に７ｍｏｌ／Ｌのメタノールアンモニア溶液１．５ｍｌを加え、室温で反応終了まで反応した。反応液を直接脱溶媒し、残渣を酢酸エチル５０ｍｌに溶解し、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、脱溶媒し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（移動相：メタノール／ジクロロメタン（メタノールの比率を２．５％から５％に上昇）、グラジエント溶離）により、化合物Ｓ_P‐１（３００ｍｇ）を得、ＨＰＬＣ純度は９９．５％である。³¹Ｐ‐ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ_P ３．６４．¹Ｈ‐ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ_H：７．５６、７．５２（２ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ‐６）、７．３８‐７．３３（ｍ、７Ｈ、ＡｒＨ）、７．２６‐７．１９（ｍ、３Ｈ、ＡｒＨ）、６．２５（ａｐｐａｒｅｎｔ ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ‐１’）、５．８８、５．８４（２×ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ、Ｈ‐５）、５．１８‐５．１２（ｍ、２Ｈ、ＯＣＨ₂Ｐｈ）、４．４９‐４．４２（ｍ、１Ｈ、Ｈ‐５’）、４．３８‐４．３１（ｍ、１Ｈ、Ｈ‐５’）、４．２５‐４．１８（ｍ、１Ｈ、Ｈ‐３’）、４．０７‐４．０１（ｍ、２Ｈ、Ｈ‐４’、ＣＨＣＨ₃）、１．３８（ａｐｐａｒｅｎｔ ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨＣＨ₃）。

実施例２２ 化合物Ｓ_P‐１の立体配置の確認
本発明の化合物Ｓ_P‐１の立体配置をさらに確認するために、発明者は本発明で提供する方法、例えば実施例１５、１７、１８〜２１の方法により得られた化合物Ｓ_P‐１の単結晶成長をした。例えば、化合物Ｓ_P‐１を溶媒、例えば低級アルコール及び水からなる溶媒に加え、系温度を３０〜５０℃から０〜５℃に徐々に降下させることで、棒状単結晶を得た。好ましくは前記低級アルコールはＣ_1~3アルコール（例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノール）であり、さらに好ましくは、前記低級アルコールはエタノールである。低級アルコールと水の使用量比は１：３（ｖ／ｖ）であることが好ましい。そして、単結晶分析を行った。

新規結晶形の鑑定に資するために、本発明はＸ線回折分析データ及これらのデータの測定条件を以下のとおり提供する。

単結晶回折データは、Ｂｕｋｅｒ Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ単結晶回折装置（Ｍｏ Ｋα、λ＝０.７１０７３）により１２３（２）Ｋにおいて取得した。

結晶形態の化合物Ｓ_P‐１の作製
実施例１５で作製された化合物Ｓ_P‐１をエタノール／水（１／３、ｖ／ｖ）系に加え、５０℃から０．０１℃／ｍｉｎの速度で５℃まで徐々に降温させ、棒状単結晶を得た（図７参照）。単結晶の反射ＸＲＰＤパターンは図６に示すとおりであり、単結晶のセルパターンは図８に示すとおりである。単結晶分析により、化合物Ｓ_P‐１分子の絶対配置が、リン原子Ｐ１（Ｓ）と、Ｃ９（Ｓ）、Ｃ１８（Ｒ）、Ｃ１９（Ｒ）、Ｃ２１（Ｒ）であると確認した（図９、１０参照）。

Claims (14)

1. 化合物６１５０１ｃと化合物６１５０１ｂを反応させ、化合物６１５０１ａを得ることを含む、化合物Ｓ_P‐１の製造方法であって、
   
   （式中、Ｒは、Ｈ又はヒドロキシ保護基であり、Ｌは脱離基である。）
   前記ＲがＨでない場合、化合物６１５０１ａのヒドロキシ保護基を脱離させることで、化合物Ｓ_P‐１を得てもよい、化合物Ｓ_P‐１の製造方法。
2. Ｌは、ハロゲン、アリールオキシ、ベンゼンスルホネート基、カンファースルホネート基、又は少なくとも１つの電子求引基で置換されたアリールオキシであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. 前記電子求引基は、ニトロ基又はハロゲンであることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
4. Ｌは、ニトロフェノキシ、ｐ−クロロフェノキシ、ｏ−クロロフェノキシ、２，４‐ジニトロフェノキシ、又は、ペンタフルオロフェノキシであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
5. 前記ヒドロキシ保護基Ｒは、シリル、アルキル又は置換アルキル、アシル又は置換アシル、アルコキシカルボニル又は置換アルコキシカルボニルであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
6. 前記ヒドロキシ保護基Ｒは、テトラヒドロピラニル、ベンジル、ｐ−メチルベンジル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９‐フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ジメチルｔｅｒｔ−ブチルシリル、トリメチルシリル、又は、ジメチルフェニルシリルであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
7. Ｒは、Ｈ又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、Ｌはペンタフルオロフェノキシであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
8. 化合物Ｓ_P‐１を約９５重量％以上含むことを特徴とする、組成物：
   。
   
9. 化合物Ｓ_P‐１を約９９重量％以上含むことを特徴とする、請求項８に記載の組成物。
10. 化合物６１５０１ｂの製造方法は、
    （１）化合物（ＰｈＯ）Ｐ（Ｏ）（Ｌ’）₂を、アラニンベンジルエステル及び第一アルカリ成分と反応させることで、（Ｌ’）Ｐ（Ｏ）（ＰｈＯ）（Ａｌａ‐ＣＨ₂Ｐｈ）を得る工程、
    （２）（Ｌ’）Ｐ（Ｏ）（ＰｈＯ）（Ａｌａ‐ＣＨ₂Ｐｈ）を、フェノール及び第二アルカリ成分と反応させることで、化合物６１５０１ｂと６１５０１ｅを含む混合物を得る工程、及び、
    （３）工程（２）における化合物６１５０１ｂ及び化合物６１５０１ｅを含む混合物を抽出処理、クロマトグラフィー処理又は晶析処理することで、化合物６１５０１ｂを得る工程、
    を含む、請求項１に記載の方法。
    
    （式中、Ｌはアリールオキシ、ベンゼンスルホネート基、カンファースルホネート基、又は少なくとも１つの電子求引基で置換されたアリールオキシであり、Ｌ’とＬは、それぞれ独立にして、脱離基を示す。）
11. 工程（３）においては、化合物６１５０１ｂ及び化合物６１５０１ｅを含む混合物を溶媒に溶解又は懸濁させ、貧溶媒を添加して晶析させることで、化合物６１５０１ｂを得ることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
12. 化合物６１５０１ｂは、下記化合物から選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
    
    （式中、Ｌ₁は、アリールオキシ、ベンゼンスルホネート基、カンファースルホネート基、又は１つ以上の同一又は異なる電子求引基により置換されたアリールオキシである。
    ただし、上記化合物では、Ｌ₁はペンタフルオロフェノキシ化合物ではない。）
13. 前記電子求引基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ニトロ基、カルボキシル基、スルホネート基、シアノ基又はカルボニル基から選ばれることを特徴とする請求項１２に記載の方法。
14. 化合物６１５０１ｂは、下記化合物から選ばれることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。