JPS62155250A - フエノキシアルキルカルボン酸およびエステル化合物，その製造方法および該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はフェノキシアルキルカルボン酸およびエステル
化合物、その製造方法、該化合物を含有する医薬組成物
およびその医薬としての用途に関する。

本発明の化合物はすぐれた。トロンボキサン（ｔｈｒｏ
ｍｂｏｘａｎｅ　）　Ａ２ならびにプロスタグランジン
Ｇ２およびＨ２拮抗薬作用を有する。特に、血小板凝集
、気管支収縮および血管収縮を抑制する。従って９本発
明の新規な化合物は喘息および閉塞性血管疾患の治療に
有望である。

本発明の目的は一般式（１）の化合物およびこれらの生
理学的に容認できる塩を提供する。

（式中、Ｒ′は水素原子またはＣ１−４アルキル基であ
る； Ｒ２はナフチル、チェニルまたはβ−スチリル基あるい
はＡｒ　（ＣＨ，）、−基（ここで、ｐは０または１〜
乙の整数であり、　Ａｒはフェニル、またはハロゲン原
子あるいはＣ，〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ヒ
ドロキシル、トリフルオロメチル、ニトロもしくはアミ
ノ基のうちの１個以上の基により置換されたフェニルで
ある）である： ｍは１または２の整数である； ｎは１〜４の整数である。） Ｒ１が水素原子である場合、一般式（１）の化合物の好
適な生理学的に容認できる塩は塩基により生成された塩
である。このような塩は例えば、アルカリ金属（例えば
、ナトリウムまたはカリウム）。

アルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシ
ウム）、アンモニウムおよび置換アンモニウム（例えば
、トリエチルアンモニウムおよびピペリジン）である。

Ｒ２がアミノ基で置換されたフェニルである場合、無機
酸または有機酸によっても塩（例えば塩酸塩等）を生成
できる。

一般式（１）において、ＲＩ基は例えばメチルまたはエ
チル基であることができる。しかし、好ましいＲ′は水
素原子またはメチル基である。特に水素原子が好ましい
。

式（１）の化合物における−（ＣＨ２）　ｎ−鎖は−Ｃ
Ｈ２−。

−（ＣＨ２）２−２−　（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ
２）４−である。

一般的に、−（ＣＨｚ）ｎ−が−（ＣＨ２）２−または
−（ＣＨ２）！−である式（１）の化合物が好ましい。

特に好ましい−（ＣＨ２）ｎ−は−（ＣＨ２）３−であ
る。

一般式（１）の化合物において＋　　−（ＣＨ２）ｍ−
が−ＣＨ２−である化合物が好ましい。

式（１）の化合物において、Ｒ２がＡｒ　（ＣＨ２）　
ｐ基を示す場合、ｐは１，２または６の整数を示すが、
０であることが好ましい。Ａｒ基は例えばフェニルまた
は１，２あるいは　３個の置換基（特に、１個の置換基
）で置換されたフェニルである。Ａｒが置換フェニル基
である場合、１個以上の置換基は分子の残部に結合する
基の位置に対してオルト、メタまたはパラ位に配置する
ことができる。しかし。

一般的に、置換基が１個だけ存在する場合には。

この置換基はパラ位に存在することが好ましい。

Ａｒで示されるフェニル基上に存在することのできる置
換基は例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子
、あるいはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒド
ロキシ、トリフルオロメチル。

ニトロまたはアミノ基である。

Ａｒで示される置換フェニル基の特に好ましい例は、臭
素、塩素またはヨウ素原子あるいはメチル。

メトキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル。

ニトロまたはアミ７基である。別の例として、Ａｒは２
，４．６−）リメチルフェニルであることもできる。

式（１）の化合物において、Ｒ２がナフチル基である場
合、該基は１−または２−ナフチルであることができる
。

式（１）の化合物において、好ましいＲ２基の例はフェ
ニル基である。

式（１）の化合物において、別の好ましいＲ２基の例は
２−ナフチル基である。

本発明による特に有用な化合物は、（３−１ｊ−〔（フ
ェニルスルホニル）アミノ〕フロビル〕フェノキシ〕酢
酸；　〔３−（３−〔（２−ナフタレニルスルホニル）
アミノ〕プロピル〕フェノキシ）酢酸；およびこれらの
生理学的に容認できる塩である。

式（１）の化合物は血小板凝集、気管支収縮および血管
収縮を抑制する。血小板凝集の抑制を測定する試験は、
ラムリー（Ｌｕｍｌｅｙ）およびハンフリー（Ｈｕｍｐ
ｈｒｅｙ）がＪ−Ｐｈａｒｍａｃｏｌ−Ｍｅｔｈｏｄｓ
。

１９８１．６，１５３−１６６に記載したように、前凝
集剤としてコラーゲンを使用する。

本発明の化合物の血管収縮または気管支収縮抑制能力は
、適切な単離組織（例えば、らせん状に切りだされたラ
ットの大動脈片またはモルモットの肺実質片）を使用し
、（ＩＲ−（１α、４α、５β（Ｚ）。

６α（ＩＥ、３８＊）））づ−［６−（３−ヒドロキシ
−１−オクテニル）−２−オキサビシクロ（２，２，１
）ヘプト−５−イル〕−５−ヘプテン酸（Ｕ〜４６６１
９）による組織の収縮に対する試験化合物の効果を測定
することにより確認される。

従って９本発明の化合物は喘息の治療および閉塞性血管
疾患（例えば心筋梗塞、心機能致死、アンギナ、一過性
虚血発作および脳棚塞、アテロ−ム性動脈硬化症々らび
に血管壁疾患、末梢血管疾患、糖尿病性ネフロバシー、
糖尿病性網膜症、術後血栓症および肺動脈塞栓症）の治
療と予防および腎透析用として有望である。更に１本発
明の化合物は臓器移植（特に、心臓および腎１１ｉｉ１
：）　、左胃動脈バイパス形成術、血管形成術および血
管内膜切除術にともなう術前および術後合併症の予防に
有用であると思われる。

本発明の化合物はまた。成人の呼吸困難症候群の治療お
よび治ゆされた消化性潰瘍の再発防止にも有効であるこ
とが期待される。

本発明の化合物は１種類以上の製剤用担体と共に使用す
るため常用の方法で製剤化できる。

経口投与の場合９本発明の医薬組成物は例えば。

使用可能な賦形剤と共に慣用の手段で調製された。

錠剤、カプセル剤、散剤、溶液、シロップ剤または懸濁
液などの剤形にすることができる。

本発明の化合物は連続注入による非経口投与用に製剤化
することができる。注射剤は添加保存剤を有するアンプ
ルまたはバイアル容器で単位投与剤の形で提供できる。

この組成物は、懸濁液、溶液または油若しくは水性賦形
剤を使用する乳剤のような剤形にすることもできる。こ
れらは、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤のよ
うな製剤用補助剤を含有できる。別法として、活性成分
を、適当な賦形剤（例えば、滅菌された発熱性物質を含
まない水〕で使用直前に溶解することのでる粉末の形に
しておくこともできる。

吸入により投与する場合２本発明の化合物類は加圧缶ま
たは噴霧器からエアゾール噴霧投与の形で、！たは、適
当な装置を使用することによシ吸入できる粉末組成物を
有するカートリッジとして好都合に投与される。加圧エ
アゾールの場合、投量量単位は一定量を射出するパルプ
を採用することにより規定できる。

抗血栓剤として使用する場合２本発明の化合物は経口投
与では例えば、０．０５ｍ９？′１０■乙９（体重）の
投与量で１日に１〜４回投与することが好ましい。また
、静注の場合は０．０１〜２５　ｍ９７ｋｐ　（体重）
の投与量で１日に、１〜４回投与することが好ましい。

喘息の治療に使用する場合も２本発明の化合物は経口投
与で、Ｏ，ＯＳ〜１０■／ｋｇ（体重〕の投与量で１日
に１〜４回投与することができる。しかし。

化合物は０．０２〜３０ｒｎ９．好ましくは０．０２〜
３．０ｒｎ９の範囲内の投与量で１日に１〜４回吸入す
ることにより投与することが好ましい。本発明の化合物
類は他の抗喘息薬と併用することもできる。

投与される正確な投与量は当然、患者の年令および症状
の程度に左右される。

式（１）の化合物の好適な製造方法を下記に説明する。

特にことわらない限り、基Ｒ”　、Ｒ２−（ＣＨ２）　
ｎ　−および−（ＣＨ２）ｍ−は前記に定義したとおり
のものである。説明するまでもなく、下記の反応は必要
に応じて、官能基が保護された出発物質を使用し。

そして、最終工程で保護基を除去することにより本発明
の化合物を生成しなければならないこともある。官能基
の保護および脱保護は慣用の技術を使用することにより
実施できる。例えば、アミノ基はアシル化によって保護
することができ、その後の脱アシル化は所望の工程で２
例えば塩酸のような酸を使用し加水分解することによっ
て実施できる。

（ａ）　　式（１）の化合物は式（２）のフェノールＨ を式Ｌ　（ＣＨ２）ｍ　Ｃ０ＯＲ’　（ここで、Ｌは塩
素、臭素まけヨウ素のようなハロゲン原子またはメタン
スルホニルオキシもＬ＜はｐ−）ルエンスルホニルオキ
シのようなヒドロカルビルスルホニルオキシのような脱
離基である）のアルキル化剤でアルキル化し９次いで、
必要ならば、下記の（ｃ）で述べるように加水分解する
ことによって製造できる。

アルキル化は塩基（例えば、炭酸カリウムのような無機
塩基〕の存在下で、溶剤（例えば、エタノールのような
アルコールまたは水性エタノールのような水性アルコー
ル）中で、または、ジメチルホルムアミドのような溶剤
中で水素化ナトリウムの存在下で実施することが好まし
い。この反応は還流温度以下の温度で実施できる。

アルキル化は１ｍが１でＲ２がヒドロキシル基で置換さ
れたフェニル以外の基である式（１）の化合物の製造に
特に適している。

この方法で使用されるアルキル化剤Ｌ（ＣＨ２）ｍＣＯ
ＯＲ’は公知化合物であるか、または、公知化合物の製
造に使用される方法と類似の方法により製造できる。

（ｂ）別の方法において、ＲＩがＣ７〜４アルキルであ
る式（１）の化合物は式（３）のアミノ （式中、Ｒ１はＣ１〜４アルキルである）をスルホン酸
Ｒ２Ｓ　Ｏ３Ｈの反応性誘導体（例えば、塩化スルホニ
ルＲ２５Ｏ□Ｃ１のようなハロゲン化スルホニル）でス
ルホニル化することによって製造できる。

このスルホニル化は適当な酸掃去剤（例えば。

トリエチルアミノまたはピリジンのような有機塩基）の
存在下で、溶剤を使用せずに、または、アセトニトリル
のような適当な溶剤中で実施することが好ましい。

（ｃ）　　Ｒ’が水素原子である式（１）の化合物は対
応するエステル（例えば、Ｒ１がＣ８〜４アルキル）を
加水分解することによって製造できる。

一般的に、この加水分解は酸性あるいは塩基性の適当な
条件下で、水、アルコール（例えば、メタノールまたは
エタノール）またはケトン（例えば、アセトン）のよう
な極性溶剤中で、還流温度以下の適当な温度で常法によ
り実施できる。好適な塩基は無機塩基（例えば、水酸化
ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属
水酸化物）である。別法として、エステルは無機酸（例
えば、塩酸）のような酸を使用することによっても遊離
させることができる。

（ｄ）　Ｒ’がＣ１〜４アルキルである式（１）の化合
物は対応するカルボン酸（Ｒ’が−Ｈである）のエステ
ル化により製造できる。

常用のエステル化方法を使用できる。例えば。

塩酸または硫酸のような鉱酸の存在下で適当なアルコー
ルと反応させることによってエステル化できる。

（ｅ）　　別の方法では、　−（ＣＨ２）ｎ−が−（Ｃ
Ｈｔ）ｓ−または−（ＣＨ２）４−であシ、Ｒ２がチェ
ニル、ニトロ置換フェニルまたはβ−スチリル以外の基
である式（１）の化合物は９式（４）の化合物 だとおりのものである）を、金属触媒（例えば。

炭素のような支持体に担持されたパラジウム）の存在下
で、エステル（例えば、酢酸エチル）のような適当な溶
剤中で１９例えば、水素を用いて還元することにより製
造できる。

式（４）の中間体は新規化合物である。

（ｆ）　Ｒ２がヒドロキシル基で置換されたフェニルで
ある式（１）の化合物は、Ｒ２がメトキシ基で置換され
たフェニルである対応する式（１）の化合物を脱メチル
化することによって製造できる。この反応はジクロロメ
タンのような溶剤中で、０°Ｃ〜室温の範囲内の温度で
例えば三臭化ホウ素を使用して行なうことができる。

（ｇ）　　本発明の化合物の塩が所望の場合、このよう
な塩は常法により製造できる。例えば、塩基類の塩は本
発明の化合物を適当な溶剤（例えば、エーテルまたはエ
タノールのようなアルコ−ノリ中で塩基で処理すること
によって製造できる。酸の塩はエーテルのような有機溶
剤に溶かして作った式（１）の化合物の溶液に酸（例え
ば、塩酸）を添加することによって製造できる。

塩はまた。既に生成されている本発明の化合物の塩を別
の塩に変換することによっても生成できる。例えば、常
法によりイオン交換することで生成できる。

式（２）の中間体化合物は式（５）の化合物を１例えば
、前記の方法（ｆ）で述べたように三臭化ホウ素を用い
て脱メチル化することによって製造できる。

式（５）の中間体は式（６）のアミノ類を、トリエチル
アミノのような有機塩基およびアセトニトリルのような
不活性溶剤の存在下で適当な塩化スルホニルＲ２５０２
Ｃｌでスルホニル化することによって製造できる。

式（６）のアミノは公知化合物（例えば、　Ｄ、、　Ｓ
、　Ｋａｓｈｄａｎら、　Ｊ、　Ｏｒｇ−Ｃｈｅｍ、１
９８２．４７．２６３８参照）であるか、または、公知
化合物の製造に使用される方法と類似の方法により製造
できる。

式（３）の中間体アミノは式（６）のアミノから次の反
応式に従って製造できる。

ｌｉ （式中、Ｚはアセチルまたはベンゾイル基のような保護
基である） 式（６）のアミノを例えば塩化アセチルまたは塩化ベン
ゾイルと反応させることによって保護し、続いて、前記
のように三臭化ホウ素を使用するか。

または−８Ｃ２Ｈ，のような求核試薬を使用することに
よって脱メチル化すると式（７）のフェノールが生成さ
れる。この式（７）のフェノールを前記の方法（ａ）で
述べたようにアルキル化剤Ｌ（ＣＨ２）　ｍ　Ｃ０ＯＲ
’　　でアルキル化するとアミノ基が保護された式（６
）の化合物が生成される。次いで、常法により脱保護し
。

続いて、必要ならば、エステル化してカルボン酸エステ
ル基を再生成すると式（３）の化合物が得られる。

Ｒ１が水素原子である式（４）の中間体酸は、ＲＩがＣ
１〜、アルキルである式（４）の対応するエステルを前
記の方法（ｃ）で述べた方法で加水分解することによっ
て製造できる。

式（４）の中間体エステルは式（８）のアミノ（式中、
ＲＩはＣ１〜４アルキル基である）を前記の方法（ｂ）
で述べた方法を用いてスルホニル化することによって製
造できる。

式（８）のアミノは式（９）のハロゲン化フェニル（式
中、Ｈａｌは臭素またはヨウ素原子のようなハロゲン原
子である）を、保護されたアミノＷ（ＣＨ２）ｑＹＨ（
ここでは、Ｗはフタルイミド基のような保護されたアミ
ノ基である〕と反応させ、続いて、必要ならば、全ての
保護基を除去することによって製造できる。この反応は
金属触媒（例えば、酢酸パラジウム）、トリ　（０−）
リル）ホスフィンのよウナホスフインまたはビス（トリ
フェニルホスヒノ）塩化パラジウム仰のような金属触媒
とホスフィンとの錯体ならびに有機アミノ（トリエチル
アミノ）のような塩基の存在下で実施される。Ｙが−Ｃ
三Ｃ−であるこのタイプの反応では、更にヨウ化銅のよ
うなハロゲン化銅を配合することが好ましい。

所望ならば１式（４）の中間体エステルは式（９）のハ
ロゲン化物およびスルホンアミドＲ”　ＳＯ２ＮＨ（Ｃ
Ｈ２）　ｑＹＨ￥■を使用し、直接製造することもでき
る。従つ２て２例えば、Ｒ２がフェニルである式（４）
の中間体エステルは９式（９）のハロゲン化物とスルホ
ンアミドＲ２ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｑＹＨ（ここで、Ｒ
２はフェニルである）を使用し、前記のような反応条件
で容易に製造できる。

式（９）のハロゲン化物は対応する公知のフェノールを
２例えば、前記の方法（ａ）に述べた方法でアルキル化
することによって製造できる。

保護されたアミノＷ（ＣＨρｑＹＨおよびスルホンアミ
ド類Ｒ２ＳＯ２ＮＨ（Ｃ）（２）　（ｌ　ＹＨは公知化
合物であるか、または公知化合物の製造に使用される方
法と類似の方法により製造できる。

以下、実施例をあげて本発明を更に詳細に説明する。

下記の記載において、温度は全て「°Ｃ」である。

「乾燥」とはＭｇ５Ｏ＜による乾燥を意味する。クロマ
トグラフおよび薄層クロマトグラフ（ＴＬＣ）はシリカ
ゲルを使用したものである。「ヒフ口」（”　ＨＶｆ　
Ｉｏ”）は濾過助剤である。また、下記の略号を使用す
る。ＥＲ・・・エーテル；ＥＡ・・・酢酸エチル；ＰＥ
・・石油エーテル（ｂ、ｐ、４０〜６０°Ｃ）　；　Ｄ
ＭＦ・・ジメチルホルムアミド；ＴＨＦ・・・テトラヒ
ドロフラン；　ＮａＨ・・・油中に分散された水素化ナ
トリウム；Ｅｔ３Ｎ・・・トリエチルアミノ。

中間体Ｉ Ｎ−（２−（５−ヒドロキシフェニル）エチル〕ベンズ
アミド Ｎ−［２−（３−メトキシフエニノリエチル］ベンズア
ミド（１ｇ）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を６０％Ｎ
ａＨ（ａｓｏｍ９）、ＤＭＦ（２０ｍｌ）およびエタン
チオール（Ｑ、９　ｍｌ　）からなる懸濁液にチッ素雰
囲気下で攪拌しながら滴加し、そして、この混合物を１
２０℃で５時間加熱した。この混合物を冷却し、水で希
釈し、２ＮＨＣ７でｐＨ２に調整し、そして、　ＥＡ　
　で抽出した。抽出物を合わせ、水で洗浄し、乾燥し。

そして、蒸発させた。残留物をエタノール−ＥＲ−シク
ロヘキサン混液から晶出させ、標記の化合物（０，６９
ｇ）を得た。再結晶させた化合物のｍ、　ｐ、は１２３
．５〜１２５℃であった。

中間体２ （３−［２−〔（ベンゾイル）アミノ〕エチル］フェノ
キシ〕酢酸 中間体１（２３０ｍり）、ブロモ酢酸エチル（０，１２
ｍ１）。

Ｋ２ＣＯ３（２３８ｒｎ９）および！　夕／　−／ｌ、
−水（１９：１）混液（４ｍ／りからなる混合物をチッ
素雰囲気下で還流温度で２０時間加熱した。この混合物
を放冷後。

水を添加し、そして、この溶液のｐＨ値を２ＮＨＣ１で
２に調整した。この溶液をＥＲで抽出し、そして。

抽出物を合わせ、８係ＮａＨＣＯ３で抽出した。ＮａＴ
（ＣＯ３抽出物をあわせ、２Ｎ１−ＩＣＥでｐＨ２に調
整し、そして、ＥＲで抽出した。抽出物を合わせ、乾燥
いそして蒸発させ、固形物を得た。これをエタノール−
ＥＲ−シクロヘキサン混液から晶出させて精製し。

標記の化合物を１８０ｍｇ得た。ｍ、　ｐ、　１４１．
５〜１４２°Ｃ中間体３ 中間体２（５，９５ｇ）を６Ｎ　ＨＣｌ　（１２５ｍｅ
）に懸濁し、攪拌しながら１１０℃で１７時間攪拌した
。この溶液を冷却し、そして＋　　ＦＡ　（２Ｘ　７５
ｍｌ　）で抽出した。水層を真空中で乾固するまで蒸発
させ、無色で固形状の標記化合物を２．９７ｇ得た。ｍ
、　ｐ−２１２〜２１８°Ｃ 中間体４ （３−（２−アミノエチル）フェノキシ〕酢酸メチル、
塩酸塩塩化アセチル（５ｍ／りをチッ素雰囲気下で攪拌
しながらメタノール（５３ｍｌ）に滴加した。この混合
物を室温にまで放冷した後、中間体３（１，０４９ｇ）
を添加し、そして、６時間攪拌しつづけた。真空中で溶
剤を蒸発させ、固形物を得た。この固形物をＥＲで研和
し、粉末状の標記化合物（１，０５２ｇ）を得た。この
一部をＥＡ−メタノールから晶出させた。ｍ＋　Ｔ）、
　１１７〜１２２°Ｃ中間体５ （５ａ）３−ヨードフェノキシ酢酸メチル６−ヨードフ
ェノール（１４，７ｇ）、に２ＣＯ１（１２，９２ｇ）
＋ブロモ酢酸メチル（７，６ｍｌ　）およびＤＭＦ　（
１００ｍ１）からなる混合物を激しく攪拌しながら２０
°Ｃで２時間維持した。この混合物をＥＡ（２５０ｍＪ
）で希釈し、水（、ｘ１００ｍ／）および２　Ｎ　ＨＣ
ｌ（１００ｍ１）で洗浄し、乾燥させ、そして、蒸発さ
せた。残留物をＰＥで研和し、標記化合物（１６，２５
ｇ）を得だ。

ｍ、　ｐ、　５０〜５２℃ 同様な方法により６−ブロモフェノールから下記の化合
物を製造した。

（５ｂ）３−ブロモフェノキシ酢酸メチル、ｍ、ｐ。

３９〜４２℃。蒸留により精製した。ｂ、　ｐ、　１３
０℃１０．３龍Ｈｇ　（空気浴温度） 中間体６ ２−（３−ヨードフェノキシ）プロピオン酸メチル６−
ヨードフェノール（４゜２５ｇ）、アクリル酸メチル（
１ａｍｌ）および水酸化ベンシルトＩＪエチルアンモニ
ウムＣ０，５ｍｌ、　４０％　メタノール溶液）から混
合物を攪拌しながら還流温度で４０時間加熱した。

新たな水酸化ベンジルトリエチルアンモニウム（Ｑ、５
ｍ１）を添加し、更に２４時間加熱を続けた。

過剰量のアクリル酸メチルを真空中で除去し、そして、
残留物をＣＨ２ＣＡ’２　（５０ｍｌ　）に入れ、これ
ヲ水（２Ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、そして、蒸発
させた。この残留物を、　　Ｅｔ３Ｎで不活化させたシ
リカでクロマトグラフ法によって精製し、ＰＥ−ＥＲ（
１：１）混液で溶離して精製し、油状の標記化合物（２
，７２ｇ）を得た。ＩＲ（ＣＨＢｒ３）　１７６０ｃｒ
／ｌ−’中間体７ Ｎ−（２−７’ロピニル）ベンゼンスルホンアミドベン
ゼンスルホニルクロＩ）　）”　（５，６ｍ１）　オヨ
ＵＣＨＣｌ、　（１０ｍｌ）からなる混液を、プロパル
ギルアミノ塩酸塩（２，６７６ｇ）とピリジ７　（２０
ｍ１）　カらなる５℃にまで冷却されたスラリーにチッ
素雰囲気下で攪拌しながら添加した。得られた溶液を室
温で１８時間攪拌し９次いで、ＥＡ（１５０＋ｎＡ’）
で希釈し、　　２ＮＨＣ１！（２Ｘ７５ｍＡりおよび８
％ＮａＨＣＯ，（７５ｍｌ　）で洗浄し、乾燥し、そし
て、蒸発させた。油状の標記化合物が得られた。これは
貯蔵中にゆっくりと固化した。収量５．１９６ｇ、ｍ−
ｐ、５２〜５７℃中間体８ １．３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２−（２−プロ
ベニツリー２Ｈ−イソインドール（１６ｇ）、　　中間
体５ａ（１１，８７ｇ）、酢酸パラジウム（８４ｍ９）
、　　トリ（０−トリノリホスフィ７　（２４４ｍｑ）
　＋　ＣＨ３ＣＮ　（１８ｍｌ　）およびＥ　ｔｓＮ（
１８ｍ１）　　からなる溶液を還流温度で２時間加熱し
た。この混合物を冷却しｒ　ＣＨＣ４（３００ｍｇ　）
に入れ、これを２　ＮＨＣｌ（２ｘ　１５０ｍＡり、　
８％ＮａＨＣＯ１（１５０ｍＡ’）およびプライｙ（１
ｏｏｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し、そして、蒸発
させ、残留物をＥＲ−ＰＥで研和し、標記化合物（１２
，１ｇ）を得た。

ｍ、ｐ、１２７〜１３０℃ 同様な方法により下記の化合物を中間体５ｂおよび７か
ら製造した。

５６〜６０℃。溶離剤としてＥＲ−ＰＲ（３：　１）混
液を用いてクロマトグラフ法で精製し９次いで。

Ｅｔ３Ｎで不活化されたシリカをＥＲ−ＰＥ　（３：　
１）混液で溶離してクロマトグラフ法によって精製した
。

中間体６　オ！　ヒＮ−（２−７’ロベニル）ベンゼン
スルホンアミドから製造した。溶離剤としてＥＲ−ＰＥ
（４：１）混液を用いてクロマトグラフ法によって精製
した。ＩＲ（膜）　３２８０，１７３５，１３２８，１
１６０゜９７０ｃｒｎ−’ 中間体５ａおよびＮ−（６−ブテニル）ベンゼンスルホ
ンアミドから製造した。溶離剤としてＥＲ−ＰＥ　（３
：　２）混液を用いてクロマトグラフ法によって精製し
た。

ＩＲ（膜）３２Ｂ０，１７５０，１３２５，１１６０．
９７０ｃｍ−’中間体９ （Ｅ）−メチル（３−（３−アミノ−１−プロペニル）
フェノキシ〕アセテート、塩酸塩 ヒドラジン水和物（２，２ｇ）を、中間体８ａ（１１，
７６ｇ）およびメタノール（ｓｏｏｍ／りからなる温懸
濁液（６０’Ｃ）に攪拌しながら添加した。この混合液
を１９時間かけて室温にまで放冷し２次いで、濃ＨＣ７
で酸性化させ、そして乾固するまで蒸発させた。残留物
を水（５００ｍｌ）と共に攪拌し、濾過し、そして、Ｐ
液を乾固するまで蒸発させた。この残留物をメタノール
（１ｏｏｍｅ）と塩化アセチル（４ｍｌ）カラナル混液
に入れ、室温で２４時間静置した。この混合物を濾過し
、そして、真空中で蒸発させ、標記化合物（４，６ｇ）
を得た。インプロパツールから晶出させた化合物のｍ、
　ｐ、は１４５〜１５５℃であった。

中間体１０ ベンゼンスルホニルクロリド（１２，７６ｍ／りの乾燥
ＣＨｓ　ＣＮ　（１０ｍｌ）溶液を３−メトキシ（２−
７ｚネチルアミノ）　（１５，１２ｇ）、Ｅｔ、Ｎ（１
４，０４ｍ１）および乾燥ＣＨ３ＣＮ　（９０ｍｌ）か
らなる溶液に２０’Ｃ”’Ｃ’添加した。

得られた懸濁液を４時間攪拌した後、　ＣＨ３ＣＮ　（
〜５Ｑｍｌ）の一部を蒸発させて除去した。ＥＲ（４０
０ｍｌ）を添加し、そして、この混合物を２ＮＨＣｌ（
２×５０ｍ１）およびプライン（２Ｘ５０ｍｌ）で連続
的に洗浄した。エーテル溶液を乾燥させ、そして、蒸発
させ。

油状物を得た。これをＰＥ−ＥＲ（１：　１）混液で溶
離することによってクロマトグラフ法で精製した。

油状の標記化合物が２５．８８ｇ得られた。

元素分析値：　Ｃ，５Ｈ，□Ｎ０３Ｓとして。

実測値（％）　：　Ｃ，６１，９；　Ｈ，５，９；　Ｎ
、　４．８計算値（％）　：　Ｃ，６１，８；　Ｈ，５
，９；　Ｎ、　４．８同様な方法によシ下記の化合物を
製造した。

−トνｍ、　ｐ・１１７〜１２７℃。中間体４および４
−（アセチルアミノ）ベンゼンスルホニルクロリドのピ
リジン溶液から製造した。溶離剤としてＥＡを用いてク
ロマトグラフ法によって精製した。

メトキシベンジルアミノおよびベンゼンスルホニルクロ
リドから製造した。溶離剤としてＰＥ−ＥＲ（１：１）
混液を使用し９次いで、　ＥＲを使用してクロマトグラ
フ法で精製し、その後ＥＡ−ＰＥから晶出させることに
よって精製した。

ｍ、ｐ、８９〜９１℃。３−メトキシベンジルアミノお
よび４〜（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニルク
ロリドから製造した。

量体９および４−（）リフルオロメチル）ベンゼンスル
ホニルクロリドから製造した。溶離剤としてＥＲ−ＰＥ
　（２：　１）混液を用いてクロマトグラフ法によって
精製した。

アセテート、中間体９および１−ナフタレンスルホニル
クロリドから製造した。溶離剤としてＥＲ−ＰＥ（２：
１）混液を用いてクロマトグラフすることによって精製
した。ＴＬＣ（展開溶媒：ＥＲ−ＰＥ（２：１ン混液）
Ｒｆ＝０．３ 中間体９および２−す７タレ／スルホニルクロリドから
製造した。溶離剤としてＥＲ−ＰＥ　（２：　１　）混
液を用いてクロマトグラフすることによって精製した。

アセテート、中間体９および４−クロロベンゼンスルホ
ニルクロリドから製造した。溶離剤としてＥＲ−ＰＥ（
５：２）混液を用いてクロマトグラフ法によって精製し
た。ＴＬＣ（展開溶媒：　ＥＲ）　Ｒｆ＝０．４２ 中間体１１ （１１ａ）　Ｎ−（２−（３−ヒドロキシフェニル〕エ
チル〕ベンゼンスルホンアミド ＢＢｒｓ（２５ｇ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）溶
液を中間体１０ａ（１４，４５ｇ）の乾燥ＣＩ（２ｃ４
（２００＋＋＋ｌ）冷（５℃）溶液に流加した。冷却浴
を除去し、そして、この溶液を２時間攪拌した。メタノ
ール（２００ｍｌ）を注意深く添加し、そして、更に１
時間経過した後。

溶剤を蒸発させ、そして、残留物をＥＲを溶離剤として
クロマトグラフ法により精製し、油状の標記化合物（１
４，０１ｇ）を得た。

元素分析値：　Ｃｌ４Ｈ１５ＮＯ３Ｓとして。

実測値（イ）：　Ｃ，６０，３；　Ｈ，５，４；　Ｎ、
　５．０計算値（％）　：　Ｃ，６０，６；　Ｈ，５，
４５；　Ｎ、　５．０５同様な方法により下記の化合物
を製造した。

中間体１０ｃから製造した。溶離剤としてＰＥ−１：［
（１：　１）混液を用い９次いで、ＥＲを用いてクロマ
トグラフ法によって精製した。

（１１ｃ）　Ｎ−Ｃ（３−ヒドロキシフェニル）メチル
〕−４−（）　ＩＪフルオロメチノリベンゼンスルホン
アミド。

ｍ、　ｐ、　１３２〜１３４°ｃｏ中間体１０ｄから製
造した。

溶離剤としてＥＲを用いてクロマトグラフ法によって精
製した。

中間体１２ 中間体１０ｆ　（０，７ｇ）のメタノ−／ｌ／　（１１
，５ｍ１）　＋ＴＨＦ（５ｍｌ）および５　Ｎ　Ｎａ０
Ｈ（１１，５ｍ１）溶液を室温で６時間静置した。この
混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、そして、ＥＲ（１
５０ｍｌ）で抽出した。水層ヲ２ＮＨＣｌ（１００ｍ１
）テ希釈し、そしテ、　ＣＨ２Ｃ４（２ｘ　５０ｒｎｌ
’）で抽出した。抽出物をあわせ、乾燥させ、そして、
蒸発させて標記化合部（ｏ、５７ｇ）を得た。ｍ、　ｐ
、　１０１．５〜１０２．５°Ｃ同様な方法によシ下記
の化合物を製造した。

ｍ、ｐ、１２１〜１２２℃中間体１０ｇから製造した。

（１２ｃＸＥ）−２−（３−（３−〔（フェニルスルホ
ニル）アミノ〕七−プロベニル〕フェノキシ〕プロピオ
ン酸。

ｍ、ｐ、１１ニア−１２１℃。５Ｎ　ＮａＯＨおよびエ
タノールを用いて中間体８ｃから製造した。溶離剤とし
てＥＲを用い７次いで、　ＥＲ−ＡｃＯＨ（９９：　１
　）混液を用いてクロマトグラフ法によって精製した。

アミノ塩、ｍ、ｐ、１３９〜１４３℃。メタノール−水
中でＫＯＨを用いて中間体８ｄから製造した。この酸の
一部をＥＲ中でジシクロヘキシルアミノ塩に転化した。

中間体１３ Ｎ−（２−プロペニル〕　ベンゼンスルポンアミド（１
９３・ｇ）を中間体５ａ（２８，０ｇ）＋　　酢酸パラ
ジウム（２１７′Ｉｎ９）およびＣＨｓ　ＣＮ　（３０
ｍｌ　）とＥ　ｔａＮ（３０ｍ１　）にトリ（０−トリ
ル）ホスフィン（６２０ｍ９）を溶解した溶液からなる
溶液をチッ素雰囲気下で還流温度で３゜５時間加熱した
。この混合物を冷却し、ヒフ口（ｈｙｆｌｏ）を通して
ｒ過し、そして蒸発させた。

残留物全再度”ＨｚＣ１２（３００ｍｌ　）に溶解し、
　２Ｍ　ＨＣＩＩ（２ｘ　７５ｍ１）　テ、次いで、８
％ＮａＨＣＯ３（７５ｍｌ　）で洗浄し、乾燥し、そし
て、蒸発させ、オレンジ色のガム状物（３６，０ｇ）を
得た。　このガム状物の一部（２，１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ
２−ＥＲ（９：　１　）混液で溶離するシリカによるク
ロマトグラフ法によって精製し、淡黄色の固形状の標記
化合物（９５０Ｔｎ９）を得た。

元素分析値：　　ＱｓＨ＋。Ｎｏ、Ｓとして。

実測値〔（５）：　　Ｃ，５９，７；　Ｈ，５，２；　
Ｎ、　３．８計算値部）：　　Ｃ，５９，８；　Ｈ，５
，３；　Ｎ、　３．９中間体１４ ２（Ｎ−（２−７’ロピルニル）〕〕ナフタレンスルホ
ンアミド２１−フタレンスルホニルクロリのＣＨ２Ｃｌ
２（！、　０ｍ１）溶液をグロパルギルアミノ（３，７
ｍ１）の乾燥ピリジン（２０ｍｌ）冷（０℃）溶液に攪
拌しながらチッ素雰囲気下で流加した。この混合物を１
時間攪拌し、次いで＋　ＣＨ２Ｃ４（７０ｍｌ　）　テ
希釈り、（−して、　２Ｍ　ＨＣｌ（２Ｘ１２５ｍｌり
、次いで、８％ＮａＨＣＯ３（７５ｍｌ）で洗浄し、乾
燥し、そして、蒸発させ。

淡かつ色の固形物の標記化合物（１０，１ｇ）を得た。

元素分析値’　Ｃ１０ＨｌＩ　ＮＯ□Ｓとして。

実測値〔（６）：　Ｃ，６３，６５；　Ｈ，４，５；　
Ｎ、　５．４計算値（２）：　Ｃ，６３，６５；　Ｈ，
４，５；　Ｎ、　５．７中間体１５ 中間体１４（６００ｍ９）、中間体５ａ（５５０ｍ９）
、　　ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジク
ロリド、ヨウ化銅（■）、乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）および
ジエチルアミノ（６ｍｌ）からなる溶液をチッ素雰囲気
下で室温で１８時間攪拌シ９次イテ、　２Ｍ　ＨＣｌ（
３０ｍｌり　中に注ぎ入ｈ　＋　’ｃ　Ｌ　テ、ＣＨ２
Ｃ４（３ｘ　２０　ｍ’　）ｆ　ｍ　出シた。有機抽出
物を合わせ、これを２Ｍ　ＨＣｌ（１０ｍ１）。

次いで＋　　８　％　ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥サセ。

そして、蒸発させてオレンジ色のガム状物を得た。

これをヘキサン−ＥＡ（２：１）混液９次いで、ヘキサ
ン−ＥＡ（１：　１）混液を溶離剤として用い、シリカ
でクロマトグラフ法によって精製し、淡かっ色の固形物
である標記化合物（４９５ｍ９）を得た。

元素分析値二０２□Ｈ，，Ｎ０５Ｓ　　として。

実測値（イ）：　Ｃ，６４，５；　Ｈ，４，７；　Ｎ、
　３．５計算値（％）　：　Ｃ，６４，５；　Ｈ，４，
７；　Ｎ、　３．４実施例１ 中間体１１ａ　（４，１ｇ）、プｔｆｆ％酢酸エチル（
１，８ｍ’）　＋に２ＣＯ３（３，７ｇ）、エタノール
−水（１９：　ｉ）４液（６０ｍｌ　）からなる混合物
をチッ素雰囲気下で還流温度で２０時間加熱した。この
混合物を放冷した後、溶剤を蒸発させ、水（２０ｒｎｌ
）を添加し、そして、この溶液のｐＨを２ＮＨＣ６で２
に調整した。この溶液をＥＲ（？）　Ｘ　５０ｍ１）で
抽出し、抽出物をあわせ。

これを８％ＮａＨＣＯ３（３Ｘ　２０　ｍｌ　）　で抽
出した。

ＮａＨＣＯ３抽出物を合わせ、これを２ＮＨＣ１でｐＨ
２に調整し、そして、ＥＲ（３Ｘ４０ｍｌ）で抽出した
。

抽出物をあわせ、これを乾燥し、そして、蒸発させ、油
状物を得た。これをＥＲ−ＰＥ−ＡｃＯＨ（４０：１０
：１）混液で溶離するクロマトグラフ法によって精製し
、油状物（３，０４ｇ）を得た。

この油状物の一部をＥＡ−トルエン混液に溶解させ、活
性炭で脱色し、そして、真空中で溶剤を除去した。この
残留物をＥＲで研和し、粉末状の標記化合物を得た。ｍ
、ｐ、９２〜９５°Ｃ元素分析値：　Ｃ＋ａ　Ｈ１？　
ＮＯ５Ｓ　として。

実測値（％）　：　Ｃ，５７，３；　Ｈ，５，１５；　
Ｎ、　４．１計算値（％）　：　Ｃ，５７，３；　Ｈ，
５，１；　Ｎ、　４．２同様な方法で下記の化合物を製
造した。

量体１１ｂから製造した。最初に溶離剤としてＰＥ−Ｆ
Ａ−ＡｃＯＨ（１０：　５　：　１）混液を使用するク
ロマトグラフ法によって精製し９次いで、　ＥＡから再
結晶することによって更に精製した。

元素分析値：　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ０５Ｓとして。

実測値（イ）：　Ｃ，５５，９；　Ｈ，４，７；　Ｎ、
　４．４計算値（イ）：　Ｃ，５６，１；　Ｈ，４，７
；　Ｎ、　４．４実施例２ 実施例１ａの生成物（０，２１６ｇ）、　！タノール（
６ｍｌ）および濃Ｈ２Ｓ０４（０，２ｍ１）からなる溶
液を室温で６５時間静置した。この溶液を２　Ｎ　Ｎａ
ｘｃ　ＯｓでｐＨ７にまで希釈し、そして、　ＥＡ　（
２Ｘ　１０ｍＡ’）　で抽出した。抽出物を合わせ、こ
れを乾燥し、そして蒸発させた。ＰＥ−ＥＲ（１：　１
）混液を溶離剤として使用しクロマトグラフ法によって
残留物を精製し。

油状の標記化合物（ｏ、１８４ｇ）を得だ。

ＩＲ（膜）３２８０，１７５０，１３２５，１１６０ｃ
ｒｒＬ−１元素分析値”　Ｃ１０Ｈ２１ＮＯ５Ｓとして
。

実測値（鋤：　Ｃ，５９，９；　Ｈ，５，８；　Ｎ、　
４．０計算値（％）　：　Ｃ，５９，５；　Ｈ，５，８
；　Ｎ、　３．８５実施例３ 中間体１１ｃ（＋４４ｆｆＦ）の乾燥ＤＭＦ　（８ｍｌ
　）溶液をチッ素雰囲気下で８０１　Ｎａ　Ｈ（７８〜
）と共に１．５時間攪拌した。ブロモ酢酸メチル（１７
５ｍｆ）のＤＭＦ（１３ｍｌ）溶液を３０分間かけて流
加し、そして、この混合物を室温で２時間攪拌した。こ
の混合物をｐＨ６，５のリン酸塩緩衝液（１０Ｍ’）で
希釈し、そして、　ＥＡ　（４Ｘ　５　Ｇｍ１）で抽出
した。抽出物をあわせ、プラインで洗浄し、乾燥し、そ
して、蒸発させ、油状物を得だ。これをＥｔ３Ｎで不活
化されたシリカでＥＲを溶離剤として用いてクロマトグ
ラフ法によって精製し、標記化合物（１５２ｍり）を得
た。

ｍ、ｐ、８３〜８５°Ｃ 元素分析値：Ｃ１□ＨＩ６Ｆ、Ｎ０５Ｓとして。

実測値（至）：　Ｃ，５０，８；　Ｈ，３，９；　Ｎ、
　３．４計算値（イ）：　Ｃ，５０，６；　Ｈ，４，０
；　Ｎ、　３．５次の方法による標記化合物の製造を表
１に要約して示す。

中間体４および過剰量のスルホニルクロリドからなる混
合物を反応が完了するまでチッ素雰囲気下でピリジン中
で攪拌した。反応の完了はＴＬＣで判定した。この混合
物を２ＮＨＣ７で０℃で希釈し、そして、　ＥＡで抽出
した。抽出物を水で洗浄し、乾燥し、そして、蒸発させ
、そして、残留物を表中に示されるようにクロマトグラ
フ法によって精製した。

実施例１９ ＢＢ　ｒ３　（１，２’７１Ａ’　＋　ＩＭ　ＣＨ２Ｃ
１２溶液）を実施例１２の生成物（４６３ｍ９）のＣＨ
２Ｃ４（４ａｔ）溶液に０℃で攪拌しながらチッ素雰囲
気下で添加した。１６時間後、室温でメタノール（Ｑ、
７ｍ／）を注意深く添加し。

そして、攪拌を０．２５時間つづけた。この混合物を８
　％　ＮａＨＣＯ３で希釈し、そして、ＥＡ（３ｘ４０
ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥し、そして。

蒸発させた。溶離剤としてＥＲを用いてクロマトグラフ
法によって残留物を精製し、油状の標記化合物（３０２
ｍｇ）を得た。ＴＬＣ（展開溶媒：ＥＲ）Ｒｆ＝０．４
１．ＩＲ（膜）　３３０５（広）、　１７５０．１３２
０．１１５７ｃＩｒＬ−’実施例２０ 中間体８ｂ（０，３ｇ）のＥＡ（１０ｍｌ）溶液を、水
素の吸収が止むまで５　％　Ｐｄ／Ｃ（５ａｍ９）上で
水添した。

触媒をｆ別（ヒフ口）シ、そして、Ｐ液を蒸発させ。

油状の標記化合物を０．２９８ｇ得た。

ＴＬＣ（展開溶媒：　ＥＲ）Ｒｆ＝０．ｉ、ＩＲ（膜）
　３２８０゜１７５８、１３２５．１１６０ｃｍ−’同
様な方法で下記の化合物を製造した。

ら製造した。ＰＥ−ＥＲ（３：　１　）混液で研和する
ことによって精製した。

ＩＲ（ヌジョール）　３２５５．１７４６．１３２２．
１１６２ｃＩｒＬ−’から製造した。ＴＬＣ（展開溶媒
：　ＥＲ−Ａｃ０Ｈ（９９：　１　）混液）Ｒｆ＝０．
３６．ＩＲ（膜）３２９０．１７５５（広）。

１６１８、　１１６０ｃｒｒＬ−’ 中間体１０ｈから製造した。ＴＬＣ（展開溶媒：　ＥＲ
）Ｒｆ＝ｏ、４１．ＩＲ（膜）３２７５．１７５０．１
３６０．１１６０ｃｍ−’（２０ｅ）　２−１ｊ−［ｊ
−〔（フェニルスルホニル）アミノ〕プロピル〕フェノ
キシ〕プｏピオン酸ｔ　ｍ、ｐ、７０〜７４℃。

中間体１２ｃから製造した。ＩＲ（ヌジョール）　６２
Ｂ０゜１７１０．１６９０，１３３０．１１６ＤＣＩｎ
−’ら製造した。ＴＬＣ（展開溶液：　ＥＲ−ＰＥ（１
：　１　）混液）　’Ｒｆ＝０．０９．　ＩＲ（膜）　
３２８０．１７５８．１３２５゜１１６０ｃｍ−１ 塩、　ｍ、　ｐ、　１１２〜１１６℃。中間体１２ｄか
ら製造した。ＥＲ中でジシクロヘキシルアミノ塩に転化
ｆることによって精製した。ＩＲ（ヌジョール）　３５
ＣＪＣＪ〜２６００，１６ｉ（広）、　１３２８．１１
６０ｃｒｆＬ−’シ〕酢酸 次の方法による標記化合物の製造を表２に要約して示す
。

゛実施例４〜１９で製造された各エステルをＮａＯＨ水
溶液に溶解し、必要ならばアルコール（例えば。

メタノール）を添加し、そして、加水分解が完了するま
で室温で放置した。加水分解の完了はＴＬＣにより判定
した。この溶液を過剰量の２Ｎ　ＨＣｌに注ぎ込み、そ
して、ＥＡｔたはＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。

抽出物を水で洗浄し、乾燥し、そして、蒸発した。

化合物の大部分はこの方法により純品の形で得られた。

必要ならば、化合物を表中に示したように更に精製した
。

実施例３６ 表２における実施例２１〜６５の化合物について説明し
た方法に従って下記の化合物を製造した。

ｍ、ｐ、１４３〜１４６℃。実施例乙の生成物から製造
した。

元素分析値：　Ｃ＋６ＨＩ４　Ｆｓ　ＮＯｓ　Ｓ　　と
して。

実測値（至）：　Ｃ，４９，３；　Ｈ，３，６；　Ｎ、
　３．４計算値（％）　：　Ｃ，４９，４；　Ｈ，３，
６；　Ｎ、　３．（Ｓ酸、　ｍ、　ｐ、　１２２〜１２
５℃。実施例２０ｂの生成物から製造した。

元素分析値：　Ｃｕ＋　Ｈ＋ａ　Ｆ３　ＮＯ５Ｓ　とし
て。

実測値（ｑＡ：　Ｃ，５１，４；　Ｈ，４，２；　Ｎ、
　３．４計算値（％）　：　Ｃ，５１，８；　Ｈ，４，
３５；　Ｎ、　３．４１０６〜１１０°Ｃ０実施例２０
ｄの生成物から製造した。ＥＡ−ＰＥ　ｂｓら晶出させ
ることによって精製した。

ＩＲ（ヌジョール）　　３２６０，１７１０，１７００
，１３２５゜１１６０ｃＩｒＬ− 実施例３７ 中間体１０ｂ　（５５２７Ｖ）　、メタノール（１０ｍ
ｌ）および２Ｎ　ＨＣＩ　（１０ｍｌ）　　からなる溶
液を還流しながら６時間加熱した。この混合物を冷却し
、　８％　ＮａＨＣＯｓでｐＨ８にあわせ、　ＥＡ　（
４ｘ　３０ｍＡ’）で抽出した。抽出物をあわせ、乾燥
し、そして、蒸発させた。最初はＥＲ−ＡｃＯＨ（９９
：　１　）混液を溶離剤とするクロマトグラフ法によ９
９次いで、　ＥＡ−ＰＥ混液から晶出させることにより
残留物を精製し、　標記化合物（２４６１ｎ９）を得た
。ｍ、ｐ、８２〜８４℃元素分析値：　Ｃ１？　Ｈ２Ｏ
Ｎ２０ｓ　Ｓ　　として。

実測値優）　：　Ｃ，５５，９；　Ｈ，５，５；　Ｎ、
　７．５計算値（＠　：　Ｃ，５６，０；　Ｈ，５，５
；　Ｎ、　７．７実施例３８ ［：３（２−［：［：（４−７ミ、ｔフェニル）スルホ
ニル〕アミ実施例３７の化合物の製造において説明した
重炭酸塩層を２ＮＨＣＡでｐＨ２にあわせ、そして、　
　ＥＡで十分に抽出した。抽出物をあわせ、乾燥し、そ
して、蒸発させた。残留物をＥＡから晶出させ。

標記化合物（９４ｍ９）を得た。ｍ、　ｐ、１４９〜１
５２℃元素分析値：　Ｃｌａ　Ｈ＋ａ　Ｎ２０５　Ｓ　
　として。

実測値（イ）：　Ｃ，５４，８；　Ｈ，５，２；　Ｎ、
　７．９計算値（イ）：　Ｃ，５４，９；　Ｈ，５，２
；　Ｎ、　８．０実施例３９ 実施例２０ａの生成物（１８５ｒｎ９）、水酸化カリウ
ム（２００Ｉｎ９）、メタノールと水の１＝１混液（６
１ｎｌ）からなる混合物を２０℃で４時間攪拌した。こ
の溶液を水（４０ｍＡ’）で希釈し、　ＥＲ（２５１ｒ
Ｌｌ）で洗浄し。

２ＮＨＣ１で酸性化し、そして、　ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ
　３０ｍ１）で抽出した。有機抽出物を乾燥し、そして
、蒸発させ固形物（１４０ｒｎ９）を得た。これをＥＡ
−ＰＥ　　混液から晶出させ、白色の固形物である標記
化合物（１３１ｍ９）を得た。ｍ、ｐ、１００〜１０３
°Ｃ元素分析値：　’　Ｃ＋７Ｈ＋、ＮＯｓ　Ｓ　　と
して。

実測値鍾）　：　Ｃ，５７，９；　Ｈ，５，５；　Ｎ、
　３．９５計算値（９））　：　Ｃ，５８，４；　Ｈ，
５，５；　Ｎ、　４．０実施例４０ 中間体１２ｂ（０，３ｇ）の酢酸ｘチル（６Ｑｍｌ）溶
液を、予備還元された。１０チＰｄ／Ｃ触媒（０，１ｇ
）で水添することによって還元した。触媒はヒフ口を通
して沢去した。Ｆ液を真空中で蒸発させ、淡黄かつ色の
固形物である標記化合物（０，！＋Ｏｇ）を得た。

ｍ、ｐ、９５〜９７°Ｃ，ＩＲ（ヌジョ−／ｌ／）３７
００〜２５００　（広）、１７１５（広）、１３１５．
１１６０ｃｍ−’実施例４１ 中間体１５（９３５ｍｌ）のメタ／　−ル（８５ｍ１）
溶液を水素の吸収が止むまで、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（３
５０ｍ９）で水添した。触媒はヒフ口を通してｒ去した
。Ｆ液を蒸発させ、黄色の油状物（９８０ｍ９）を得た
。ヘキサン−ＥＡ（２：１）混液を溶離剤として用い、
シリカ担体のクロマトグラフ法によって精製し、無色の
油状物である標記化合物（７４０ｍ９）を得た。

ＴＬＣ（展開溶媒：　ＥＲ）Ｒｆ　＝　０．３８元素分
析値：　Ｃｌ８Ｈ２１ＮＯ５Ｓ　として。

実測値（％；）：　Ｃ，５９，５；　Ｈ，６，０５；　
Ｎ、　４．０計算値（１）：　Ｃ，５９，５；　Ｈ，５
，８；　Ｎ、　３．８５実施例４２ 中間体１５　（４７０ｍ９）　（Ｄメタ／−ル（３５ｍ
／り溶液を水素の吸収が止むまで、１０チＰｄ／Ｃ触媒
（２００ｍ９）で水添した。触媒はヒフ口を通してｒ去
した。Ｐ液を蒸発させ、黄色の固形物（４００■）を得
た。ヘキサン−ＥＡ（３：２）混液を溶離剤として用い
、シリカでクロマトグラフすることによって精製し。

淡黄色の結晶質固体である標記化合物（３３０ｍ９）を
得た。ｍ、　ｐ、　７８℃、ＩＲ（ヌジョール）″ｍａ
ｘ１７６０　；　３２８０ＣＩｒＬ−’ 実施例４３ ［３（３〔（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ〕フ
実施例４２の化合物（３２６ｍ９）、メタノール（６ｍ
ｅ）および２Ｍ　ＮａＯＨ（１８ｍ１）からなる溶液を
還流温度で２．５時間加熱した。次いで、冷却し、そし
て。

真空中でメタノールを蒸発させた。得られた水性懸濁液
を５ＮＨＣＡ　（９ｍｌ）で処理し、そして、ＥＡ（４
Ｘ２Ｑｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせ、乾燥し、そ
して、蒸発させ、白色の固形物である標記化合物（３０
０ｍ９）を得た。ｍ、　ｐ、　１１８〜１２１°Ｃ元素
分析値：　Ｃ２１Ｈ２２ＮＯ５Ｓ　　として。

実測値〔（６）：　Ｃ，６３，３；　Ｈ，５，５；　Ｎ
、　３．５計算値〔（６）：　Ｃ，６５，０；　Ｈ，５
，５；　Ｎ、　５．５下記は本発明による医薬組成物の
例である。この例で使用されている「活性成分」という
用語は式（１）の化合物を意味する。従って、この「活
性成分」は実施例の化合物、特に、実施例３９または実
施例４０の化合物である。

錠　剤（直接打鏝） ｍ９／錠 活性成分　　　　　　　　　　　　　１００．００微晶
セルロース（英国薬局方）　　　　２９８．００ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　２．００打錠重量　　
４　ａ　ｏ、ａ　ａ 活性成分を２５０μｍ篩で篩分けし、賦形剤と混合し、
そしてＨ１，０１ｎ、ｍ　ハンチを用いて打錠した。

特許出願人　グラクツ・グループ・リミテッド代理人弁
理士松井政広（外１名） 手続補正書 昭和６１年１２月１８日 特許庁長官　　黒　　Ｉｎ　　　明　　雄　　殿１３１
９件の表示 昭和６１年　特　許　願　第２７３０６２号？　発明の
名称 フェノキシアルキルカルボン酸およびエステル化合物、
その製造方法および該化合物を含有する医薬組成物３　
補正をする者 π件との関係　　特許出願人 名　称　グラクツ・グループ・リミテッド４代理人（〒
１６４） ５　補正指令の日付　自発

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（１）の化合物またはその生理学的に容認で
   きる塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ｒ＾１は水素原子またはＣ＿１〜＿４アルキル
   基である； Ｒ＾２はナフチル、チェニルまたはβ−スチリル基ある
   いはＡｒ（ＣＨ＿２）ｐ−基（ここで、ｐは０または１
   〜３の整数であり、Ａｒはフェニル、またはハロゲン原
   子あるいはＣ＿１〜＿４アルキル、Ｃ＿１〜＿４アルコ
   キシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、ニトロもし
   くはアミノ基のうちの１個以上の基により置換されたフ
   ェニルである）である； ｍは１または２の整数である； ｎは１〜４の整数である。） ２、特許請求の範囲第１項記載の化合物であつて、Ｒ＾
   １が水素原子またはメチル基であるもの。 ３、特許請求の範囲第１項または第２項記載の化合物で
   あつて、ｍが１であるもの。 ４、特許請求の範囲第１項から第３項のいずれかの項に
   記載の化合物であつて、ｎが２または３であるもの。 ５、特許請求の範囲第１項から第４項までのいずれかの
   項に記載の化合物であつて、Ｒ＾２がナフチル、フェニ
   ルまたは置換フェニル基であるもの。 ６、特許請求の範囲第１項から第４項までのいずれかの
   項に記載の化合物であつて、Ｒ＾２が２−ナフチルまた
   はフェニル基であるもの。 ７、特許請求の範囲第１項記載の化合物であつて、〔３
   −〔３−〔（フェニルスルホニル）アミノ〕プロピル〕
   フェノキシ〕酢酸またはその生理学的に容認できる塩。 ８、特許請求の範囲第１項記載の化合物であつて、〔３
   −〔３−〔（２−ナフタレンスルホニル）アミノ〕プロ
   ピル〕フェノキシ〕酢酸またはその生理学的に容認でき
   る塩。 ９、特許請求の範囲第１項から第８項までのいずれかに
   記載の化合物と１種類以上の製剤用担体とからなる医薬
   組成物。 １０、特許請求の範囲第１項に記載の式（１）の化合物
   またはその塩の製造方法であつて、 （ａ）式（２）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（２） の化合物を式、Ｌ（ＣＨ＿２）ｍＣＯＯＲ＾１（ここで
   、Ｌは脱離基である）のアルキル化剤でアルキル化する
   ；（ｂ）Ｒ＾１がＣ＿１〜＿４アルキル基である式（１
   ）の化合物を製造する場合には、式（３）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（３） （式中、Ｒ＾１はＣ＿１〜＿４アルキル基である）の化
   合物を式Ｒ＾２ＳＯ＿３Ｈのスルホン酸の反応性誘導体
   でスルホニル化する； （ｃ）Ｒ＾１が水素原子である式（１）の化合物を製造
   する場合には、対応するエステルを加水分解する；（ｄ
   ）Ｒ＾１がＣ＿１〜＿４アルキル基である式（１）の化
   合物を製造する場合には、対応するカルボン酸をエステ
   ル化する； （ｅ）−（ＣＨ＿２）ｎ−が−（ＣＨ＿２）＿３−また
   は−（ＣＨ＿２）＿４−であり、Ｒ＾２がチェニル、ニ
   トロで置換されたフェニル、またはβ−スチリル以外の
   基である式（１）の化合物を製造する場合には、式（４
   ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（４） （式中、ｑは１または２の整数であり、Ｙは−ＣＨ＝Ｃ
   Ｈまたは−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ＾２は前記に定義したと
   おりの基である）の化合物を還元する； （ｆ）Ｒ＾２がヒドロキシル基で置換されたフェニルで
   ある式（１）の化合物を製造する場合には、Ｒ＾２がメ
   トキシ基で置換されたフェニルである対応する化合物を
   脱メチル化する；または （ｇ）塩を製造する場合には、Ｒ＾１が水素原子である
   式（１）の化合物を塩基で処理するか、若しくはＲ＾２
   がアミノ基で置換されたフェニルである式（１）の化合
   物を酸で処理するか、あるいは、既に塩であるものを別
   の塩に変換する； ことからなる式（１）の化合物またはその塩の製造方法
   。