JPH051795B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明はプロテインキナーゼＣ（以下Ｃ−キナ
ーゼと記載する）を阻害し、種々な薬理作用を有
する新規化合物及びその製法に関する。 従来の技術 Ｃ−キナーゼはフオスフオリピドおよびカルシ
ウムに依存して活性化されるタンパク質リン酸化
酵素であり、広く生体内の組織や臓器に分布して
いる。近年、本酵素は多くのホルモンや神経伝達
物質などの細胞膜受容伝達機構において、極めて
重要な役割を果たしていることが知られるように
なつた。そのようなＣ−キナーゼが関与する情報
伝達機構により惹起される生理的反応の例とし
て、血小板におけるセロトニン放出、リソゾーム
酵素遊離および凝集反応、好中球のスーパーオキ
シド生成やリソゾーム酵素の遊離、副腎髄質から
のエピネフリン遊離、腎糸球体からのアルドステ
ロン分泌、ランゲルハンス島からのインシユリン
分泌、マスト細胞からのヒスタミン遊離、回腸か
らのアセチルコリン遊離、血管平滑筋の収縮等が
報告されている。さらに、Ｃ−キナーゼは細胞増
殖や発ガン機構にも関与していると考えられてい
る〔参考文献：Y.Nishizuka，Science，225，
1365（1984）；H.Rasmussen et al.，Advance in
Cyclic Nucleotide and Protein
Phosphorylation Research，Vol.18，P159，
edited by P.Greengard and G.A.Robison，
Raven Press，New York，1984〕。このように
本酵素は生体内の多くの重要な生理反応や各種病
態に係わることが明らかになつてきた。従つて、
Ｃ−キナーゼ活性をその特異的阻害剤等を用いる
ことにより人為的に抑制することができれば、広
く循環器系の疾病や、炎症、アレルギー、腫瘍な
どの予防、治療が可能になると考えられる。 一方、トリフルオペラジン、クロロプロマジン
等の抗精神病薬剤、局所麻酔薬として知られるジ
ペナミンやテトラカイン、あるいはカルモジユリ
ン阻害剤Ｗ−７〔Ｎ−６−aminohexyl）−５−
chloro−１−naphthalenesulfonamide〕等の薬
剤にＣ−キナーゼ抑制活性があることが見出され
ているが、いずれもそのＣ−キナーゼ抑制作用は
各薬剤の主作用ではなく特異性は低く、また抑制
活性も低い。 Y.Nishizuka et al.，J.Biol.Chem.，255，
8378（1980）；R.C.Schatzman et al.，Biochem.
Biophys.Res.Commun.，98，669（1981）；B.C.
Wise et al.，J.Biol.Chem.，257，8489（1982）〕。 一方、次式で表されるＫ−252，KT−5556に
ついての出願があり、Ｋ−252についての出願は
すでに公開されている（特開昭60−41489、特開
昭60−17531）。 Ｋ−252：R_A＝CH₃，R_B＝Ｈ KT−5556：R_A＝Ｈ，R_B＝Ｈ 特開昭60−41489にはＫ−252が抗ヒスタミン遊
離作用、抗アレルギー作用を有することが記載さ
れている。最近、Ｋ−252，KT−5556と同一化
合物と推定される化合物が抗菌物質として報告さ
れた〔M.Senzaki et al.，J.Antibiotics，38
（10），1437（1985）〕。 この文献には上式でR_A＝CH₃，R_B＝A_Cの化合
物も開示されている。 さらにＫ−252の構造に比較的近い構造を有す
る化合物として以下の構造を有し、抗菌作用を有
するStaurosporineが知られている〔S.Omura et
al.，J.Antibiotics，30(4)，275（1977），A.
Furusaki et al.，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，
800（1981）〕。 発明が解決しようとする問題点 Ｋ−252，KT−5556もＣ−キナーゼ抑制活性
を有するが、より優れたＣ−キナーゼ抑制活性を
有する化合物を探索するべく、Ｋ−252誘導体を
創成した。 問題点を解決するための手段 本発明は式〔〕 ｛式中、ＸはCH₂Ｚ〔Ｚは水素、低級アルキル、
ヒドロキシ、ハロゲン、アシルオキシ、アシルア
ミノ、アジド、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、
低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキ
ルスルフエニル、低級アルキルスルホニル、グア
ニジノ、

〔工程 １〕

Ｋ−252のメチルエステル部分が還元すること
により、化合物１を得ることができる。還元剤と
しては、水素化リチウムアルミニウム（Ｋ−252
に対し１〜２モル当量）が有効である。反応はテ
トラヒドロフラン（以下THFと略す）またはジ
オキサン等の溶媒中、０℃〜室温の範囲内で通常
行われ、数時間以内に終了する。 以下の工程でも同様であるが、生成物の単離・
精製は通常の有機合成で用いられる方法、たとえ
ば抽出、結晶化、クロマトグラフイー等を組合せ
ることにより行うことができる。 〔工程 ２〕 Ｋ−252に過剰（４当量以上）のグリニヤール
試薬R³MgBrを作用させることにより、化合物２
を得ることができる。グリニヤール試薬は通常Ｋ
−252に対し10〜20当量用い、溶媒としてTHF、
ジオキサン等が用いられる。反応は通常０℃〜室
温の範囲内で行われ、数時間〜１日で終了する。 一般式〔〕において、Ｚがｐ−トルエンスル
ホニルオキシ、アジド、アミノである化合物、そ
れぞれ、３，４，５は、次の工程により合成され
る。 〔工程 ３〕 化合物１に、塩基存在下ｐ−トルエンスルホニ
ルクロリドを反応させて、トシレート(3)を得るこ
とができる。塩基として、トリエチルアミン、ピ
リジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、水素
化ナトリウム等が、また溶媒としてTHF、ジオ
キサン、クロロホルム等が用いられる。ｐ−ｌト
ルエンスルホニルクロリドおよび塩基は、通常化
合物１に対して２〜３当量用いられる。反応は通
常０℃〜室温の範囲内で行われ、数時間〜１日で
ほぼ終了する。 〔工程 ４〕 化合物３にアジ化ナトリウム（１〜２当量）を
作用させて、アジド体(4)を得ることができる。溶
媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下
DMFと略す）、ジメチルスルホキシド、THF等
が用いられる。反応は通常室温で行われ、数時間
〜１日で終了する。 〔工程 ５〕 化合物４を水素化リチウムアルミニウム（過
剰、２〜６モル当量）で還元することにより、ア
ミノ体(5)を得ることができる。溶媒として、
THF，ジオキサン等が用いられる。反応は通常
０℃〜室温の範囲内で行われ、数時間以内に終了
する。 式〔〕において、Ｚが水素である化合物(6)、
およびＸとＹが一体となつて−Ｙ−Ｘ−として−
Ｏ−CH₂−である化合物(7)は、次の工程により合
成される。 〔工程 ６〕 化合物３に水素化リチウムアルミニウム（過剰
２〜５モル当量）を作用させることにより、化合
物６を得ることができる。反応は、通常THFま
たはジオキサン中、室温で行われ、数時間以内に
終了する。 〔工程 ７〕 化合物３に水素化ナトリウム（過剰、１〜２当
量）を作用させることにより、エポキシド(7)を得
ることができる。反応は、通常THFまたはジオ
キサン中、室温で行われ、数時間以内に終了す
る。 式〔〕において、Ｚが

【式】（R^1aお よびR^2aは同時に水素である場合を除きR¹，R²と
同義である。もしくはグアニジノである化合物(8)
は、次の工程により合成される。 または

〔工程 ８〕

化合物７にアミン成分、すなわちアミン

【式】もしくはグアニジン（過剰、１〜 10当量）を作用させることにより、置換アミノ体
（８−１）もしくはグアニジノ体（８−２）を得
ることができる。反応させるアミン成分の他に、
１，８−ジアザビシクロ〔5

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔〕 ｛式中、ＸはCH₂Ｚ〔Ｚは水素、低級アルキル、
   ヒドロキシ、ハロゲン、アシルオキシ、アシルア
   ミノ、アジド、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、
   低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキ
   ルスルフエニル、低級アルキルスルホニル、グア
   ニジノ、【式】（R¹，R²は同一もしくは異 なつて水素または低級アルキルである。また、
   R¹，R²とは結合して−CH₂CH₂OCH₂CH₂−を形
   成してもよい。）〕、または−Ｃ（R³）₂OH（R³は低
   級アルキルを表す。）である。Ｙはヒドロキシで
   ある。また、ＸとＹは一体となつて−Ｘ−Ｙ−と
   して次の基を表す：Ｏ＝，−Ｏ−CH₂−，−Ｏ−
   CO−Ｏ−CH₂−，−Ｏ−CS−Ｏ−CH₂−，−Ｏ−
   CO−NH−CH₂−または−Ｏ−SO−Ｏ−CH₂−｝
   で表されるＫ−252誘導体およびその塩。