JPH037266A - ２―（４―フェニル―１―ピペラジニルアルキル）アミノ―５―エチニルピリミジン誘導体並びにその中間体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、血圧降下作用を有し医薬品として有用な次の
一般式（Ｉ［） （ＩＩＩ） （式中、Ｒ１は低級アルキル基又は置換基を有していて
もよいフェニル基を、ＲＺは低級アルコキシ基を、ｎは
２〜４の整数を示す） で表わされる２−（４−フェニル−１−ピペラジニルア
ルキル）アミノ−５−エチニルピリミジン誘導体、並び
にその合成中間体及びその製造法に関する。

〔従来の技術およびその課題〕

従来、式（ＩＩＩ）のピリミジン骨格の５位のエチニル
基がアセチル基である２−（４−フェニル−１−ピペラ
ジニルアルキル）アミノ−５−アセチルピリミジン誘導
体が優れた降圧作用、血流増加作用及び血小板凝集抑制
作用を有することが知られている（特開昭６２−５１６
７２号）。

〔課題を解決するための手段］ 斯かる実状において、本発明者は、上記ピリミジン誘導
体の新たな誘導体を見出すぺ（、鋭意研究を行った結果
、前記−機成（１）で表わされる新規化合物が優れた血
圧降下作用を有することを見出し、本発明を完成した。

従って、本発明は、−機成（ＩＩＩ）で表わされる２−
（４−フェニル−１−ピペラジニルアルキル）アミノ−
５−エチニルピリミジン誘導体を提供するものである。

更に本発明は、化合物（ＩＩＩ）を製造するための中間
体である後記式（ＩＩ）で表わされる５−エチニル−２
−ハロゲノピリミジン誘導体を提供するものである。

本発明化合物は、例えば、次の反応式によって示される
方法によって製造される。

■ （１） （ＩＩ） Ｒ。

（ＩＩＩ） （式中、Ｒ，は低級アルコキシ基を、ｎは２〜４の整数
を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ１は前記と同じ） すなわち、５−アセチル−１，２−ジヒドロ−２（ＩＨ
）−ピリミジノン誘導体（Ｉ）にハロゲン化剤を反応せ
しめて５−エチニル−２−ハロゲノピリミジン誘導体（
Ｉｔ）となし、次いでこれに（４−７二二ルー１−ピペ
ラジニル）アルキルアミン（、■）を反応せしめて２−
（４−フェニル−１−ピペラジニルアルキル）アミノ−
５−エチニルピリミジン誘導体（１）を製造する。

本発明方法の原料化合物（１）は、例えば、尿素、アセ
チルアセトン及び−機成 ％式％（） （Ｒ，は前記と同じ） で表わされるアルデヒドを反応せしめて一般式（） （式中、Ｒ２は前記と同じ） で表わされる５−アセチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロー２　（ＩＨ）−ピリミジノン誘導体となし、次い
でこれに酸化剤を反応せしめて脱水素することにより製
造される。

化合物（１）から（ＩＩ）を製するには、化合物（１）
に、通常のハロゲン化剤、例えばオキシハロゲン化リン
を反応させる。反応は加熱還流下に行われる。斯くする
とき、反応の初ｊｔＪ］の段階で次の一般式（■） Ｒ。

（式中、Ｒ＋及びＸは前記と同じ） で表わされる化合物が得られるが、更に反応を続けると
、これは化合物（ＩＩ）に変化する。このための反応時
間は、Ｒ１の種類によっても異なるが、通常１５〜４０
時間が好ましい。

化合物（■）から（ＩＩ［）を製するには、適当な溶媒
、例えばアセトニトリル、メタノール、エタノール、ベ
ンゼン、トルエン、ＩＰＥ、ＴＨＦ。

ジオキサン、クロロホルム、ｃｃｐ、、ピリジン、ＤＭ
Ｆ、ニトロメタン等の溶媒中、化合物（ＩＩ）と（ＩＶ
）を塩基の存在下反応せしめる。反応は還流下の温度で
、５〜１０時間で完結する。

斯くして得られる本発明化合物は、塩化水素酸、臭化水
素酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸又は酢酸、プロピ
オン酸、蓚酸、コハク酸、リンゴ酸、安息香酸、メタン
スルホン酸等の有機酸の塩とすることができる。

〔作用〕

本発明化合物（ＩＩ［）について、体重３ｋｇ前後の雄
性ウサギを用いて、血圧に及ぼす本発明化合物の影響を
測定した。すなわち、ベンドパルビタール麻酔下のウサ
ギを、頚部にて正中切開した後、ヘパリン含有生理食塩
水を満たしたポリエチレンチューブの一端を右側頚動脈
内に挿入した６他端は圧トランスデユーサ−に接続し、
平均血圧の変化を記録した。被検化合物は水に溶解し、
頚動脈に予め挿入しておいたポリエチレンチューブを介
して１００μｇ１０．１ｍｊ！／ｋｇ宛注入した。但し
、実施例６．８．９．１０及び１１の化合物としてはメ
タンスルホン酸塩を、また実施例１３及び工４の化合物
としては塩酸塩を用いた。その結果は第１表のとおりで
ある。

第　　　１　　　表 〔効果〕 本発明化合物（ＩＩＩ）は優れた血圧降下作用を有し、
医薬品として有用である。

〔実施例〕

次に実施例を挙げて説明する。

実施例１ ５−エチニル−２−クロロ−４，６−シメチルピリミジ
ン： オキシ塩化リン５００ｍ／！中に５−アセチル−４，６
−シメチルー１．２−ジヒドロ−２（ＩＨ）−ピリミジ
ノン９７．０　ｇを加え、１５．５時間加熱還流した。

過剰のオキシ塩化リンを減圧下留去し、残油状物に氷水
を加え、クロロホルムで抽出した。

クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下溶媒を留去し得られた粘稠油状物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶媒　クロロホルム）にて精製し、標記
化合物を６３．２　ｇ得た（収率６５％）、この結晶を
ｎ−ヘキサンにて再結晶して融点１０　Ｂ、　ＯｏＣの
無色針状晶を得た。

１８８□０　（ε　　４０００） ３．７８ （Ｉ　１１　。

Ｓ） 実施例２〜５ 実施例１と同様にして第２表の化合物を得た。

以下余白 実施例６ ２−　（２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピ
ペラジニル］−エチル〕アミノ−５−エチニル−４，６
−シメチルピリミジン： アセトニトリル５０ｍｌ中に２−クロロ−５−エチニル
−４，６−シメチルピリミジン２．０ｇ、２（４−（２
−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕エチルアミ
ン２．８ｇ及びトリエチルアミン２．４ｇを加え、７時
間加熱還流した。冷却後水を加えクロロホルムで抽出し
、水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧上溶媒
を留去して得た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（
溶媒クロロホルム−メタノール）にて精製し、標記化合
物を４．２ｇ得た（収率９５％）。この結晶をｎ−ヘキ
サンにて再結晶した後の融点はｌ　３３．５°Ｃであっ
た。

実施例７ ２−（２−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル）アミノ−５−エチニル−４，６−ジ
メチルピリミジン・３塩酸塩：２−　（２−（４−（２
−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕エチル］ア
ミノ−５−エチニル−４，６−シメチルピリミジン２．
２ｇをメタノール５０ｍｆ中に懸濁し、ＩＮ塩酸水溶液
１８．１ｍ２を加え、均一溶液とした。減圧上溶媒を留
去し、得られた残渣をメタノール−アセトンより再結晶
して融点１６９．０″Ｃ（分解）の標記化合物を２．４
ｇ得た（収率８５％）。

１５９０．６９５ ３．５５ ３．９９ ４．２２ ６．９３ 〜４．５７　　（１２）１．　　ｍ） （３１１，５） （ｌｔｌ、　　ｓ） 〜７．６２　　（４１１，ｍ） 実施例８〜１４ 実施例６と同様にして第３表の化合物を得た。

尚、Ｒ２は一０ＣＩｈである。

以下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼ （III） （式中、Ｒ＿１は低級アルキル基又は置換基を有してい
   てもよいフェニル基を、Ｒ＿２は低級アルコキシ基を、
   ｎは２〜４の整数を示す） で表わされる２−（４−フェニル−１−ピペラジニルア
   ルキル）アミノ−５−エチニルピリミジン誘導体。 ２、次の一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ＿１は前記と同じ
   ） で表わされる５−エチニル−２−ハロゲノピリミジン誘
   導体。 ３、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は前記と同じ） で表わされる５−アセチル−１、２−ジヒドロ−２（１
   Ｈ）−ピリミジノン誘導体にハロゲン化剤を反応せしめ
   ることを特徴とする請求項２記載の５−エチニル−２−
   ハロゲノピリミジン誘導体の製造法。